Cholib: effetti collaterali e controindicazioni
Cholib 145 mg 20 mg compressa rivestita film uso orale (Fenofibrato + Simvastatina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Cholib è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti adulti a elevato rischio cardiovascolare affetti da dislipidemia mista per ridurre i trigliceridi e aumentare i livelli di colesterolo HDL quando i livelli di colesterolo LDL sono adeguatamente controllati con la dose corrispondente di simvastatina in monoterapia.
Come tutti i farmaci, però, anche Cholib 145 mg 20 mg compressa rivestita film uso orale ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Cholib 145 mg 20 mg compressa rivestita film uso orale, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Cholib 145 mg 20 mg compressa rivestita film uso orale: controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.4)
Accertata fotoallergia o reazione fototossica durante il trattamento con fibrati o ketoprofene
Epatopatia in atto o aumenti persistenti inesplicabili delle transaminasi sieriche
Colecistopatia accertata
Pancreatite cronica o acuta fatta eccezione per la pancreatite acuta dovuta a grave ipertrigliceridemia
Insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata
<60 ml/min/1,73 m2)
Somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5)
Popolazione pediatrica (età inferiore ai 18 anni)
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Anamnesi personale di miopatia e/o rabdomiolisi con statine e/o fibrati oppure aumento confermato della creatinfosfochinasi oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN) durante un trattamento precedente a base di statine (vedere paragrafo 4.4)
Cholib 145 mg 20 mg compressa rivestita film uso orale: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse da farmaco segnalate più comunemente durante la terapia con Cholib sono creatinina ematica aumentata, infezione delle vie respiratorie superiori, conta piastrinica aumentata, gastroenterite e alanina amminotransferasi aumentata.
Tabella delle reazioni avverse
Durante quattro studi clinici in doppio cieco della durata di 24 settimane, 1.237 pazienti sono stati trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina. In un’analisi raggruppata di questi quattro studi, il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse emergenti dal trattamento è stato del 5,0% (51 soggetti su 1012) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e
simvastatina 145 mg/20 mg al giorno e dell’1,8% (4 soggetti su 225) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/40 mg al giorno.
Le reazioni avverse emergenti dal trattamento segnalate in pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.
Le reazioni avverse di Cholib sono compatibili con quelle note per i suoi due principi attivi: fenofibrato e simvastatina.
Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse osservate con la somministrazione concomitante di fenofibrato e simvastatina (Cholib)
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori, gastroenterite | Comune |
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Conta delle piastrine aumentata | Comune |
| Patologie epatobiliari | Alanina amminotransferasi aumentata | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Dermatite ed eczema | Non comune |
| Esami diagnostici | Creatinina ematica aumentata (vedere paragrafì 4.3 e 4.4) | Molto comune |
Descrizione di alcune reazioni avverse
Creatinina ematica aumentata: il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 µmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori ? 200 µmol/l.
Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’associazione a dose fissa
Di seguito sono elencate altre reazioni avverse associate all’uso di medicinali contenenti simvastatina o fenofibrato, osservate nel corso di studi clinici e durante l’esperienza post-marketing, che potrebbero manifestarsi con Cholib. Le categorie di frequenza sono basate sulle informazioni disponibili nei riassunti delle caratteristiche del prodotto della simvastatina e del fenofibrato per l’UE.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse (fenofibrato) | Reazioni avverse (simvastatina) | Frequenza |
|---|---|---|---|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Emoglobina ridotta Conta leucocitaria ridotta |
Raro | |
| Anemia | Raro | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Raro | |
| Anafilassi | Molto raro | ||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diabete mellito**** | Non nota | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Molto raro | |
|
Disturbo del sonno, compresi incubi, depressione |
Non nota | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Non comune | |
| Parestesia, capogiro, neuropatia periferica | Raro | ||
| Compromissione della memoria/perdita di memoria | Raro | ||
| Patologie vascolari |
Tromboembolia (embolia polmonare, trombosi venosa profonda)* |
Non comune | |
|
Patologie respiratorie, toraciche e |
Malattia polmonare interstiziale | Non nota |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Reazioni avverse (fenofibrato) |
Reazioni avverse (simvastatina) |
Frequenza |
|---|---|---|---|
| mediastiniche | |||
| Patologie gastrointestinali |
Segni e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, flatulenza) |
Comune | |
| Pancreatite* | Non comune | ||
| Stipsi, dispepsia | Raro | ||
| Patologie epatobiliari | Transaminasi aumentate | Comune | |
| Colelitiasi | Non comune | ||
|
Complicazioni della colelitiasi (ad es. colecistite, colangite, colica biliare, ecc.) |
Non nota | ||
|
Aumento della gamma-glutammiltransferasi |
Raro | ||
|
Epatite/ittero Insufficienza epatica |
Molto raro | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Reazioni cutanee gravi (ad es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ecc.) |
Non nota | |
|
Ipersensibilità cutanea (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticaria) |
Non comune | ||
| Alopecia | Raro | ||
| Reazioni di fotosensibilità | Raro | ||
|
Sindrome da ipersensibilità*** |
Raro | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Patologie muscolari (ad es. mialgia, miosite, spasmi e debolezza muscolari) |
Non comune | |
|
Rabdomiolisi con o senza insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) |
Raro | ||
|
Miopatia** Tendinopatia Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) |
Raro Non nota | ||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione sessuale | Non comune | |
| Disfunzione erettile | Non nota | ||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia | Raro | |
| Esami diagnostici |
Livello di omocisteina ematica aumentato (vedere paragrafo 4.4)***** |
Molto comune | |
| Urea ematica aumentata | Raro | ||
|
Fosfatasi alcalina ematica aumentata |
Raro | ||
|
Livello di creatinfosfochinasi ematica |
Raro |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Reazioni avverse (fenofibrato) |
Reazioni avverse (simvastatina) |
Frequenza |
|---|---|---|---|
| aumentato | |||
|
Emoglobina glicosilata aumentata |
Non nota | ||
| Glucosio ematico aumentato | Non nota |
Descrizione di alcune reazioni avverse
* Nello studio FIELD, uno studio randomizzato controllato con placebo condotto in 9795 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei casi di pancreatite nei pazienti trattati con fenofibrato rispetto a quelli trattati con placebo (0,8% rispetto a 0,5%; p=0,031).
Tromboembolia
*Nello studio FIELD, sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% [32/4900 pazienti] nel gruppo del placebo rispetto all’1,1%
[53/4895 pazienti] nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0% [48/4900 pazienti] rispetto al fenofibrato 1,4% [67/4895 pazienti]; p=0,074).
Miopatia
** In uno studio clinico, si è manifestata comunemente miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con simvastatina 20 mg/die (rispettivamente 1,0% e 0,02%).
Sindrome da ipersensibilità
*** Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che presentava alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione (VES) aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Diabete mellito
**** Diabete mellito: i pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.
Livello di omocisteina ematica aumentato
***** Nello studio FIELD, l’aumento medio del livello di omocisteina ematica in pazienti trattati con fenofibrato era di 6,5 µmol/l ed era reversibile con l’interruzione del trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Cholib 145 mg 20 mg compressa rivestita film uso orale: avvertenze per l’uso
Muscoli
In associazione alla somministrazione di sostanze ipolipidemizzanti, quali i fibrati e le statine, sono stati segnalati casi di tossicità muscolo-scheletrica, compresi rari casi di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale. Il rischio di miopatia con le statine e i fibrati è correlato alla dose di ciascun componente e alla natura del fibrato.
Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto
La funzionalità ridotta delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica alla simvastatina ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi.
In seguito all’inibizione dovuta all’effetto di medicinali che determinano interazione (ad es.ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C può svilupparsi funzionalità ridotta.
miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una dose elevata (80 mg) di simvastatina è in genere dell’1%, senza test genetico. In base ai risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (detto anche CC) trattati con 80 mg presentano un rischio di miopatia del 15% entro un anno, mentre il rischio nei portatori dell’allele C eterozigote (CT) è dell’1,5%. Questo rischio è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2).
Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Misure per la riduzione del rischio di miopatia causata da interazioni farmacologiche
Il rischio di tossicità muscolare può risultare maggiore se Cholib viene somministrato insieme a un altro fibrato, una statina, niacina, acido fusidico o altre sostanze specifiche concomitanti (per interazioni specifiche, vedere paragrafo 4.5). I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (?1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali.
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del (CYP) 3A4 (vedere paragrafo 4.5).
La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della proteina della resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). La somministrazione concomitante di inibitori della BCRP (per es., elbasvir e grazoprevir) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia, pertanto occorre considerare un aggiustamento della dose di simvastatina in base alla dose prescritta. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir e simvastatina non è stata studiata, pertanto la dose di simvastatina non deve superare
20 mg al giorno nei pazienti che assumono in modo concomitante il farmaco e medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).
Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli plasmatici di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi (cioè, livelli plasmatici elevati di simvastatina e acido di simvastatina) che possono essere dovuti, in parte, alle interazioni dei farmaci che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie dei trasportatori (vedere paragrafo 4.5).
Cholib non deve essere somministrato assieme all’acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con una statina in associazione con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Il paziente deve essere informato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia a base di statina può essere re-introdotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare insieme Cholib e l’acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico.
Misurazione della creatinchinasi
La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della creatinchinasi perché ciò rende difficile l’interpretazione
dei valori. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), i risultati devono essere confermati misurando nuovamente i valori nei 5-7 giorni successivi.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia o quelli la cui dose di simvastatina viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a riferire immediatamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inesplicabile.
Usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima di iniziare un trattamento nelle seguenti situazioni:
Anziani ?65 anni di età
Sesso femminile
Danno renale
Ipotiroidismo non controllato
Ipoalbuminemia
Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
Anamnesi remota di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
Abuso di alcool
In queste situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Per stabilire un valore basale di riferimento, devono essere misurati i livelli di creatinfosfochinasi ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Se un paziente ha manifestato in precedenza un disturbo muscolare durante l’uso di un fibrato o di una statina, il trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), il trattamento non deve essere iniziato.
Se si sospetta miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto.
La terapia con Cholib deve essere sospesa temporaneamente qualche giorno prima di un intervento chirurgico elettivo maggiore o qualora sopravvenga una condizione medica o chirurgica maggiore.
Patologie del fegato
In alcuni pazienti trattati con simvastatina o fenofibrato sono stati segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi. Nella maggior parte dei casi questi aumenti sono stati transitori, lievi e asintomatici, e non hanno portato all’interruzione del trattamento.
I livelli delle transaminasi devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento, ogni 3 mesi durante i primi 12 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari. Occorre prestare attenzione ai pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta se i livelli di aspartato amminotransferasi (AST), detta anche transaminasi
glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), e di alanina amminotransferasi (ALT), detta anche transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT), aumentano fino a oltre 3 volte il limite superiore della norma.
In presenza di sintomi indicativi di epatite (ad es. ittero, prurito) e se la diagnosi è confermata da analisi di laboratorio, la terapia con Cholib deve essere interrotta.
Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcolici. Pancreatite
È stata segnalata pancreatite in pazienti che assumevano fenofibrato (vedere paragrafì 4.3 e 4.8). Questo evento può rappresentare una mancanza di efficacia nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, un aumento indotto degli enzimi pancreatici o un fenomeno secondario mediato da calcoli del tratto biliare o formazione di fango biliare con ostruzione del dotto biliare comune.
Funzionalità renale
Cholib è controindicato in presenza di danno renale da moderato a grave (vedere paragrafo 4.3).
Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.2).
Sono stati segnalati aumenti reversibili della creatinina sierica in pazienti trattati con fenofibrato in monoterapia o in associazione con statine. Gli aumenti della creatinina sierica erano generalmente stabili nel tempo, senza evidenza di aumenti continuati dei valori con la terapia a lungo termine,
e tendevano a tornare ai livelli basali dopo l’interruzione del trattamento.
Nel corso di studi clinici, il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 µmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori >200 µmol/l.
Il trattamento deve essere interrotto quando il livello della creatinina supera del 50% il limite superiore della norma. Si raccomanda di monitorare la creatinina durante i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari.
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine e con il fenofibrato, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con Cholib deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che i farmaci della classe delle statine aumentano la glicemia e in alcuni pazienti a rischio elevato di futuro diabete possono produrre un livello di iperglicemia per il quale è appropriato un trattamento formale per il diabete. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare determinata dalle statine, pertanto non deve essere un motivo per interrompere il trattamento a base di statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno
da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.
Eventi tromboembolici venosi
Nello studio FIELD sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde
(placebo 1,0%; 48/4900 pazienti) rispetto al fenofibrato (1,4%; 67/4895); p=0,074. L’aumento del rischio di eventi trombotici venosi può essere correlato all’aumento del livello di omocisteina, un fattore di rischio per la trombosi, e ad altri fattori non identificati. La significatività clinica di questo fenomeno non è chiara. Occorre pertanto usare cautela nei pazienti con anamnesi di embolia polmonare.
Eccipienti
Poiché questo medicinale contiene lattosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Poiché questo medicinale contiene saccarosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di
saccarasi-isomaltasi.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente "senza sodio".
Questo medicinale contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco