Caprelsa: effetti collaterali e controindicazioni
Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film (Vandetanib) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Caprelsa è indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide (MTC) aggressivo e sintomatico, non resecabile, localmente avanzato o metastatico.
Caprelsa è indicato in adulti, adolescenti e bambini dai 5 anni di età.
Per i pazienti in cui la mutazione del gene RET (Rearranged during Trasfection) non è nota o è negativa, deve essere preso in considerazione un possibile minore beneficio prima di decidere il trattamento individuale (vedere ìnformazìonì ìmportantì aì paragrafì 4.4 e 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sindrome congenita del QTc lungo.
Pazienti con l’intervallo QTc superiore ai 480 msec.
Uso concomitante di vandetanib con i seguenti medicinali, noti anche per prolungare l’intervallo QTc e / o indurre Torsioni di punta: Arsenico, cisapride, eritromicina endovenosa (IV), toremifene, mizolastina, moxifloxacina, antiaritmici di classe IA e III (vedere paragrafo 4.5).
Allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate sono state diarrea, eruzione cutanea, nausea, ipertensione e cefalea.
Tabella delle reazioni avverse
Negli studi clinici condotti in pazienti trattati con vandetanib per il MTC, sono state osservate le seguenti reazioni avverse. La loro frequenza è riportata nella Tabella 2 Reazioni avverse, in accordo con il Council for International Organizations of Medical Sciences
(CIOMS III), elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC), secondo il livello del termine preferito e in base alla frequenza. La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100, < 1/10); non comune (? 1/1.000, < 1/100); rara (? 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Questo paragrafo include solo i dati derivanti da studi completati la cui esposizione dei pazienti era nota.
Tabella 2 Reazioni avverse e classificazione sistemica organica
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Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Nasofaringite bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie |
Infezione polmonare, sepsi, influenza, cistite, sinusite, laringite, follicolite, foruncolo, infezioni micotiche, pielonefrite |
Appendicite, infezione stafilococcica, diverticolite, cellulite, ascesso della parete addominale | |
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Patologie endocrine |
Ipotiroidismo | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto, Ipocalcemia |
Ipopotassiemia, ipercalcemia, iperglicemia, disidratazione, iponatriemia |
Malnutrizione | |
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Disturbi psichiatrici |
Insonnia, Depressione |
Ansia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, parestesia, disestesia, capogiro | Tremore, letargia, perdita di coscienza, disturbi dell’equilibrio, disgeusia | Convulsioni, clono, edema cerebrale | |
| Patologie dell’occhio |
Visione offuscata, alterazione strutturale della cornea (inclusi depositi corneali e opacità corneale) |
Compromissione della visione, visione con alone, fotopsia, glaucoma congiuntivite, occhio secco, cheratopatia | Cataratta, disturbi dell’accomodazione | |
| Patologie cardiache | Intervallo QTc dell’ECG prolungato (*) (**) |
Insufficienza cardiaca, Insufficienza cardiaca acuta, disturbi della frequenza e del ritmo, disturbi della conduzione cardiaca, aritmia ventricolare e arresto cardiaco |
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| Patologie vascolari | Ipertensione |
Crisi ipertensiva, Condizioni cerebrovascolari ischemiche |
Aneurismi e dissezioni arteriose | |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Epistassi, emottisi, polmonite |
Insufficienza respiratoria, polmonite da aspirazione |
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| Patologie | Dolore | Colite, bocca | Pancreatite, |
| gastrointestinali | addominali, diarrea, nausea, vomito, dispepsia |
secca, stomatite, disfagia, stipsi, gastrite, emorragia gastrointestinale |
peritonite, ileo, perforazione intestinale, incontinenza fecale | |
|---|---|---|---|---|
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Patologie epatobiliari |
Colelitiasi | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Reazioni di fotosensibilità, eruzione cutanea e altre reazioni cutanee (incluse acne, pelle secca, dermatite, prurito), malattie delle unghie |
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia | Dermatite bollosa | |
| Patologie renali e urinarie | Proteinuria, nefrolitiasi |
Disuria, ematuria, insufficienza renale, pollachiuria, urgenza della minzione |
Cromaturia, anuria | |
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia, stanchezza, dolore, edema | Piressia | Guarigione compromessa | |
| Esami diagnostici | QTc dell’ECG prolungato |
Aumento dei livelli sierici di ALT e AST, Peso diminuito, creatinina ematica aumentata |
Aumento dell’emoglobina, aumento dell’amilasi sierica |
*13,4% dei pazienti trattati con vandetanib hanno avuto un QTc (di Bazett) ? 500 ms, rispetto all’1,0% dei pazienti trattati con placebo. Il prolungamento QTcF è stato > 20 ms in oltre il 91% dei pazienti, > 60 ms nel 35%, > 100 ms nel 1,7%. L’8% dei pazienti ha avuto una riduzione della dose a causa del prolungamento del QTc.
**Inclusi due decessi in pazienti con QTc > 550 ms (uno dovuto a sepsi e uno dovuto a insufficienza cardiaca)
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Nei pazienti trattati, in monoterapia, con vandetanib si sono manifestati eventi quali Torsioni di Punta, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, malattia polmonare interstiziale (in alcuni casi fatale) e PRES (RPLS). Si prevede che queste reazioni avverse siano non comuni nei pazienti trattati con vandetanib per MTC.
Nei pazienti trattati con vandetanib per MTC, gli eventi oculari, quali visione annebbiata, sono comuni. Nei pazienti trattati, esami programmati con la lampada a fessura, hanno evidenziato opacità corneali (cheratopatie verticillate); tuttavia, nei pazienti in trattamento con vandetanib, non è richiesto l’esame periodico con la lampada a fessura.
Nei pazienti trattati con vandetanib, a diversa durata di esposizione, i livelli mediani di emoglobina erano aumentati di 0,5-1,5 g/dl rispetto al valore basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Popolazione pediatrica:
I dati dello studio clinico pediatrico con vandetanib nel MTC (vedere paragrafo 5.1), ottenuti durante lo sviluppo del prodotto, sono limitati a 16 pazienti di età compresa fra 9 e 17 anni con carcinoma midollare della tiroide ereditario (Studio IRUSZACT0098). Mentre la dimensione dello studio è piccola a causa della rarità del MTC nei bambini, lo studio è considerato rappresentativo della popolazione oggetto dello studio. In questo studio, i risultati di sicurezza sono consistenti col profilo di sicurezza di vandetanib in pazienti adulti con MTC. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.
Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
Alla luce dei rischi associati, è importante limitare il trattamento con vandetanib ai pazienti che ne abbiano reale necessità, per esempio, con decorso sintomatico-aggressivo della malattia. Una malattia solamente sintomatica o solamente in progressione, non è sufficiente a rendere necessario il trattamento con vandetanib. Il tasso di variazione dei livelli di bio-marcatori quali calcitonina (CTN) e/o antigene carcinoembrionario (CEA), così come il tasso di variazione del volume tumorale durante il periodo di attesa vigile potrebbe aiutare ad identificare non solo i pazienti che necessitano del trattamento ma anche il momento ottimale per iniziare il trattamento con vandetanib.
Prolungamento del QTc e Torsioni di Punta
Vandetanib, alla dose di 300 mg, è associato ad un sostanziale e concentrazione-dipendente prolungamento del QTc (media 28 msec, mediana 35 msec). I primi prolungamenti QT sono avvenuti più frequentemente durante i primi tre mesi di trattamento, ma hanno continuato a verificarsi, come la prima volta, anche dopo questo tempo. L’emivita di vandetanib (19 giorni) rende questo prolungamento dell’intervallo QTc particolarmente problematico (vedere paragrafo 4.8). Nel MTC, in uno studio di fase III, alla dose di 300 mg al giorno, nell’11% dei pazienti è stato osservato un prolungamento del QTc dell’ECG, di oltre 500 msec. Il prolungamento del QTc dell’ECG sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti in trattamento con vandetanib, 300 mg al giorno, sono state
Prolungamento del QTc e Torsioni di Punta
Vandetanib, alla dose di 300 mg, è associato ad un sostanziale e concentrazione-dipendente prolungamento del QTc (media 28 msec, mediana 35 msec). I primi prolungamenti QT sono avvenuti più frequentemente durante i primi tre mesi di trattamento, ma hanno continuato a verificarsi, come la prima volta, anche dopo questo tempo. L’emivita di vandetanib (19 giorni) rende questo prolungamento dell’intervallo QTc particolarmente problematico (vedere paragrafo 4.8). Nel MTC, in uno studio di fase III, alla dose di 300 mg al giorno, nell’11% dei pazienti è stato osservato un prolungamento del QTc dell’ECG, di oltre 500 msec. Il prolungamento del QTc dell’ECG sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti in trattamento con vandetanib, 300 mg al giorno, sono state
osservate, non comunemente, Torsioni di punta e tachicardia ventricolare. In pazienti con squilibrio elettrolitico, il rischio di Torsioni può aumentare (vedere paragrafo 4.8)
Il trattamento con vandetanib non deve essere iniziato nei pazienti in cui l’intervallo QTc dell’ECG è maggiore di 480 msec. Vandetanib non deve essere somministrato a pazienti con storia di Torsioni di punta. Vandetanib non è stato studiato nei pazienti con aritmie ventricolari o con infarto miocardico recente.
Deve essere effettuato un ECG, e rilevati i livelli sierici di potassio, calcio e magnesio e ormone tireostimolante (TSH), al basale, dopo 1, 3, 6 e 12 settimane dall’inizio del trattamento e ogni 3 mesi, per almeno l’anno successivo. Questo programma deve applicarsi al periodo successivo la riduzione della dose dovuta al prolungamento del QTc e dopo l’interruzione della dose per più di due settimane. Durante e successivamente a tale periodo, inoltre, dovranno essere effettuati ECG ed esami ematici, quando clinicamente indicato. Si deve proseguire il monitoraggio frequente dell’intervallo QTc mediante ECG.
I livelli sierici di potassio, magnesio e calcio, devono essere mantenuti nell’intervallo dei valori di normalità, al fine di ridurre il rischio di prolungamento del QTc dell’ECG. Un monitoraggio aggiuntivo dell’intervallo QTc, degli elettroliti e della funzionalità renale è richiesto specialmente nei casi di diarrea, aumento di diarrea/disidratazione, squilibrio elettrolitico e/o funzione renale compromessa. Se il QTc aumenta notevolmente, ma rimane inferiore a 500 msec, deve essere richiesta la consulenza di un cardiologo.
E’ controindicata o da evitare, la somministrazione di vandetanib con sostanze che, notoriamente, possono prolungare l’intervallo QTc dell’ECG (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante di vandetanib e ondansetron va evitato (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti che sviluppano un singolo valore dell’intervallo QTc di ?500 msec, devono interrompere l’assunzione di vandetanib. Il farmaco può essere assunto nuovamente, con dose ridotta, dopo che si sia avuta conferma che l’intervallo QTc è tornato alle condizioni di pre- trattamento e che sia stata effettuata la correzione di un possibile squilibrio elettrolitico.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, PRES (Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile-RPLS)
PRES è una sindrome caratterizzata da edema subcorticale vasogenico la cui diagnosi è confermata da RMN al cervello ed è stata osservata, non frequentemente, in pazienti in trattamento con vandetanib associato a chemioterapia. PRES è stata osservata anche in pazienti trattati con vandetanib in monoterapia. Questa sindrome deve essere presa in considerazione in tutti quei pazienti che manifestano convulsioni, cefalea, disturbi visivi, confusione o funzioni mentali alterate. L’RMN al cervello deve essere effettuata in tutti i pazienti che presentano convulsioni, confusione o uno stato mentale alterato.
Stato del gene RET (Rearrenged during Transfection)
I pazienti senza mutazione del gene RET potrebbero avere un ridotto beneficio dal trattamento con vandetanib e il rapporto beneficio/rischio per questo gruppo di pazienti potrebbe pertanto differire da quello del gruppo con mutazioni del gene RET. Per i pazienti il cui stato di mutazione RET potrebbe essere negativo, deve essere preso in considerazione un possibile minore beneficio, prima di prendere decisioni sul trattamento individuale e l’uso di vandetanib dovrà essere attentamente valutato a causa dei rischi correlati al trattamento. Quindi, è raccomandato un test di mutazione del gene RET. Nello stabilire lo stato di mutazione del gene RET, i campioni di tessuto devono essere ottenuti, se possibile, al momento dell’inizio della terapia, piuttosto che al momento della diagnosi (vedere paragrafì 4.1
e 5.1).
Reazioni dermatologiche
Eruzione cutanea ed altre reazioni cutanee incluse reazioni di fotosensibilità e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate in pazienti che avevano assunto vandetanib.
Le reazioni cutanee da lievi a moderate possono essere gestite con un trattamento sintomatico o attraverso una riduzione della dose o una interruzione del trattamento. Per le reazioni cutanee più gravi (come la sindrome di Stevens-Johnson), si raccomanda al paziente di rivolgersi urgentemente al medico.
Si deve prestare attenzione all’esposizione solare, indossando indumenti protettivi e/o utilizzando schermi solari, a causa del potenziale rischio di reazioni di fototossicità associato al trattamento con vandetanib.
Diarrea
La diarrea è un sintomo correlato alla malattia, così come un noto effetto indesiderato di vandetanib. Per il trattamento della diarrea sono raccomandati i comuni agenti ad attività antidiarroica. QTc e gli elettroliti sierici devono essere controllati più frequentemente. Se si sviluppa diarrea grave (grado 3-4 CTCAE), vandetanib deve essere interrotto fino a miglioramento della diarrea. Raggiunto il miglioramento, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).
Emorragia
Si deve usare cautela nel somministrare vandetanib a pazienti con metastasi cerebrali, in quanto è stata osservata emorragia intracranica.
Nei pazienti trattati con vandetanib si è osservata insufficienza cardiaca. In questi pazienti può rendersi necessaria un’interruzione temporanea o permanente della terapia. L’insufficienza cardiaca potrebbe non essere reversibile a seguito della interruzione di vandetanib. Alcuni casi sono stati fatali.
In pazienti trattati con vandetanib si è osservata ipertensione, ivi comprese crisi ipertensive. I pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione e controllati in modo adeguato. Se l’elevata pressione arteriosa non può essere controllata attraverso una gestione medica, il trattamento con vandetanib non potrà riprendere fino a quando la pressione arteriosa non sia stata normalizzata. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.8).
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con vandetanib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Pazienti con compromissione renale
Vandetanib va evitato nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale moderata o severa, poiché i dati disponibili sono limitati e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2, 5.1 e 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Vandetanib va evitato nei pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica maggiore di 1,5 volte, rispetto al limite superiore del valore normale), poiché i dati disponibili per questi pazienti sono limitati e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. I dati di farmacocinetica ottenuti su volontari, suggeriscono che, nei pazienti con compromissione epatica di entità lieve, moderata o severa, non è necessario alcun adattamento della dose iniziale (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).
Innalzamento di alanina aminotransferasi
Innalzamenti di alanina aminotransferasi si verificano, comunemente, nei pazienti trattati con vandetanib. La maggior parte degli innalzamenti si risolve nel corso della terapia; in altri casi, solitamente, si ha risoluzione dopo 1-2 settimane dall’interruzione della terapia. Si raccomanda un controllo periodico dei valori di alanina aminotransferasi.
Malattia polmonare interstiziale
Nei pazienti trattati con vandetanib è stata osservata malattia polmonare interstiziale (ILD) e alcuni casi sono stati fatali. Se un paziente mostra sintomi respiratori quali dispnea, tosse e febbre, il trattamento con vandetanib deve essere interrotto e il paziente deve essere subito sottoposto ad accertamenti. Nel caso in cui sia confermata la diagnosi di ILD, il trattamento con vandetanib deve essere interrotto definitivamente e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.
CTN inferiore a 500 picogrammi/ml
Nei pazienti con un livello di CTN inferiore a 500 picogrammi, il beneficio del trattamento con vandetanib non è stato stabilito, pertanto, l’impiego di questo farmaco nei soggetti con CTN
< 500 pg/ml deve essere attentamente considerato, a causa dei rischi correlati al trattamento con vandetanib.
Scheda di Allerta per il Paziente
Tutti i medici che prescrivono Caprelsa devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee-guida di Gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con Caprelsa. Ad ogni prescrizione, al paziente sarà rilasciata l’apposita Scheda di Allerta Paziente.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico, sulla base delle misurazioni dell’altezza ad ogni visita, tutti i bambini e gli adolescenti, mentre ricevevano vandetanib, hanno mostrato una crescita lineare. Tuttavia, in pazienti pediatrici, non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco