Kigabeq: effetti collaterali e controindicazioni

Kigabeq: effetti collaterali e controindicazioni

Kigabeq (Vigabatrin) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Kigabeq è indicato nei lattanti e nei bambini da 1 mese di vita fino a 7 anni di età per: il trattamento in monoterapia degli spasmi infantili (sindrome di West);

il trattamento in associazione con altri medicinali antiepilettici di pazienti con epilessia parziale resistente (crisi a esordio focale) con o senza generalizzazione secondaria, ossia quando tutte le altre associazioni di medicinali appropriate si sono rivelate inadeguate o non sono state tollerate.

Come tutti i farmaci, però, anche Kigabeq ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Kigabeq, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Kigabeq: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Kigabeq: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più di frequente in relazione a vigabatrin sono rappresentate da difetti del campo visivo (da lievi a severi, comparsi di solito dopo mesi o anni di terapia con vigabatrin), disturbi psichiatrici quali agitazione, eccitazione, aggressività, nervosismo, depressione, reazione paranoide, disturbi del sistema nervoso come sedazione marcata, stupore e confusione. Tra gli eventi segnalati raramente figurano tentativi di suicidio, encefalopatia e disturbi retinici.

Alcuni pazienti possono avere un aumento della frequenza di crisi convulsive, compreso lo “status epilepticus” (stato epilettico), con vigabatrin. I pazienti con crisi convulsive miocloniche possono essere particolarmente soggetti a questo effetto. In casi rari possono verificarsi eventi mioclonici a nuovo esordio o esacerbazione di quelli esistenti.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate sotto sono state segnalate durante l’uso precedente e successivo all’approvazione di vigabatrin in tutto il mondo. Non sono specifiche per la popolazione pediatrica.

Di seguito vengono elencati gli effetti indesiderati classificati secondo la loro frequenza, usando la seguente convenzione:

Molto comune (? 1/10), comune (? 1/100 fino a < 1/10), non comune (? 1/1 000 fino a < 1/100), raro (? 1/10 000 fino a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non noto (impossibile da stimare in base ai dati disponibili).

Classificazio ne per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non noto
Patologie del sistema emolinfopoie tico		Anemia
Disturbi psichiatrici		Agitazione, aggressività, nervosismo, depressione, reazioni paranoidi	Ipomania, mania, disturbi psicotici	Tentato suicidio	Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza	Disturbo dell’eloquio, cefalea, capogiro, parestesia, alterazione dell’attenzione e compromissio ne della memoria, deteriorament o mentale (disturbi del pensiero), tremore	Coordinazione anormale (atassia)	Encefalop atia	Neurite ottica	Anomalie nella risonanza magnetica cerebrale, disturbi del movimento, tra cui distonia, discinesia e ipertonia, da soli o in associazione con anomalie nella risonanza magnetica
Disturbi dell’occhio	Difetti del campo visivo	Visione offuscata, diplopia, nistagmo		Disturbo retinico (ad es. atrofia periferica della retina)	Atrofia ottica
Patologie gastrointesti nali		Nausea, vomito, dolore addominale
Patologie epatobiliari					Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Eruzione cutanea	Angioede ma, orticaria
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del	Artralgia

tessuto connettivo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione	Stanchezza	Edema, irritabilità
Esami diagnostici		Peso aumentato

Difetti del campo visivo

L’epidemiologia dei DCS con epilessia parziale refrattaria è stata esaminata in uno studio osservazionale di fase IV, aperto, multicentrico, comparativo, per gruppi paralleli, cui hanno partecipato 734 pazienti di almeno 8 anni di età, con epilessia parziale refrattaria da almeno un anno.

I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di trattamento: pazienti in trattamento con vigabatrin (gruppo I), pazienti precedentemente esposti a vigabatrin (gruppo II) e pazienti mai esposti a vigabatrin (gruppo III).

La tabella che segue presenta le principali evidenze emerse all’inclusione e la prima e ultima delle valutazioni conclusive nella popolazione valutabile (n=524):

	Bambini (dagli 8 ai 12 anni)			Adolescenti e adulti (>12 anni)
	Gruppo I 1	Gruppo II 2	Gruppo III	Gruppo I 3	Gruppo II 4	Gruppo III
	N=38	N=47	N=41	N=150	N=151	N=97
Difetti del campo visivo senza identificazione eziologica:
– Osservati all’inclusione	¹ (4,4 %)	³ (8,8 %)	² (7,1 %)	³¹ (34,1 %)	²⁰ (19,2 %)	¹ (1,4 %)
– Osservati alla prima valutazione conclusiva	⁴ (10,5 %)	⁶ (12,8 %)	² (4,9 %)	⁵⁹ (39,3 %)	³⁹ (25,8 %)	⁴ (4,1 %)
– Osservati all’ultima valutazione conclusiva	¹⁰ (26,3 %)	⁷ (14,9 %)	³ (7,3 %)	⁷⁰ (46,7 %)	⁴⁷ (31,1 %)	⁵ (5,2 %)

1 Durata mediana del trattamento: 44,4 mesi, dose media giornaliera 1,48 g 2 Durata mediana del trattamento: 20,6 mesi, dose media giornaliera 1,39 g 3 Durata mediana del trattamento: 48,8 mesi, dose media giornaliera 2,10 g 4 Durata mediana del trattamento: 23,0 mesi, dose media giornaliera 2,18 g

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Durante la terapia con vigabatrin sono state segnalate reazioni psichiatriche, manifestatesi in pazienti con e senza anamnesi psichiatrica e risultate, di solito, reversibili con la riduzione o l’interruzione graduale del trattamento con vigabatrin (vedere paragrafo 4.4). La depressione era una reazione psichiatrica comune negli studi clinici, ma raramente è stata necessaria la sospensione di vigabatrin. Nelle prime fasi del trattamento con vigabatrin sono stati descritti rari casi di sintomi di encefalopatia, come sedazione marcata, stupore e confusione in associazione a un’attività aspecifica a onde lente sull’elettroencefalogramma. Queste reazioni erano completamente reversibili dopo una riduzione della dose o dopo la sospensione di vigabatrin (vedere paragrafo 4.4).

I dati di laboratorio indicano che il trattamento con vigabatrin non determina tossicità renale. Sono state osservate riduzioni dei valori di ALT e AST, che sono considerate il risultato dell’inibizione di queste aminotransferasi da parte di vigabatrin. Il trattamento cronico con vigabatrin può essere associato a una lieve diminuzione del livello di emoglobina che raramente raggiunge una rilevanza clinica.

In alcuni lattanti trattati con vigabatrin per spasmi infantili sono state osservate anomalie asintomatiche e transitorie nella risonanza magnetica cerebrale. La rilevanza clinica di tali anomalie nella risonanza magnetica non è nota. Poiché non si raccomanda la sorveglianza di routine con risonanza magnetica nella popolazione pediatrica, la frequenza delle anomalie nella risonanza magnetica non può essere stimata in maniera attendibile sulla base dei dati disponibili. Disturbi del movimento, isolati o associati ad anomalie nella risonanza magnetica, sono stati osservati in pazienti trattati con vigabatrin per spasmi infantili, ma la loro frequenza non è nota.

Popolazione pediatrica

Disturbi psichiatrici

Molto comuni: eccitazione, agitazione Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

Kigabeq: avvertenze per l’uso

Sono stati segnalati difetti del campo visivo (DCV) con elevata prevalenza in pazienti trattati con vigabatrin (circa 1/3 dei pazienti). Le frequenze riscontrate in uno studio clinico aperto sono presentate nel paragrafo 4.8. L’insorgenza si verifica generalmente dopo un periodo che varia da mesi ad anni di terapia con vigabatrin. Il grado di restringimento del campo visivo può essere severo, il che può avere conseguenze pratiche per il paziente. Vigabatrin può causare una perdita permanente della vista.

La maggior parte dei pazienti con anomalie perimetriche accertate non mostrava sintomi. Pertanto, questo effetto indesiderato può essere rilevato in maniera attendibile solo mediante perimetria

sistematica, che di solito è possibile solo in pazienti in età evolutiva superiore a 9 anni. Per i pazienti più giovani si deve ricorrere all’elettroretinografia (vedere Dìfettì del campo vìsìvo).

I dati disponibili fanno ritenere che i difetti del campo visivo siano irreversibili anche dopo l’interruzione del trattamento con vigabatrin. Non può essere escluso un peggioramento dei difetti del campo visivo dopo l’interruzione del trattamento con il medicinale.

Pertanto, vigabatrin deve essere impiegato solo dopo un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio rispetto alle alternative terapeutiche disponibili.

L’uso di vigabatrin non è raccomandato nei pazienti con difetti del campo visivo pregressi e significativi sotto il profilo clinico.

I pazienti devono essere sottoposti a un esame di screening sistematico nel momento in cui viene iniziata la terapia con vigabatrin e a intervalli regolari per diagnosticare difetti del campo visivo. Gli esami del campo visivo devono continuare a intervalli di 6 mesi per l’intera durata del trattamento. La valutazione deve proseguire anche 6-12 mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere Dìfettì del campo vìsìvo).

Pertanto, vigabatrin deve essere impiegato solo dopo un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio rispetto alle alternative terapeutiche disponibili.

L’uso di vigabatrin non è raccomandato nei pazienti con difetti del campo visivo pregressi e significativi sotto il profilo clinico.

Difetti del campo visivo (DCV)

Sulla base dei dati disponibili, il modello abituale è costituito da un restringimento concentrico del campo visivo di entrambi gli occhi, che generalmente è più marcato a livello nasale che a livello temporale. Nel campo visivo centrale (entro 30 gradi di eccentricità), si osserva spesso un difetto nasale anulare. Tuttavia, i DCV segnalati in pazienti trattati con vigabatrin erano da lievi a severi. I casi severi sono potenzialmente invalidanti.

La maggior parte dei pazienti con anomalie perimetriche accertate non aveva spontaneamente notato in precedenza alcun sintomo, neppure in casi in cui si osservava un difetto severo alla perimetria. Le prove disponibili fanno ritenere che i DCV siano irreversibili anche dopo l’interruzione di vigabatrin. Non può essere escluso un peggioramento dei DCV dopo l’interruzione del trattamento.

I dati complessivi acquisiti mediante indagini di prevalenza fanno ritenere che fino a 1/3 dei pazienti trattati con vigabatrin presenti DCV. I pazienti di sesso maschile possono essere esposti a un rischio maggiore rispetto ai pazienti di sesso femminile. Le frequenze riscontrate in uno studio clinico aperto sono presentate nel paragrafo 4.8. In questo studio è stata evidenziata una possibile associazione tra il rischio di difetti del campo visivo e l’esposizione prolungata a vigabatrin, sia in termini di dose giornaliera (da 1 g a più di 3 g) sia in termini di durata del trattamento (massimo durante i primi tre anni).

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a consulto oftalmologico prima o subito dopo l’inizio del trattamento con vigabatrin.

La perimetria è raramente possibile in bambini in età evolutiva inferiore a 9 anni. I rischi del trattamento devono essere ponderati accuratamente rispetto a un possibile beneficio terapeutico nei bambini. Attualmente non esiste alcun metodo affermato per diagnosticare o escludere difetti del campo visivo in bambini in cui non si possa eseguire una perimetria standardizzata. In questa popolazione la frequenza e la gravità sono state caratterizzate solo indirettamente dalla presenza di anomalie dell’elettroretinogramma o del potenziale evocato visivo.

L’elettroretinogramma è raccomandato nei lattanti e nei bambini che non sono in grado di collaborare durante l’esame perimetrico. Sulla base dei dati disponibili, il primo potenziale oscillatorio e le risposte di flicker a 30 Hz dell’elettroretinogramma sembrano correlati a un difetto del campo visivo associato a vigabatrin. Queste risposte sono ritardate e ridotte al di là dei limiti normali. Queste alterazioni non sono state osservate in pazienti trattati con vigabatrin senza DCV.

I genitori e/o gli operatori sanitari devono ricevere una descrizione dettagliata della frequenza e delle implicazioni dello sviluppo di DCV durante il trattamento con vigabatrin.

I DCV possono non essere diagnosticati fino a quando non diventano severi e i difetti moderati non diagnosticati possono compromettere l’integrità del bambino. Pertanto, è necessaria una valutazione della vista al basale (non oltre 4 settimane dopo l’inizio del trattamento) e almeno ogni 6 mesi durante la terapia. La valutazione deve proseguire anche 6-12 mesi dopo l’interruzione della terapia.

I dati disponibili fanno ritenere che i difetti del campo visivo siano irreversibili.

Se si osserva un restringimento del campo visivo durante il follow-up, occorre prendere in considerazione un’interruzione graduale di vigabatrin. Se si decide di continuare il trattamento, occorre prendere in considerazione un follow-up più frequente (perimetria) al fine di rilevare la progressione del difetto o la presenza di difetti suscettibili di compromettere la vista del paziente.

Vigabatrin non deve essere utilizzato in associazione con altri medicinali retinotossici. Condizioni neurologiche e psichiatriche

Alla luce dei risultati degli studi sulla sicurezza negli animali (vedere paragrafo 5.3), si raccomanda di tenere sotto stretta osservazione i pazienti trattati con vigabatrin per accertare eventuali reazioni avverse sulla funzione neurologica.

Nelle prime fasi del trattamento con vigabatrin sono stati descritti rari casi di sintomi di encefalopatia, come sedazione marcata, stupore e confusione in associazione a un’attività aspecifica a onde lente sull’elettroencefalogramma. I fattori di rischio per lo sviluppo di queste reazioni includono una dose iniziale più elevata di quella raccomandata, un aumento della dose più rapido di quello raccomandato e insufficienza renale. Questi eventi erano reversibili dopo una riduzione della dose o dopo l’interruzione del trattamento con vigabatrin (vedere paragrafo 4.8).

Anomalie di segnale nella risonanza magnetica

In alcuni lattanti trattati con vigabatrin per spasmi infantili sono state osservate alterazioni anomale dei segnali nella risonanza magnetica (RMI), caratterizzate da un aumento del segnale T2 e una diffusione ristretta in un modello simmetrico che coinvolge il talamo, i gangli basali, il tronco encefalico e il cervelletto. In uno studio epidemiologico retrospettivo sui lattanti con spasmi infantili (N=205), la prevalenza di queste alterazioni era pari al 22 % nei pazienti trattati con vigabatrin contro il 4 % nei pazienti sottoposti ad altre terapie.

Nello studio summenzionato, nell’esperienza acquisita successivamente all’immissione in commercio e nella letteratura pubblicata, queste alterazioni si sono risolte generalmente con l’interruzione del trattamento. In alcuni pazienti la lesione si è risolta nonostante l’uso continuato.

In pazienti trattati con vigabatrin per spasmi infantili sono stati segnalati disturbi del movimento, tra cui distonia, discinesia e ipertonia. Il rapporto rischio/beneficio di vigabatrin deve essere valutato per ciascun paziente. Se durante il trattamento con vigabatrin si verificano nuovi disturbi del movimento, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose o una graduale interruzione del trattamento.

Alcuni pazienti possono manifestare un aumento della frequenza delle crisi o la comparsa di nuovi tipi di crisi con vigabatrin (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con crisi convulsive miocloniche possono essere particolarmente soggetti a questo effetto. In casi rari possono verificarsi eventi mioclonici a nuovo esordio o esacerbazione di quelli esistenti. Questi fenomeni possono essere anche la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di un trattamento antiepilettico associato o di un effetto paradosso.

Un’interruzione improvvisa può determinare una ricomparsa delle crisi. In caso di interruzione del trattamento con vigabatrin, si raccomanda di procedere con una graduale riduzione della dose nell’arco di 2-4 settimane.

Vigabatrin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di psicosi, depressione o problemi comportamentali. Durante il trattamento con vigabatrin sono stati segnalati eventi psichiatrici (ad es. agitazione, depressione, pensiero anormale, reazioni paranoidi), verificatisi in pazienti con e senza anamnesi psichiatrica e, di solito, reversibili quando le dosi di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese.

Ideazione e comportamento suicidari

Sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidari in pazienti trattati con medicinali antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati con placebo dei medicinali antiepilettici ha inoltre evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale effetto non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con vigabatrin.

Pertanto, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari e, in tal caso, occorre prendere in considerazione un trattamento appropriato. Si deve raccomandare ai pazienti (e a coloro che se ne prendono cura) di ricorrere immediatamente a un consulto medico in caso di ideazione o comportamento suicidari.

Compromissione renale

Poiché vigabatrin viene eliminato attraverso i reni, occorre procedere con cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. Questi pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti indesiderati, quali sedazione e confusione (vedere paragrafo 4.2).

Interferenza con esami sierologici

Vigabatrin può comportare una diminuzione dell’attività plasmatica misurata dell’alanina aminotransferasi (ALT) e, in minor misura, dell’aspartato aminotransferasi (AST). È stato riferito che l’entità della soppressione dell’ALT variava fra il 30 % e il 100 %. Pertanto, queste prove epatiche possono essere inaffidabili dal punto di vista quantitativo in pazienti che assumono vigabatrin (vedere paragrafo 4.8).

Vigabatrin può aumentare la quantità di aminoacidi nell’urina, determinando probabilmente un test falso positivo per certi disturbi metabolici genetici rari (ad es. la presenza nell’urina di acido alfa- amino-adipico).

Rischio di errore terapeutico

Poiché è possibile utilizzare contemporaneamente le compresse di entrambi i dosaggi (100 mg e

500 mg), può sorgere confusione tra le compresse o le mezze compresse somministrate, con un rischio di dosaggio errato. Occorre prestare particolare attenzione alle dimensioni delle compresse per identificare correttamente il dosaggio.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco