Immunoprin: effetti collaterali e controindicazioni
Immunoprin (Azatioprina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
L’azatioprina è indicata nei regimi immunosoppressivi come aggiunta ai farmaci immunosoppressori che costituiscono il trattamento base (immunosoppressione di base).
L’azatioprina è indicata in combinazione con altri farmaci immunosoppressori nella profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti che ricevono trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas.
L’azatioprina è indicata, da sola o in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nei casi gravi delle seguenti malattie, nei pazienti che non tollerano gli steroidi e sono dipendenti da questi, e in cui la risposta terapeutica è inadeguata nonostante il trattamento con alte dosi di steroidi:
artrite reumatoide grave in fase attiva che non può essere controllata da farmaci meno tossici [DMARDS, farmaci antireumatici che modificano la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs)]
malattie infiammatorie intestinali di entità moderata o severa (malattia di Crohn o colite ulcerosa)
lupus eritematoso sistemico
dermatomiosite
epatite cronica attiva autoimmune
poliarterite nodosa
anemia emolitica autoimmune tipo caldo refrattaria
porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica
Come tutti i farmaci, però, anche Immunoprin ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Immunoprin, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Immunoprin: controindicazioni
Ipersensibilità all’azatioprina, alla 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Infezioni gravi.
Funzione epatica o midollare gravemente compromesse.
Pancreatite.
Qualsiasi vaccino vivo, e in particolare BCG, antivaioloso e anti-febbre gialla.
Gravidanza, a meno che i benefici siano superiori ai rischi (vedì paragrafo 4.6).
Allattamento (vedì paragrafo 4.6).
Immunoprin: effetti collaterali
Si può stimare che gli effetti indesiderati si verifichino in circa il 15% dei pazienti.
Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse possono dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata del trattamento, nonché dalla malattia di base del paziente o dalle terapie concomitanti.
Il principale effetto collaterale dell’azatioprina è una depressione, dose-correlata e generalmente reversibile, della funzione midollare, che si esprime con leucopenia, piastrinopenia e anemia. La leucopenia può verificarsi in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina. Meno frequenti sono altre manifestazioni di mielodepressione, quali piastrinopenia, anemia, macrocitosi o modificazioni megaloblastiche del midollo osseo.
Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati della azatioprina sono riassunti nella tabella seguente.
| Molto comuni (>1/10) | Comuni (>1/100; <1/10) | Non comuni (>1/1.000; <1/100) | Rari (>1/10.000; <1/1.000 | Molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati | |
| Infezioni | Nel 20% dei pazienti sottoposti a omotrapianto renale (RH, RenalHomograft). | Suscettibilità alle infezioni nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali. | In <1% dei pazienti con artrite reumatoide (AR). | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Fin nel 2,8% dei pazienti sottoposti a RH (in ordine decrescente di frequenza): carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfomi non-Hodgkin, cancro della cervice uterina, sarcoma di Kaposi, cancro vulvare. | Malattia linfoproliferativa post-trapianto. | Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplastiche. | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia – in >50% dei pazienti RH (significativa nel 16%), – nel 28% dei pazienti con AR, – nel 15% dei pazienti con malattia di Crohn | Piastrinopenia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienti con AR. | Granulocitopenia, pancitopenia e anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide. | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità, inclusi malessere generale, ipotensione, disturbi dell’equilibrio, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, brividi, sensazione di freddo, rash, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento degli enzimi epatici. | Reazioni di ipersensibilità a esito letale. | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Polmonite interstiziale (reversibile). | ||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nell’AR). | Pancreatite (0,2- 8%, il più delle volte nei pazienti riceventi organi e in quelli con malattia di Crohn.) | Steatorrea. Diarrea. | Ulcera gastroduodenale, emorragia, necrosi o perforazione intestinale. Colite, diverticolite. Si tratta di complicanze che si incontrano solo dopo trapianto. L’eziologia non è chiara. Tuttavia, il concomitante trattamento con steroidi può avere un ruolo. | |
| Patologie epatobiliari | Disfunzione epatica. Differenti patologie, tra cui colestasi, colangite distruttiva, dilatazione dei sinusoidi, pelosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse, e iperplasia rigenerativa nodulare nel 3- 10% dei pazienti sottoposti a RH. | Epatotossicità si verifica in <1% dei pazienti con AR. | Epatopatia venoocclusiva minacciosa per la vita. | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia. |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).
Sia nell’uso dopo trapianti che in relazione ad altre indicazioni, vi è un aumentato rischio di sviluppo di tumori. Tuttavia, i dosaggi sono di solito massimi in rapporto con i trapianti. Pertanto, il rischio di sviluppo di tumori è più alto quando l’azatioprina è usata nei trapianti, rispetto a quando lo è in altre indicazioni. I tumori si verificano tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o da irradiazione naturale).
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Predisponenti alla tossicità midollare dell’azatioprina sono il deficit di TPMT e la compromissione funzionale epatica e renale.
Sebbene effetti indesiderati sulla ematopoiesi si verifichino più comunemente all’inizio del trattamento con azatioprina, ne è stata riportata anche una comparsa più tardiva. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell’esame emocromocitometrico completo anche nei pazienti in terapia stabile a lungo termine (vedi paragrafo 4.4).
Disturbi del sistema immunitario:
In caso di reazione da ipersensibilità, l’immediata sospensione dell’azatioprina e l’istituzione, ove appropriata, di un supporto circolatorio hanno portato nella maggioranza dei casi alla guarigione.
Dopo una reazione di ipersensibilità al preparato, l’azatioprina non va somministrata di nuovo.
Patologie gastrointestinali:
I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante la somministrazione di dosi divise e/o durante i pasti.
Occorre tener presente che l’esacerbazione di una diarrea in pazienti con malattia infiammatoria intestinale potrebbe essere il correlata al trattamento con azatioprina.
Patologie epatobiliari:
Durante la somministrazione cronica di azatioprina, soprattutto in pazienti trapiantati, è stata descritta una rara epatopatia veno-occlusiva che può mettere in pericolo la vita. Occasionalmente, la sospensione dell’azatioprina ha portato alla scomparsa temporanea o permanente sia dei sintomi epatici che del quadro istopatologico.
La colestasi e il deterioramento della funzione epatica sono di solito reversibili dopo sospensione dell’azatioprina.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: È stata descritta frequentemente perdita dei capelli nei pazienti trattati con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. In molti casi questo sintomo è scomparso spontaneamente, nonostante la prosecuzione della terapia.
Immunoprin: avvertenze per l’uso
L’uso delle compresse rivestite di azatioprina comporta alcuni potenziali pericoli; pertanto esse non vanno prescritte, a meno che il paziente non possa essere sottoposto ad accurato monitoraggio degli effetti tossici per tutta la durata del trattamento.
Durante le prime 8 settimane di trattamento occorre eseguire almeno una volta la settimana un esame emocromocitometrico completo con conta delle piastrine. Esso va controllato più frequentemente:
se si impiegano alti dosaggi
nei pazienti anziani
se la funzione renale è compromessa
se la funzione epatica è lievemente o moderatamente compromessa (vedì anche paragrafì 4.2 e 5.2)
se la funzione midollare è lievemente o moderatamente compromessa (vedì anche paragrafo 4.2)
nei pazienti con ipersplenismo
Dopo 8 settimane la frequenza dei controlli dell’esame emocromocitometrico può essere ridotta. Si raccomanda di ripetere tale esame ogni mese, o almeno a intervalli non superiori a 3 mesi.
Ai pazienti va raccomandato di informare immediatamente il proprio medico in caso di ulcere alla gola, febbre, infezioni, contusioni, emorragie o altri segni di mielodepressione.
La funzione epatica deve essere controllata regolarmente, specialmente nei pazienti con disfunzione epatica.
Lo stretto monitoraggio dell’esame emocromocitometrico è necessario se l’azatioprina viene somministrata insieme con:
allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo (vedì paragrafì 4.2 e 4.5)
derivati dell’acido aminosalicilico quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (vedì paragrafo 4.5)
ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina (vedì paragrafo 4.5)
farmaci aventi proprietà citotossiche/mielodepressive (vedì paragrafo 4.5)
Circa il 10% dei pazienti hanno un deficit di tiopurina metiltransferasi (TPMT) dovuto a un polimorfismo genetico. Pertanto, essi possono non essere in grado di metabolizzare completamente l’azatioprina. Di conseguenza possono essere esposti a un effetto mielotossico aumentato. Speciale attenzione va quindi posta durante la co-somministrazione di derivati aminosalicilici, compresa la sulfasalazina, che inibiscono l’enzima TPMT. La fenotipizzazione e la genotipizzazione del paziente è auspicabile prima della somministrazione del farmaco, al fine di ricercare un possibile deficit di tiopurina transferasi.
Alcuni dati indicano che l’azatioprina non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). L’azatioprina non va quindi usata in questi pazienti.
Se allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo vengono somministrati contemporaneamente all’azatioprina, il dosaggio di quest’ultima va ridotto a un quarto di quello originario (vedì paragrafì 4.2 e 4.5).
Speciale attenzione è necessaria quando l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a farmaci ad azione neuromuscolare quali tubocurarina o succinilcolina (vedì paragrafo 4.5). Essa può potenziare anche il blocco neuromuscolare indotto da agenti depolarizzanti come la succinilcolina (vedì paragrafo 4.5). Occorre raccomandare ai pazienti di avvisare l’anestesista del loro trattamento con azatioprina prima di interventi chirurgici..
La coagulazione va strettamente monitorata quando contemporaneamente all’azatioprina vengono somministrati anticoagulanti cumarinici (vedì paragrafo 4.5).
La sospensione dell’azatioprina può dar luogo a un grave peggioramento della condizione, ad es. nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell’epatite autoimmune.
La sospensione dell’azatioprina deve essere sempre un processo graduale da eseguire sotto stretto monitoraggio.
Se insieme all’azatioprina vengono somministrati vaccini inattivati o tossoidi, la risposta immune va sempre controllata mediante determinazione del titolo.
Durante il trattamento con azatioprina, si è registrato nei pazienti un aumento del numero di tumori cutanei. Essi sono stati individuati soprattutto nelle aree cutanee esposte al sole. I pazienti vanno messi in guardia contro l’eccessiva esposizione al sole a ai raggi UV, e la cute va esaminata a intervalli di tempo regolari (vedì anche paragrafo 4.8).
Particolare cautela va usata nei pazienti con infezioni acute non trattate (vedì anche paragrafo 4.3).
Nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci citotossici, l’azatioprina va somministrata solo sotto stretta supervisione.
Effetti sulla fertilità
La cura dell’insufficienza renale cronica mediante trapianto di rene, che coinvolge la somministrazione di azatioprina, si è accompagnata a un aumento della fertilità sia nei riceventi
di sesso maschile che in quelli di sesso femminile (per le misure contraccettivi, vedi paragrafo 4.6).
Nota sulla manipolazione del farmaco:
L’azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si manipola questa sostanza vanno prese adeguate precauzioni. Ciò va tenuto presente specialmente nelle infermiere in gravidanza (vedì paragrafo 6.6).
Se le compresse rivestite devono essere divise a metà, va evitato il contatto della cute con la loro polvere o con l’area di rottura (vedì paragrafì 4.2 e 6.6).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco