Intelence: effetti collaterali e controindicazioni
Intelence 100 mg (Etravirina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
INTELENCE, in associazione a un Inibitore della Proteasi potenziato e ad altri antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1), in pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali e in pazienti pediatrici dai 6 anni di età precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.1).
L’indicazione negli adulti si basa sull’analisi dei dati a 48 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III, condotti in pazienti fortemente pretrattati, in cui è stato sperimentato INTELENCE in associazione a un regime terapeutico di base ottimizzato (OBR), che includeva darunavir/ritonavir. L’indicazione nei pazienti pediatrici è basata sulle analisi alla settimana 48 di uno studio clinico a braccio singolo di Fase II nei pazienti pediatrici precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Intelence 100 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Intelence 100 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Intelence 100 mg: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Intelence 100 mg: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
La valutazione del profilo di sicurezza si basa su tutti i dati ricavati dai 1.203 pazienti negli studi clinici di Fase III, controllati verso placebo, DUET-1 e DUET-2, condotti in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1, già trattati con antiretrovirali, di cui 599 hanno ricevuto INTELENCE (200 mg b.i.d.) (vedere paragrafo 5.1). In questi studi combinati, l’esposizione mediana per i pazienti del braccio INTELENCE è stata di 52,3settimane.
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate con maggior frequenza (incidenza ≥ 10% nel braccio INTELENCE) di ogni grado di intensità, che sono insorte negli studi clinici di Fase III, sono state rash (19,2% nel braccio INTELENCE verso 10,9% nel braccio placebo), diarrea (18,0% nel braccio INTELENCE verso 23,5% nel braccio placebo), nausea (14,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo) e cefalea (10,9% nel braccio INTELENCE verso 12,7% nel braccio placebo). Le percentuali di interruzione per una qualsiasi reazione avversa sono state del 7,2% nei pazienti trattati con INTELENCE e del 5,6% in quelli che hanno ricevuto placebo. La reazione avversa al farmaco più comune (ADR) che ha portato all’interruzione del trattamento è stato rash (il 2,2% nel braccio INTELENCE verso 0% nel braccio placebo).
Il rash è stato più frequentemente di grado da lieve a moderato, in genere da maculare a maculopapulare eritematoso, per lo più insorto nella seconda settimana di trattamento ed infrequente dopo la settimana 4. Nella maggior parte dei casi, il rash è stato autolimitante, risolvendosi in linea di massima nell’arco di 1-2 settimane continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza del rash è stata maggiore nei pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile nel braccio INTELENCE negli studi clinici DUET (rash ≥ grado 2 è stato riportato in 9/60 [15,0%] donne versus 51/539 [9,5%] uomini; l’interruzione causata dal rash è stata riportata in 3/60 [5,0%] donne versus 10/539 [1,9%] uomini) (vedere paragrafo 4.4). Non c’è stata alcuna differenza fra i due sessi per gravità o interruzione del trattamento dovuta a rash. I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazioni cutanee nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI (vedere paragrafo 4.4).
Tabella con elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) di intensità di grado moderato o superiore (≥ grado 2), riportate nei pazienti trattati con INTELENCE, sono riassunte nella tabella 2 (il regime terapeutico di base è indicato come “BR”). Le alterazioni cliniche di laboratorio, considerate reazioni avverse al farmaco (ADR), sono inserite in un paragrafo dopo la tabella 2. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate per classi di sistemi e organi (SOC) e per frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100). Le reazioni avverse rare e molto rare non possono essere rilevate in base al numero di pazienti inclusi negli studi DUET.
Tabella 2: Studi clinici DUET-1 e DUET-2
| Classificazione persistemi e organi (SOC) | Frequenza: | ADR (INTELENCE + BR versus placebo + BR) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | comune | trombocitopenia (1,3% vs 1,5%), anemia (4,0% vs 3,8%) |
| Disturbi del sistema immunitario | non comune | sindrome da ricostituzione immunitaria (0,2% vs 0,3%), ipersensibilità da farmaco (0,8% vs 1,2%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | comune | diabete mellito (1,3% vs 0,2%), iperglicemia (1,5% vs 0,7%), ipercolesterolemia (4,3% vs 3,6%), ipertrigliceridemia (6,3% vs 4,3%), iperlipidemia (2,5% vs 1,3%) |
| non comune | anoressia (0,8% vs 1,5%), dislipidemia (0,8% vs 0,3%) | |
| Disturbi psichiatrici | comune | ansia (1,7% vs 2,6%), insonnia (2,7% vs 2,8%) |
| non comune | stato confusionale (0,2% vs 0,2%), disorientamento (0,2% vs 0,3%), incubi (0,2% vs 0,2%), disturbi del sonno (0,5% vs 0,5%), nervosismo (0,2% vs 0,3%), sogni anormali (0,2% vs 0,2%) | |
| Patologie del sistema nervoso | comune | neuropatia periferica (3,8% vs 2,0%), cefalea (3,0% vs 4,5%) |
| non comune | convulsioni (0,5% vs 0,7%), sincope (0,3% vs 0,3%), amnesia (0,3% vs 0,5%), tremore (0,2% vs 0,3%), sonnolenza (0,7% vs 0,5%), parestesia (0,7% vs 0,7%), ipoestesia (0,5% vs 0,2%), ipersonnia (0,2% vs 0%), disturbo dell’attenzione (0,2% vs 0,2%) | |
| Patologie dell’occhio | non comune | visione offuscata (0,7% vs 0%) |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | non comune | vertigini (0,2% vs 0,5%) |
| Patologie cardiache | comune | infarto del miocardio (1,3% vs 0,3%) |
| non comune | fibrillazione atriale (0,2% vs 0,2%), angina pectoris (0,5% vs 0,3%) | |
| Patologie vascolari | comune | ipertensione (3,2% vs 2,5%) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | non comune | broncospasmo (0,2% vs 0%), dispnea da sforzo (0,5% vs 0,5%) |
| Patologie gastrointestinali | comune | malattia da reflusso gastroesofageo (1,8% vs 1,0%), diarrea (7,0% vs 11,3%), vomito (2,8% vs 2,8%), nausea (5,2% vs 4,8%), dolore addominale (3,5% vs 3,1%), flatulenza (1,5% vs 1,0%), gastrite (1,5% vs 1,0%) |
| non comune | pancreatite (0,7% vs 0,3%), ematemesi (0,2% vs 0%), stomatite (0,2% vs 0,2%), costipazione (0,3% vs 0,5%), distensione addominale (0,7% vs 1,0%), bocca secca (0,3% vs 0%), conati di vomito (0,2% vs 0%) | |
| Patologie epatobiliari | non comune | epatite (0,2% vs 0,3%), steatosi epatica (0,3% vs 0%), epatite citolitica (0,3% vs 0%), epatomegalia (0,5% vs 0,2%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | molto comune | rash (10,0% vs 3,5%) |
| comune | lipoipertrofia (1,0% vs 0,3%), sudorazione notturna (1,0% vs 1,0%) | |
| non comune | edema facciale (0,3% vs 0%), iperidrosi (0,5% vs 0,2%), prurito (0,7% vs 0,5%), secchezza cutanea (0,3% vs 0,2%) | |
| Patologie renali e urinarie | comune | insufficienza renale (2,7% vs 2,0%) |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | non comune | ginecomastia (0,2% vs 0%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | comune | affaticamento (3,5% vs 4,6%) |
| non comune | pigrizia (0,2% vs 0%) |
Ulteriori reazioni avverse al farmaco di intensità almeno moderata, osservate in altri studi clinici sono state lipodistrofia acquisita, edema angioneurotico, eritema multiforme e ictus emorragico, ciascuna delle quali è stata segnalata in non più dello 0,5% dei pazienti. Durante lo sviluppo clinico di INTELENCE sono state riportate Sindrome di Stevens-Johnson (rara; < 0,1%) e necrolisi tossica epidermica (molto rara; < 0,01%).
Alterazioni cliniche di laboratorio
Le alterazioni cliniche di laboratorio (grado 3 o 4) che emergono dal trattamento, ritenute reazioni avverse al farmaco e segnalate in ≥ 2% dei pazienti del gruppo di trattamento con INTELENCE verso il gruppo di trattamento con placebo rispettivamente, sono state aumento delle concentrazioni di amilasi (8,9% vs 9,4%), creatinina (2,0% vs 1,7%), lipasi (3,4% vs 2,6%), colesterolo totale (8,1% vs 5,3%), lipoproteina a bassa densità (LDL) (7,2% vs 6,6%), trigliceridi (9,2% vs 5,8%), glucosio (3,5% vs 2,4%), alanina aminotransferasi (ALT) (3,7% vs 2,0%), aspartato aminotransferasi (AST) (3,2% vs 2,0%) e riduzione del numero dei i neutrofili (5,0% vs 7,4%) e della conta dei globuli bianchi (2,0% vs 4,3%).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Lipodistrofia
In pazienti con HIV, la terapia antiretrovirale di combinazione è stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) compresa la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da ricostituzione immunitaria
In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che si instauri una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi
Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, malattia da HIV a uno stadio avanzato o lunga esposizione alla terapia antiretrovirale di combinazione. La frequenza relativa non è nota (vedere paragrafo 4.4).
opolazione pediatrica (dai 6 ai 18 anni di età)
La valutazione della sicurezza nei bambini e negli adolescenti è basata su un’analisi alla settimana 48 dello studio clinico di Fase II PIANO a singolo braccio nel quale 101 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, di età compresa tra i 6 e i 18 anni e peso corporeo di almeno 16 kg, hanno ricevuto INTELENCE in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono state comparabili a quelle osservate negli adulti. L’eruzione cutanea è stata riportata con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile (eruzione cutanea ≥ grado 2 è stata riportata in 13/64 [20,3%] femmine versus 2/37 [5,4%] maschi; l’interruzione causata dall’eruzione cutanea è stata riportata in 4/64 [6,3%] femmine versus 0/37 [0%] maschi) (vedere paragrafo 4.4). Il più delle volte l’eruzione cutanea era da lieve a moderata, di tipo maculare/papulare e si è verificato nella seconda settimana della terapia. L’eruzione cutanea era autolimitante e generalmente si risolveva nell’arco di 1 settimana continuando la terapia.
Altre popolazioni speciali
Pazienti co-infetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
Nell’analisi combinata degli studi clinici DUET-1 e DUET-2, l’incidenza degli eventi a carico del fegato tendeva ad essere più alta nei pazienti coinfetti e trattati con INTELENCE, rispetto ai pazienti coinfetti del gruppo placebo. INTELENCE deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
Reazioni avverse al farmaco identificate durante l’esperienza post marketing con INTELENCE Sono state riferite reazioni di ipersensibilità, inclusa DRESS, associate al trattamento con INTELENCE. Tali reazioni di ipersensibilità erano caratterizzate da rash, febbre e a volte interessamento sistemico (inclusi, ma non limitati a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite ed eosinofilia) (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Intelence 100 mg: avvertenze per l’uso
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
INTELENCE deve essere associato in modo ottimizzato ad altri antiretrovirali che risultino attivi nei confronti del virus del paziente (vedere paragrafo 5.1).
È stata osservata una ridotta risposta virologica a etravirina in pazienti con ceppi virali in grado di sviluppare 3 o più mutazioni fra quelle elencate di seguito: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V e G190A/S (vedere paragrafo 5.1).
Le conclusioni relative alla rilevanza di particolari mutazioni o del profilo mutazionale sono suscettibili di variazione quando si avranno dati aggiuntivi. Pertanto si raccomanda di consultare sempre i sistemi di interpretazione in vigore per valutare i risultati del test di resistenza.
Non sono disponibili dati diversi da quelli di interazione farmacologica (vedere paragrafo 4.5), per l’associazione di etravirina con raltegravir o maraviroc.
Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità al medicinale
Con l’uso di INTELENCE sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee da farmaco; raramente (< 0,1%) sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme. In caso si manifesti una grave reazione cutanea, il trattamento con INTELENCE deve essere interrotto.
I dati clinici sono limitati e non è possibile escludere un aumento del rischio di reazione cutanea nei pazienti con anamnesi di reazione cutanea associata agli NNRTI. Si deve adottare cautela in questi pazienti, soprattutto in caso di anamnesi di grave reazione cutanea da farmaco.
Con l’uso di INTELENCE sono stati riportati casi di gravi sindromi di ipersensibilità a volte fatali, inclusa la DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e la TEN (necrolisi tossica epidermica) (vedere paragrafo 4.8). La sindromeDRESS è caratterizzata da rash, febbre, eosinofilia e interessamento sistemico (incluso, ma non limitato a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni boccali, congiuntivite, epatite ed eosinofilia). Il tempo di insorgenza è generalmente di 3-6 settimane e l’esito nella maggior parte dei casi è favorevole a seguito dell’interruzione del trattamento e dopo che la terapia con corticosteroidi è iniziata.
I pazienti devono essere avvisati di richiedere assistenza medica se insorgono rash grave o reazioni di ipersensibilità. Pazienti cui venga diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia devono interrompere immediatamente il trattamento con INTELENCE.
Un ritardo nella sospensione del trattamento con INTELENCE dopo l’insorgenza di rash grave può causare una reazione pericolosa per la vita.
I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità non devono riprendere la terapia con INTELENCE.
Eruzione cutanea
È stata riportata con INTELENCE eruzione cutanea. L’eruzione cutanea da lieve a moderata si è verificata più frequentemente nella seconda settimana di terapia, ed era infrequente dopo la settimana
4. L’eruzione cutanea in gran parte era autolimitante e generalmente si è risolta entro 1 o 2 settimane continuando la terapia. Quando INTELENCE è prescritto a pazienti di sesso femminile, i medici devono tener conto che l’incidenza dell’eruzione cutanea è più alta nelle donne (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti anziani
L’esperienza clinica nei pazienti geriatrici è limitata: negli studi clinici di Fase III, INTELENCE è stato somministrato a 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni e a 53 pazienti di età compresa fra 56 e 64 anni. La tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse nei pazienti con età > 55 anni sono state analoghe a quelle dei pazienti più giovani (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Data la maggiore esposizione ad etravirina durante la gravidanza, si deve adottare cautela per le pazienti in stato di gravidanza che necessitino di trattamenti concomitanti o che presentino comorbidità che possano aumentare ulteriormente l’esposizione ad etravirina.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Insufficienza epatica
Etravirina viene metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico e mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche. Ci si può attendere (poiché non sono stati condotti studi in merito) che l’esposizione alla frazione libera possa avere degli effetti e pertanto si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Coinfezione con HBV (virus dell’epatite B) o HCV (virus dell’epatite C)
Nei casi di coinfezione da epatite da virus B o C, si deve adottare cautela a causa della scarsità di dati attualmente a disposizione. Non è possibile escludere un potenziale aumento del rischio di incremento degli enzimi epatici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Sindrome da ricostituzione immunitaria
Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare eventuali sintomi e istituire un trattamento laddove necessario.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco