Herceptin: effetti collaterali e controindicazioni
Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infus (Trastuzumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Carcinoma mammario
Carcinoma mammario metastatico
Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo:
in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.
in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline.
in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica.
in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo:
dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1)
dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel.
in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.
in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia con Herceptin adiuvante, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Carcinoma gastrico metastatico
Herceptin in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica.
Herceptin deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico (MGC) i cui tumori presentano iperespressione di HER2, definita come un risultato IHC2+ e confermata da un risultato SISH o FISH, o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infus ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infus, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infus: controindicazioni
Ipersensibilità nota al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti
che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.
Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infus: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Herceptin (formulazione endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni infusionali, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari.
Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse
In questa sezione, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1.000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere calcolata dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Nella tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di Herceptin endovena in monoterapia o in combinazione con chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione.
Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi.
Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione
| Classificazione sistemica organica | Reazione avversa | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione | Molto comune |
| Rinofaringite | Molto comune | |
| Sepsi neutropenica | Comune | |
| Cistite | Comune | |
| Herpes zoster | Comune | |
| Influenza | Comune | |
| Sinusite | Comune | |
| Infezione della cute | Comune | |
| Rinite | Comune | |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune | |
| Infezioni delle vie urinarie | Comune | |
| Erisipela | Comune | |
| Cellulite | Comune | |
| Faringite | Comune | |
| Sepsi | Non comune | |
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Progressione di tumore maligno | Non nota |
| Progressione tumorale | Non nota | |
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia febbrile | Molto comune |
| Anemia | Molto comune | |
| Neutropenia | Molto comune | |
| Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia | Molto comune | |
| Trombocitopenia | Molto comune | |
| Ipoprotrombinemia | Non nota | |
| Trombocitopenia Immune | Non nota | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
| +Reazione anafilattica | Non nota | |
| +Shock anafilattico | Non nota | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione di peso/perdita di peso | Molto comune |
| Anoressia | Molto comune | |
| Iperkaliemia | Non nota | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Molto comune |
| Ansia | Comune | |
| Depressione | Comune | |
| Pensieri anomali | Comune | |
| Patologie del sistema nervoso | 1Tremore | Molto comune |
| Capogiri | Molto comune | |
| Cefalea | Molto comune | |
| Parestesia | Molto comune | |
| Disgeusia | Molto comune | |
| Neuropatia periferica | Comune | |
| Ipertonia | Comune | |
| Sonnolenza | Comune | |
| Atassia | Comune | |
| Paresi | Rara | |
| Edema cerebrale | Non nota | |
| Classificazione sistemica organica | Reazione avversa | Frequenza |
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite | Molto comune |
| Aumento della lacrimazione | Molto comune | |
| Secchezza oculare | Comune | |
| Papilledema | Non nota |
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Sordità | Non comune |
|---|---|---|
| Patologie cardiache | 1Riduzione della pressione sanguigna | Molto comune |
| 1Incremento della pressione sanguigna | Molto comune | |
| 1Irregolarità del battito cardiaco | Molto comune | |
| 1Palpitazioni | Molto comune | |
| 1Flutter cardiaco | Molto comune | |
| Riduzione della frazione di eiezione* | Molto comune | |
| +Insufficienza cardiaca (congestizia) | Comune | |
| +1Tachiaritmia sopraventricolare | Comune | |
| Cardiomiopatia | Comune | |
| Versamento pericardico | Non comune | |
| Shock cardiogeno | Non nota | |
| Pericardite | Non nota | |
| Bradicardia | Non nota | |
| Ritmo di galoppo presente | Non nota | |
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Molto comune |
| +1 Ipotensione | Comune | |
| Vasodilatazione | Comune | |
|
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche |
+1Respiro sibilante | Molto comune |
| +Dispnea | Molto comune | |
| Tosse | Molto comune | |
| Epistassi | Molto comune | |
| Rinorrea | Molto comune | |
| +Polmonite | Comune | |
| Asma | Comune | |
| Affezione polmonare | Comune | |
| +Versamento pleurico | Comune | |
| Infiammazione polmonare | Rara | |
| +Fibrosi polmonare | Non nota | |
| +Distress respiratorio | Non nota | |
| +Insufficienza respiratoria | Non nota | |
| +Infiltrato polmonare | Non nota | |
| +Edema polmonare acuto | Non nota | |
| +Sindrome da distress respiratorio acuto | Non nota | |
| +Broncospasmo | Non nota | |
| +Ipossia | Non nota | |
| +Riduzione della saturazione d’ossigeno | Non nota | |
| Edema laringeo | Non nota | |
| Ortopnea | Non nota | |
| Edema polmonare | Non nota | |
| Malattia interstiziale polmonare | Non nota | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
| Vomito | Molto comune | |
| Nausea | Molto comune | |
| 1 Rigonfiamento delle labbra | Molto comune | |
| Dolore addominale | Molto comune | |
| Classificazione sistemica organica | Reazione avversa | Frequenza |
| Dispepsia | Molto comune | |
| Stipsi | Molto comune | |
| Stomatite | Molto comune | |
| Emorroidi | Comune | |
| Bocca secca | Comune | |
| Patologie epatobiliari | Danno epatocellulare | Comune |
| Epatite | Comune | |
| Dolorabilità epatica | Comune |
Ittero Rara
| sottocutaneo | Rash | Molto comune |
|---|---|---|
| 1Rigonfiamento del viso | Molto comune | |
| Alopecia | Molto comune | |
| Alterazioni delle unghie | Molto comune | |
| Eritrodisestesia palmo-plantare | Molto comune | |
| Acne | Comune | |
| Cute secca | Comune | |
| Ecchimosi | Comune | |
| Iperidrosi | Comune | |
| Rash maculopapulare | Comune | |
| Prurito | Comune | |
| Onicoclasia | Comune | |
| Dermatite | Comune | |
| Orticaria | Non comune | |
| Angioedema | Non nota | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia | Molto comune |
| 1Tensione muscolare | Molto comune | |
| Mialgia | Molto comune | |
| Artrite | Comune | |
| Dorsalgia | Comune | |
| Dolore osseo | Comune | |
| Spasmi muscolari | Comune | |
| Mal di collo | Comune | |
| Dolore alle estremità | Comune | |
| Patologie renali e urinarie | Disordini renali | Comune |
| Glomerulonefrite membranosa | Non nota | |
| Glomerulonefropatia | Non nota | |
| Insufficienza renale | Non nota | |
| Patologie della gravidanza, puerperio e perinatali | Oligoidramnios | Non nota |
| Ipoplasia renale | Non nota | |
| Ipoplasia polmonare | Non nota | |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Infiammazione del seno/Mastite | Comune |
| Classificazione sistemica organica | Reazione avversa | Frequenza |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione |
Astenia | Molto comune |
| Dolore toracico | Molto comune | |
| Brividi | Molto comune | |
| Affaticamento | Molto comune | |
| Sintomi similinfluenzali | Molto comune | |
| Reazione all’infusione | Molto comune | |
| Dolore | Molto comune | |
| Piressia | Molto comune | |
| Infiammazione delle mucose | Molto comune | |
| Edema periferico | Molto comune | |
| Malessere | Comune | |
| Edema | Comune | |
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Contusione | Comune |
+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.
1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni correlate all’infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.
* Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline, in combinazione con i taxani.
Descrizione delle reazioni avverse specifiche
L’insufficienza cardiaca congestizia, di (Classe NYHA II-IV), è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herceptin ed è stata associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo s3, ridotta frazione di eiezione ventricolare (vedere paragrafo 4.4).
In 3 studi clinici registrativi con Herceptin in adiuvante somministrato in combinazione con la chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ad esempio in quelli che non avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin in sequenza dopo un taxano (0,3-0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con Herceptin in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di Herceptin e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Quando Herceptin è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaca di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF severa (Classe NYHA III e IV) nel braccio di Herceptin di 1 anno di terapia è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%.
Nel 71,4% dei pazienti trattati con Herceptin è stata osservata reversibilità di CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ?50 % dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con Herceptin si sono verificati circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca.
Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con Herceptin formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1% – 4% per paclitaxel in monoterapia. In monoterapia, il tasso era di 6% – 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide
(27%), ed era significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con antracicline/ciclofosfamide (7% – 10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con Herceptin e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco congestizio.
Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità
Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con Herceptin manifestino una qualche forma di reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, sibilo, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno, distress respiratorio, rash, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). La percentuale di reazioni correlate all’infusione di tutti i gradi è variabile nei diversi studi in funzione dell’indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia.
Reazioni anafilattiche severe che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di Herceptin (vedere paragrafo 4.4) e sono state associate ad esito fatale.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.
Ematotossicità
Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono eventi osservati molto comunemente. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.
Eventi polmonari
Reazioni avverse polmonari severe si verificano in associazione all’uso di Herceptin e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).
I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano Europeo di Gestione del Rischio sono presentati nelle Avvertenze speciali e precauzioni di impiego (paragrafo 4.4).
Immunogenicità
Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con Herceptin endovena ha sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post- basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di Herceptin endovena.
La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di Herceptin endovena determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR).
Non vi sono dati disponibili di immunogenicità relativamente ad Herceptin nel carcinoma gastrico.
Passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa
Lo studio MO22982 ha esaminato il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea ponendosi come obiettivo primario la valutazione della preferenza del paziente per la somministrazione di trastuzumab per via endovenosa o sottocutanea. La sperimentazione ha analizzato 2 coorti (una trattata con la formulazione sottocutanea in flaconcino e l’altra con la formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) avvalendosi di un disegno di cross-over a 2 bracci, in base al quale 488 pazienti sono stati randomizzati a una di due diverse sequenze di trattamento con Herceptin somministrato ogni tre settimane (e.v. [Cicli 1-4]? s.c. [Cicli 5-8] o s.c. [Cicli 1-4]? e.v. [Cicli 5-8]). I pazienti erano sia soggetti naïve al trattamento con Herceptin e.v. (20,3%) oppure già precedentemente esposti a Herceptin e.v. (79,7%). Per la sequenza e.v. ?s.c. (coorti combinate della formulazione sottocutanea in flaconcino e della formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) i tassi relativi agli eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati rispettivamente descritti prima dello switch (cicli 1-4) e dopo lo switch (cicli 5-8) come il 53,8% vs. il 56,4%; per la sequenza s.c.?e.v. ( coorti combinate di s.c.in flanconcino e s.c. tramite dispositivo di somministrazione), il tasso di eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati descritti prima dello switch e dopo lo switch rispettivamente come il 65,4% vs. il 48,7%.
Prima dello switch (cicli 1-4) i tassi relativi all’insorgenza di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3 e interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi sono risultati bassi (<5%) e analoghi ai tassi successivi allo switch (Cicli 5-8). Non sono stati segnalati eventi avversi di grado 4 o 5.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infus: avvertenze per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei farmaci biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.
Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).
Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herceptin nel trattamento adiuvante.
Disfunzione cardiaca
Considerazioni generali
I pazienti trattati con Herceptin sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (Classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina).Sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, età avanzata.
Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. La valutazione della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall’ultima somministrazione di Herceptin..
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab potrebbe permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin potrebbero essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di Herceptin. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.
Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiologici successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herceptin.
La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di Herceptin in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell’ambito di studi prospettici. Se la percentuale di LVEF si riduce di ? 10 punti rispetto ai valori basali e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.
Se durante la terapia con Herceptin insorge insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere trattata con le terapie farmacologiche standard per CHF. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento standard a base di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell’angiotensina (ARB) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con Herceptin ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci.
Carcinoma mammario metastatico
Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del MBC.
Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con Herceptin, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di Herceptin e antracicline.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Herceptin. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herceptin, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.
Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (Classe NYHA II–IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standardeleggibile) e versamento pericardico emodinamicamente significativo, sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante per EBC con Herceptin. In questi pazienti il trattamento non può pertanto essere raccomandato.
Trattamento adiuvante
Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante.
E’ stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, quando Herceptin era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando Herceptin era somministrato in concomitanza con i taxani che quando somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5.5 anni (BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF in pazienti a cui era somministrato Herceptin in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline fino a 2,37% rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino ed Herceptin).
Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio cardiaci e tra questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (< 55%) al basale, precedente o successivo avvio di terapia con paclitaxel, riduzione della LVEF di 10-15 punti e utilizzo precedente o concomitante di farmaci antipertensivi. Nei pazienti trattati con Herceptin dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca è stato associato ad una maggior dose cumulativa di
antracicline somministrata precedentemente l’avvio della terapia con Herceptin e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m2.
Trattamento neoadiuvante-adiuvante
In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, Herceptin dovrebbe essere somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m2 o epirubicina 360 mg/m2.
Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi ed Herceptin nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica. In altre situazioni la decisione circa la necessità di una chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali.
Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab con regimi a basse dosi di antracicline è limitata a due studi (MO16432 e BO22227).
Nello studio registrativo MO16432, Herceptin è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante, contenente tre cicli di doxorubicina (dose cumulativa di 180 mg/m2).
L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era 1,7% nel braccio contenente Herceptin.
Lo studio registrativo BO22227 è stato disegnato per dimostrare la non-inferiorità del trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea rispetto a Herceptin formulazione endovenosa sulla base degli endpoint coprimari di PK e di efficacia (Ctrough di trastuzumab pre-dose Ciclo 8, e il tasso di pCR alla chirurgia definitiva, rispettivamente) (vedì Paragrafo 5.1 del RCP dì Herceptìn formulazìone sottocutanea). Nello studio pivotal BO22227, Herceptin è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante contenente quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa di 300 mg/m2); ad un follow-up mediano di oltre 70 mesi, l’incidenza di insufficienza cardiaca/ insufficienza cardiaca congestizia è stata del 0.3% nel braccio contenente Herceptin endovena.
L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata. Reazioni relative all’infusione e ipersensibilità
Sono state riportate reazioni avverse gravi relative all’infusione di Herceptin includenti dispnea, ipotensione, respiro sibilante, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione dell’ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tali eventi si può ricorrere a premedicazione. La maggior parte di questi eventi si verificano durante o entro 2,5 ore dall’inizio della prima infusione. In presenza di una reazione all’infusione, l’infusione di Herceptin deve essere interrotta oppure la velocità di infusione rallentata e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi osservati (vedere paragrafo 4.2). Questi sintomi possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come la meperidina o il paracetamolo, oppure con un antistaminico come la difenidramina. La maggior parte dei pazienti ha manifestato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto altre infusioni di Herceptin. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una reazione fatale all’infusione. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).
Sono stati anche riportati miglioramenti iniziali seguiti da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido deterioramento clinico. Si sono verificati decessi entro ore e fino ad una settimana dopo l’infusione. In occasioni molto rare, pazienti hanno sperimentato l’insorgenza di reazioni all’infusione e sintomi polmonari oltre sei ore dopo l’inizio dell’infusione di Herceptin. I pazienti devono essere
avvertiti della possibilità di una simile insorgenza ritardata e devono essere istruiti a contattare il loro medico nel caso in cui questo accada.
Eventi polmonari
Eventi polmonari severi sono stati riferiti con l’uso di Herceptin nel contesto
post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazioni polmonari, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti anti- neoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota. Questi eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione all’infusione oppure avere un’insorgenza ritardata. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3). In presenza di infiammazioni polmonari occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco