Krystexxa: effetti collaterali e controindicazioni
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione (Pegloticase) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
KRYSTEXXA è indicato per il trattamento della gotta tofacea cronica severa debilitante in pazienti adulti che potrebbero avere anche un interessamento erosivo delle articolazioni e che non sono riusciti a normalizzare l’acido urico sierico con inibitori della xantina ossidasi alla dose massima appropriata o per i quali questi medicinali sono controindicati (vedere paragrafo 4.4).
La decisione di iniziare il trattamento con KRYSTEXXA deve basarsi sulla valutazione continua di rischi e benefici per il singolo paziente (vedere paragrafo 4.4).
Come tutti i farmaci, però, anche Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) e altri disturbi metabolici cellulari che provocano notoriamente emolisi e metemoglobinemia. Tutti i pazienti a rischio aumentato di deficit di G6PD (es. pazienti di origine africana o mediterranea) devono essere sottoposti a screening per il deficit di G6PD prima di iniziare il trattamento con KRYSTEXXA.
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
In studi clinici controllati, le reazioni avverse gravi riportate più comunemente sono state l’anafilassi, che si è manifestata con una frequenza del 6,5% (8/123) in pazienti trattati con 8 mg ogni 2 settimane, le reazioni da infusione, che si sono manifestate con una frequenza del 26% e le riacutizzazioni della gotta, che sono state più comuni durante i primi 3 mesi di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione delle reazioni avverse riportate negli studi clinici di fase III (vedere Tabella 1 sotto): molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1.000 a <1/100), raro (da >1/10.000 a<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza e di classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune: iperglicemia |
| Non comune: iperkaliemia | |
| Patologie cardiache | Non comune: peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: nausea |
| Comune: vomito | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: dermatite, orticaria, prurito, irritazione cutanea, cute secca |
| Non comune: cellulite | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune: riacutizzazione della gotta |
| Comune: gonfiore delle articolazioni | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non noto: emolisi |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: reazione da infusione |
| Comune: anafilassi, malattia simil-influenzale |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni da infusione
Reazioni da infusione possono comparire dopo l’inizio di qualsiasi infusione, nonostante i pazienti siano stati pre-medicati con antistaminici orali, corticosteroide endovenoso e/o paracetamolo e, in generale, durante o entro 1 ora dopo il completamento dell’infusione. La prima reazione da infusione di solito compare da dopo la seconda fino a dopo la quarta infusione.
I segni e i sintomi più comuni di reazioni locali da infusione sono: eritema, prurito ed eruzioni cutanee. I segni e i sintomi più comuni di reazioni sistemiche da infusione sono: orticaria, dispnea, vampate di calore, iperidrosi, fastidi o dolore al torace, brividi e ipertensione.
Negli studi clinici, l’anafilassi (caratterizzata da stridore, respiro sibilante, edema peri-orale/della lingua o instabilità emodinamica, con o senza eruzioni cutanee o orticaria) si è verificata in 14 (5,1%) del totale di 273 pazienti trattati con KRYSTEXXA. Un paziente trattato con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 4 settimane ha avuto una reazione da ipersensibilità di tipo ritardato.
Negli studi clinici, il 91% dei pazienti che avevano avuto una reazione da infusione aveva livelli di acido urico sierico al di sopra di 6 mg/dl (360 pmol/L) a causa dello sviluppo di anticorpi anti-pegloticasi.
Le reazioni da infusione hanno mostrato una tendenza a verificarsi in proporzione maggiore nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg. Sono state riportate rispettivamente nel 54% dei pazienti nel gruppo di peso da 70 a <100 kg, nel 70% dei pazienti nel gruppo di peso da >100 a <120 kg e nel 75% dei pazienti nel gruppo di peso>120 kg.
Molte reazioni da infusione si sono risolte con il rallentamento o l’interruzione dell’infusione, prima di ricominciarla ad una velocità inferiore. Altre reazioni si sono risolte con trattamenti di supporto con liquidi e.v., glucocorticoidi o antistaminici addizionali o a seguito dell’interruzione dell’infusione e con epinefrina per le reazioni anafilattiche.
Durante l’esperienza post-marketing, sono state riportate gravi reazioni anafilattiche, comprendenti perdita di coscienza, collasso cardiocircolatorio e arresto cardiaco, che hanno richiesto il trasferimento al reparto di emergenza dell’ospedale.
Riacutizzazioni della gotta
La frequenza di riacutizzazioni della gotta potrebbe aumentare dopo l’inizio del trattamento con KRYSTEXXA, nonostante la profilassi della gotta con colchicina o FANS, ma la frequenza e la severità delle riacutizzazioni della gotta diminuiscono dopo tre mesi di terapia con KRYSTEXXA.
Negli studi clinici, la percentuale dei pazienti che hanno avuto riacutizzazioni della gotta nei primi 3 mesi era del 75% nei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane, rispetto al 54% nei pazienti trattati con placebo. Ciò era compatibile con riacutizzazioni della gotta del 41% e del 67% negli stessi gruppi nei 3 mesi successivi e le riacutizzazioni della gotta non erano frequenti nei pazienti che avevano ricevuto 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane per oltre un anno.
Immunogenicità
Negli studi clinici, anticorpi anti-pegloticasi (IgM e IgG) si sono sviluppati neU’89% dei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane e nel 15% del gruppo trattato con placebo. Si sono sviluppati anche anticorpi anti-PEG nel 41% dei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane.
Elevati titoli di anticorpi anti-pegloticasi sono stati associati all’incapacità di mantenere livelli normali diacido urico (<6 mg/dl).
C’era anche un’incidenza più alta di reazioni da infusione in pazienti con titoli elevati di anticorpi anti-pegloticasi: 46% (18 su 39) nel gruppo trattato con KRYSTEXXA ogni 2 settimane in confronto al 9% (4 su 46) nei pazienti con titolo anticorpale basso o nullo.
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso
Il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato per ciascun singolo paziente e su base continua tenendo conto dell’effetto sulla risoluzione del tofo e del rischio di reazioni da infusione, delle riacutizzazioni della gotta e del potenziale aumento del rischio cardiaco. Deve anche essere preso in considerazione il rischio a lungo termine dei medicinali usati nella prevenzione delle reazioni da infusione, quali i glucocorticoidi.
I dati relativi al trattamento a lungo termine derivati da studi clinici controllati sono limitati. Questo deve essere considerato quando si decide di instaurare una terapia per un periodo superiore ai 6 mesi.
Reazioni da infusione / anafilassi
KRYSTEXXA può indurre gravi risposte allergiche, compreso lo shock anafilattico con arresto cardiaco. Si raccomanda particolare attenzione in pazienti con malattia cardiopolmonare pre-esistente.
I pazienti devono essere pre-trattati con antistaminici, corticosteroidi e paracetamolo e attentamente monitorati per l’eventuale comparsa di reazioni avverse che suggeriscano gravi reazioni da ipersensibilità, compresa l’anafilassi, per almeno un’ora dopo la fine deU’infusione (vedere paragrafo 4.8). Se si manifesta una reazione da infusione durante la somministrazione, l’infUsione può essere rallentata o interrotta e ripresa ad una velocità inferiore, a discrezione del medico.
La maggior parte delle reazioni legate all’infusione è stata osservata dopo la perdita di risposta terapeutica dovuta allo sviluppo di anticorpi anti-pegloticasi, cioè quando i livelli di acido urico sierico erano al di sopra di 6 mg/dl (360 pmol/L). Pertanto, prima di ciascun’infusione è necessario il monitoraggio dei livelli di acido urico sierico. KRYSTEXXA deve essere interrotto se sono stati misurati 2 livelli consecutivi al di sopra di 6 mg/dl.
Poiché l’uso concomitante di terapia orale con medicinali che riducono i livelli di urati potrebbe potenzialmente mascherare l’aumento di acido urico sierico associato con la perdita di risposta, i pazienti sottoposti a terapia orale concomitante con medicinali che riducono i livelli di urati potrebbero essere maggiormente a rischio di reazioni da infusione e/o anafilassi. Si raccomanda pertanto di interrompere l’uso di medicinali per uso orale che riducono i livelli di urati prima di iniziare il trattamento e di non instaurare una terapia con medicinali per uso orale che riducono i livelli di urati mentre si assume KRYSTEXXA.
Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione della gotta)
Dopo l’inizio del trattamento si osserva di frequente un aumento delle riacutizzazioni della gotta, probabilmente come risultato della mobilizzazione degli urati dai depositi tissutali. Per ridurre la probabilità di riacutizzazioni della gotta dopo l’inizio della terapia con KRYSTEXXA, si raccomanda la profilassi con colchicina o con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). Si raccomanda di iniziare questo trattamento 1 settimana prima dell’inizio della terapia con KRYSTEXXA e di continuare per almeno 6 mesi, a meno che il medicinale non sia controindicato o non tollerato.
Non è necessario interrompere il trattamento con KRYSTEXXA per una riacutizzazione della gotta, che deve essere gestita contemporaneamente in maniera appropriata per ciascun paziente. Il trattamento continuo con pegloticasi diminuisce la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni della gotta.
Insufficienza cardiaca congestizia
KRYSTEXXA non è stato formalmente studiato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, ma un piccolo numero di pazienti con patologie cardiovascolari pre-esistenti che sono stati trattati con pegloticasi negli studi clinici ha avuto un peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia. Devono essere esercitata cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e tali pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’infusione.
Emolisi e/o metemoglobinemia
Se compare emolisi e/o metemoglobinemia in pazienti che ricevono KRYSTEXXA, il trattamento deve essere immediatamente e definitivamente interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.
Pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg
Tassi di riposta inferiori sono stati osservati in pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg; tuttavia fattori confondenti in un campione di piccole dimensioni rendono poco chiaro se, in pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg, la dose era ottimale per ottenere l’effetto. Inoltre, titoli elevati di anticorpi anti-pegloticasi e le reazioni da infusione hanno mostrato una tendenza a verificarsi in proporzione maggiore nei pazienti in questo gruppo di peso (vedere paragrafo 4.8).
Ripetizione del trattamento con KRYSTEXXA
Sono disponibili dati molto limitati sulla ripetizione del trattamento dopo interruzione della terapia per più di 4 settimane. A causa dell’immunogenicità di KRYSTEXXA, i pazienti che ripetono il trattamento potrebbero essere maggiormente a rischio di reazioni da infusione, compresa l’anafilassi.
Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente i pazienti in cui viene ripetuta l’infusione di KRYSTEXXA dopo un’interruzione del trattamento.
Apporto di sodio
KRYSTEXXA contiene 4,2 mg di sodio (meno di 1 mmol) per dose (privo praticamente senza sodio).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco