Cholecomb: effetti collaterali e controindicazioni

Cholecomb: effetti collaterali e controindicazioni

Cholecomb (Rosuvastatina Zinco + Ezetimibe) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Cholecomb è indicato, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dell’ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell’associazione fissa, ma come prodotti separati.

Come tutti i farmaci, però, anche Cholecomb ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Cholecomb, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Cholecomb: controindicazioni

Cholecomb è controindicato:

nei pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

in pazienti con malattie epatiche attive, tra cui inspiegati e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e ogni altro aumento di transaminasi sieriche che ecceda di tre volte il normale limite superiore (ULN). durante la gravidanza o l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano le misure contraccettive appropriate.

in pazienti con danno renale grave (clearance della creatina 30 ml/min). in pazienti affetti da miopatia

in pazienti che assumono in concomitanza la ciclosporina. (Vedere paragrafì 4.4, 4.5 and 5.2).

Cholecomb: effetti collaterali

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto il trattamento a causa di questi effetti indesiderati.

Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe giornalieri da solo a 2396 pazienti, o con una statina a

11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casi le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L’incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse tra ezetimibe e placebo è stato comparabile.

Secondo i dati disponibili 1200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l’incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia, non può essere esclusa l’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e ezetimibe (vedere paragrafo 5.2).

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla seguente convenzione: Comune ( 1/100 1/10); Non Comune ( 1/1,000 1/100); Raro ( 1/10,000 1/1,000); Molto Raro ( 1/10,000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificaz ione per sistemi e organi secondo	Comune	Non Comune	Raro	Molto Raro	Non nota

MedDRA
Patologie del sistema emolinfop oietico			tromboci topenia2		trombocitop enia5
Disturbi del sistema immunitar io			reazioni di ipersensi bità, incluso angioede ma 2		ipersensibilit à (inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema ) 5
Patologie endocrine	diabete mellito, 1,2
Disturbi del metabolis mo e della nutrizione		diminuzion e dell’appeti to3
Disturbi psichiatric i					depressione2 ,5
Patologie del sistema nervoso	cefalea2,4 , capogiro2	parestesia4		polineurop atia2, perdita di memoria2	neuropatia periferica2 disturbi del sonno (inclusi insonnia ed incubi) 2 capogiro5; parestesia5
Patologie vascolari		vampata di calore3; ipertension e3
Patologie respiratori e, toraciche e mediastini che		tosse3			tosse2, dispnea2,5
Patologie	costipazi	dispepsia3;	pancreati		diarrea2

gastrointe stinali	one2, nausea2, dolore addomin ale,3 diarrea3; flatulenz a3	malattia da reflusso gastroesof ageo3; nausea3 secchezza della bocca4; gastrite4	te 2		pancreatite 5; costipazione 5
Patologie epatobilia ri			aumento delle transami nasi epatiche2	ittero2, epatite2	epatite5, colelitiasi5, colecistite5
Patologie della cute e del tessuto sottocuta neo		prurito2,4, eruzione cutanea2,4, orticaria2,4			sindrome di Stevens-Joh nson2 eritema multiforme5
Patologie	mialgia	artralgia 3;	miopatia	artralgia 2	miopatia
del	2,4	spasmi	(inclusa		necrotizzant
sistema		muscolari	la		e immuno-
muscolo-		3; dolore al	miosite)		mediata2,
scheletric		collo 3	2,		disturbi
o e del		mal di	rabdomio		tendinei, a
tessuto		schiena 4;	lisi 2		volte
connettivo		debolezza			complicati
		muscolare			da rottura2,
		4; dolore			artralgia5,
		alle			mialgia5;
		estremità 4			miopatia/rab
					domiolisi5
					(vedere
					paragrafo
					4.4)
Patologie renali e urinarie				ematuria2
Patologie				ginecoma
dell’appar				stia2
ato
riprodutti
vo e della
mammella
Patologie sistemiche	astenia 2 affaticam	dolore toracico 3,			edema2 astenia5

e condizioni relative alla sede di somminist razione	ento 3	dolore3 astenia4; edema periferico4
Esami	incremen	increment
diagnostic	to della	o della ALT
i	ALT e/o	e/o della
	della	AST3;
	AST4	increment
		o della CPK
		ematica3;
		Increment
		o della
		gamma-
		glutamiltra
		nsferasi3;
		test di
		funzionalit
		à epatica
		anomala3

1 La frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ? 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina.

2 Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e da estensiva esperienza post-marketing.

3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159). 4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361).

5 Reazioni avverse dell’ezetimibe addizionali, riportate nell’esperienza post- marketing. Dato che queste reazioni avverse sono state identificate da segnalazioni spontanee, le loro reali frequenze non sono note e non possono essere stimate.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle reazioni avverse tende a essere dipendente dal dosaggio.

Effetti Renali:

la proteinuria, individuata mediante test a strisce reattive, per lo più in origine tubulare, è stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell’1% dei pazienti

durante il trattamento con 10 o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a

+, è stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell’esperienza post- marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo.

L’ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa.

Effetti muscolo-scheletrici:

gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite), e, raramente, la rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dosaggio, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg.

Un aumento dei livelli di CK correlato al dosaggio è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; la maggior parte dei casi risultano lievi, asintomatici e transienti. Se i livelli di CK sono elevati ( 5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Effetti Epatici:

Come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato al dosaggio in un piccolo numero di pazienti che hanno assunto rosuvastatina; la maggior parte dei casi appare lieve, asintomatica e transiente.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con alcune statine:

Disfunzioni sessuali

Casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

I tassi di segnalazione per la rabdomiolisi, eventi renali gravi e eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumenti nelle transaminasi epatiche) sono maggiori con dosi di 40 mg di rosuvastatina.

Valori di laboratorio

In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ?3X ULN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0.5% e 0.3% rispettivamente).

Negli studi di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’1.3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato con una statina e dello 0.4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono generalmente asintomatici, non associati con colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l’interruzione della terapia o con un trattamento continuo (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10X ULN per 4 pazienti su 1.674 (0.2%) a cui è stato somministrato solo ezetimibe vs 1 paziente su

786 (0.1%) a cui è stato somministrato il placebo, e di 1 paziente su 917 (0.1%) a cui sono stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0.4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato all’ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione Pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Cholecomb nei soggetti al sotto dei 18 anni non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 5.1).

Rosuvastatina: in uno studio clinico della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiori frequenza aumenti di creatina chinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all’aumento dell’attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Ezetimibe:

Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni)

In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni d’età) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti di ALT e /o AST (? 3 volte LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1% (1 paziente ) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. Non ci sono stati aumenti di CPK (? 10 volte LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia.

In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17anni) con ipercolesterolemia familiare etero zigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (?3X ULN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina; queste cifre sono state rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l’aumento del CPK (? 10X ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle reazioni indesiderate rare al farmaco.

Segnalazioni delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.

Cholecomb: avvertenze per l’uso

Effetti muscolo scheletrici

Sono stati segnalati effetti indesiderati muscolo scheletrici come mialgia, miopatia e, raramente rabdomiolisi in pazienti trattati con rosuvastatina con tutte le dosi, e in particolare con dosi superiori a 20 mg.

Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con ezetimibe nella fase post-marketing. In ogni caso, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con l’utilizzo di ezetimibe in monoterapia e con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi. Se si

sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatina chinasi, l’ezetimibe, qualunque statina e qualunque agente conosciuto per essere associato ad alti rischi di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere interrotto immediatamente. I pazienti devono essere invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegabile, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8).

Effetti epatici

In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (?3X il normale limite superiore [ULN]). Si raccomanda di eseguire un test per le funzioni epatiche 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con la rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Cholecomb.

A causa degli effetti non noti relativi all’aumento dell’esposizione all’ ezetimibe, Cholecomb non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 5.2).

Effetti renali

In pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più tubulare in origine, rilevata da test con strisce reattive (dipstick), e che nella maggior parte dei casi è stata transiente o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittiva di malattie renali acute o progressive (vedere paragrafo 4.8).

Misure della Creatina Chinasi

La Creatina Chinasi (CK) non deve essere misurata in seguito a intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK, che possa confondere l’interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono significativamente alti al valore basale ( 5xULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test conferma un valore basale di

CK 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Acido fusidico

Cholecomb non deve essere co-somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento a base di statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere

raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia a base di statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, laddove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare Cholecomb in concomitanza con acido fusidico sarà presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Prima del trattamento

Cholecomb, come altri inibitori della HMG CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia ed alla rabdomiolisi. Questi fattori includono:

danno renale ipotiroidismo

storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari

precedente storia di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-

CoA reduttasi o con fibrati abuso di alcol

età superiore ai 70 anni

situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento nei livelli del plasma (vedere paragrafo 5.2)

uso concomitante di fibrati

In questi pazienti il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale ( 5xULN) il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono immediatamente riportare qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere e febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CK e la terapia deve essere interrotta se i livelli di CK risultassero marcatamente elevati ( 5xULN) o i sintomi muscolari fossero acuti e causassero disagio giornaliero (anche se i livelli di CK fossero 5xULN). Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è garantito.

Sono molto rari i casi di una miopatia necrotizzante mediata dal sistema immunitario (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, tra cui la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da elevati livelli sierici di creatina chinasi, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento della statina. Negli studi clinici non è stato riscontrato un aumento degli effetti muscolo scheletrici in un piccolo

numero di pazienti trattati con rosuvastatina e con terapia concomitante. In ogni caso, un aumento nell’incidenza della miosite e della miopatia è stato riscontrato nei pazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme ai derivati dell’acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori di proteasi e antibiotici macrolidi.

Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Cholecomb con Gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici attraverso l’uso combinato di Cholecomb con i fibrati o la niacina deve essere attentamente considerato in relazione ai potenziali rischi associati a queste combinazioni.

Cholecomb non deve essere utilizzato nei pazienti con una condizione acuta e seria che suggerisca miopatia o che predisponga allo sviluppo di un’insufficienza renale secondaria fino alla rabdomiolisi (per esempio setticemia, ipotensione, interventi chirurgici rilevanti, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini ed elettrolitici; o convulsioni non controllate).

Razza

Studi farmacocinetici sulla rosuvastatina mostrano un aumento nell’esposizione di soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Inibitori di proteasi

Un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori di proteasi in combinazione con ritonavir. E’ necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei lipidi tramite l’uso di Cholecomb nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina all’inizio del trattamento e nella fase di aggiustamento della dose nei pazienti trattati con inibitori di proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori di proteasi non è raccomandato a meno che la dose di Cholecomb non sia aggiustata (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Malattia Polmonare Interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali con alcune statine, specialmente durante terapie polmonari a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Diabete Mellito

Alcune evidenze cliniche suggeriscono che le statine come classe di farmaci aumentano il glucosio nel sangue, e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia che richieda un trattamento clinico appropriato per il diabete. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine, e perciò non dovrebbe essere considerato come una ragione per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (Glicemia a digiuno da 5.6 a

6.9 mmol/l, BMI>30kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata di 2.8% per la rosuvastatina e 2.3% per il placebo, per lo più in pazienti con glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/l.

Fibrati

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state stabilite. Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con Cholecomb e fenofibrato, si consigliano ulteriori analisi alla colecisti e l’interruzione della terapia (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Anticoagulanti

Se Cholecomb è aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’Indice Internazionale Normalizzato (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Ciclosporina: vedere paragrafi 4.3 e 4.5. Popolazione Pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Cholecomb nei ragazzi al di sotto dei 18 anni non

sono state stabilite, perciò il suo uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Malattie Epatiche e Alcol

Cholecomb deve essere utilizzato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno un’anamnesi di malattie epatiche.

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Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco