Kymriah: effetti collaterali e controindicazioni
Kymriah (Tisagenlecleucel) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Kymriah è indicato per il trattamento di:
Pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B che è refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva.
Pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
Come tutti i farmaci, però, anche Kymriah ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Kymriah, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Kymriah: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere prese in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.
Kymriah: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
LLA a cellule B
Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (77%), infezioni (65%), ipogammaglobulinemia (47%), piressia (40%) e diminuzione dell’appetito (39%).
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’88% dei pazienti. La reazione avversa non ematologica di Grado 3 e 4 più comune è stata la sindrome da rilascio di citochine (47%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (99%), diminuzione dei neutrofili (95%), diminuzione dei linfociti (95%), diminuzione delle piastrine (77%) e diminuzione dell’emoglobina (53%).
Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (83% dei pazienti) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (46% dei pazienti).
DLBCL
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 111 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019C2201.
Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (58%), infezioni (54%), piressia (35%), diarrea (32%), nausea (29%) ipotensione (26%) e affaticamento
(26%).
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell’89% dei pazienti. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (32%) e sindrome da rilascio da citochine (22%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (95%), diminuzione della conta dei neutrofili (81%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (77%), diminuzione dell’emoglobina (59%) e diminuzione della conta piastrinica (55%).
Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell’arco delle prime 8 settimane post-infusione (85%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (49%).
Elenco riepilogativo delle reazioni avverse al medicinale
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 75 e 111 pazienti negli studi clinici multicentrici registrativi in corso (CCTL019B2202 e CCTL019C2201). Le reazioni avverse al medicinale riscontrate in questi studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000,
<1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna gruppo di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2 Reazioni avverse al medicinale osservate negli studi clinici
| Reazione avversa al medicinale (classificazione per sistemi e organi MedDRA) | Studi B2202 (N=75) + C2201 (N=111) | |
|---|---|---|
| Molto comune (?1/10) | Comune (?1/100, <1/10) | |
| Infezioni ed infestazionia) |
Infezioni – agente patogeno non specificato Infezioni virali Infezioni batteriche Infezioni fungine |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia febbrile Leucopenia Linfopenia Anemia Trombocitopenia |
Coagulazione intravascolare disseminata Coagulopatia Istiocitosi ematofagica Pancitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Sindrome da rilascio di citochine Ipogammaglobulinemiab) | Malattia del trapianto contro l’ospite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione dell’appetito Ipokaliemia Ipofosfatemia Ipocalcemia Ipomagnesiemia Ipoalbuminemia Iperuricemia Iperglicemia |
Sovraccarico di liquidi Ipermagnesiemia Iponatriemia Iperfosfatemia Sindrome da lisi tumorale |
|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici |
Deliriumc) Ansia Disturbo del sonnod) |
|
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testae) Encefalopatiaf) Capogiro |
Tremore Neuropatia perifericag) Disturbi della parolah) Crisi convulsivei) Emorragia cerebrale** Nevralgia Infarto cerebrale ischemico |
| Patologie cardiache | Tachicardiaj) |
Insufficienza cardiacak) Aritmial) Arresto cardiaco |
| Patologie vascolari | Ipotensione Ipertensione | Sindrome da perdita capillare Rossore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tossem) Ipossia Dispnean) Edema polmonare Versamento della pleura Tachipnea |
Epistassi Infiltrazione polmonare |
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea Nausea Vomito Stipsi Dolore addominaleo) |
Bocca secca Emorragia dalla bocca Stomatite Distensione dell’addome Ascite Sindrome del compartimento addominale |
| Patologie epatobiliari | Iperbilirubinemia | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutaneap) |
Prurito Eritema Sudorazioni notturne Petecchie Iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale Mialgia Artralgia | |
| Patologie renali e urinarie | Danno renale acutoq) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia Stanchezza Edemar) Dolores) Brividi |
Astenia Malattia simil-influenzale Sindrome da disfunzione multiorgano |
| Esami diagnostici |
Emoglobina diminuita* Conta dei linfociti diminuita* Conta dei globuli bianchi diminuita* Conta dei neutrofili diminuita* Conta piastrinica diminuita* Aspartato amino transferasi aumentata Alanina amino transferasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Rapporto normalizzato internazionale aumentato Peso diminuito |
Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Fibrinogeno ematico diminuito Ferritina sierica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata D-dimero della fibrina aumentato Tempo di protrombina prolungato |
|---|---|---|
|
a) Le infezioni e le infestazioni presentate riflettono termini di gruppo ad alto livello. b) Ipogammaglobulinemia include immunoglobuline diminuite, immunoglobulina A ematica diminuita, immunoglobulina G ematica diminuita, immunoglobulina M ematica diminuita, immunodeficienza comune variabile e ipogammaglobulinemia. c) Delirium include agitazione, delirium, allucinazione, allucinazione visiva, irritabilità e irrequietezza. d) Disturbi del sonno include disturbi del sonno, insonnia e incubi. e) Mal di testa include mal di testa ed emicrania. f) Encefalopatia include riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, automatismo, disturbo cognitivo, stato confusionale, alterazione dell’attenzione, encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sonnolenza, letargia, compromissione della memoria, encefalopatia metabolica e pensiero anormale. g) Neuropatia periferica include parestesia, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia periferica, iperestesia e ipoestesia. h) Disturbi della parola include disturbi della parola, disartria e afasia. i) Crisi convulsive include crisi convulsive, crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate e stato epilettico. j) Tachicardia include tachicardia sinusale e tachicardia. k) Insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione del ventricolo destro. l) Aritmia include fibrillazione atriale e tachicardia sopraventricolare. m) Tosse include tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse. n) Dispnea include dispnea, dispnea da sforzo, sofferenza respiratoria e insufficienza respiratoria. o) Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale. p) Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e eruzione cutanea pruriginosa. q) Danno renale acuto include danno renale acuto, anuria, azotemia, creatinina ematica aumentata, insufficienza renale, disfunzione tubulare renale e necrosi tubulare renale. r) Edema include edema periferico, edema generalizzato, edema localizzato ed edema della faccia. s) Dolore include dolore e dolore a un arto. * La frequenza è basata su valori di laboratorio. I pazienti sono stati contati solo per il grado più grave osservato post-basale. ** Con riportate sequele di edema cerebrale secondario. |
||
Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate
Sindrome da rilascio di citochine
Negli studi clinici in corso in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (N=75), sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 77% dei pazienti (il 47% con Grado 3 o 4). Due decessi si sono verificati entro 30 giorni dall’infusione di Kymriah: un paziente è morto con sindrome da rilascio di citochine e leucemia progressiva e il secondo paziente aveva sindrome da rilascio di citochine in risoluzione con sindrome del compartimento addominale, coagulopatia e insufficienza renale quando si è verificato il decesso a causa di una emorragia intracranica.
Nello studio clinico in corso in pazienti con DLBCL (N=111), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 58% dei pazienti (il 22% con Grado 3 o 4).
La sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base alla scala Penn come segue: Grado 1: reazioni lievi, ad esempio reazioni che richiedono cure di supporto; Grado 2: reazioni moderate, ad esempio reazioni che richiedono terapie per via endovenosa; Grado 3: reazioni severe, ad esempio reazioni che richiedono vasopressori a basse dosi o ossigeno supplementare; Grado 4: reazioni che mettono a rischio la vita, ad esempio quelle che richiedono vasopressori ad alte dosi o intubazione; Grado 5: decesso.
Per la gestione clinica della sindrome da rilascio di citochine vedere il paragrafo 4.4 e la Tabella 1.
Neutropenia febbrile e infezioni
Neutropenia febbrile severa (Grado 3 o 4) è stata osservata nel 36% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e nel 15% dei pazienti con DLBCL. Per la gestione della neutropenia febbrile prima e dopo l’infusione di Kymriah vedere il paragrafo 4.4.
Nei pazienti con LLA a cellule B, infezioni severe (Grado 3 e superiore), che possono mettere a
rischio la vita o fatali, si sono verificate nel 44% dei pazienti dopo l’infusione di Kymriah. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 65% (49% non specificate, 32% virali, 24% batteriche e 15% fungine) (vedere paragrafo 4.4). Il 43% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.
Nei pazienti con DLBCL, infezioni severe (Grado 3 e superiore), che possono essere mettere a rischio la vita o fatali, si sono verificate nel 32% dei pazienti. L’incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 54% (44% non specificate, 10% batteriche, 10% fungine e 8% virali) (vedere paragrafo 4.4). Il 34% dei pazienti ha avuto un’infezione di qualsiasi tipo nell’arco delle 8 settimane.
Citopenie prolungate
Le citopenie sono molto comuni in terapia con Kymriah.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio e includevano leucopenia (55%), neutropenia (53%), linfopenia (43%), trombocitopenia (41%) e anemia (12%).
Nei pazienti adulti con DLBCL, sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il
giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio e includevano trombocitopenia (41%), linfopenia (28%), neutropenia (24%), leucopenia (21%) e anemia (14%).
Reazioni avverse neurologiche
La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati nelle 8 settimane successive all’infusione e sono stati transitori.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 40% dei pazienti (il 13% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah. Nei pazienti con DLBCL, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 21% dei pazienti (il 12% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all’infusione di Kymriah.
Ipogammaglobulinemia
Ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 47% dei pazienti trattati con Kymriah per LLA r/r e nel 14% dei pazienti con DLBCL r/r.
Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia. I livelli di immunoglobuline devono essere valutati nei neonati di madri trattate con Kymriah.
Immunogenicità
Negli studi clinici, l’immunogenicità umorale di tisagenlecleucel è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR19 murino (anti-mCAR19) nel siero pre- e
post-somministrazione. La maggior parte dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202 e B2205J, 84,6%) e adulti con DLBCL (C2201, 91,4%) è risultata positiva per gli anticorpi
anti-mCAR19 pre-dose.
Anticorpi anti-mCAR19 indotti dal trattamento sono stati rilevati nel 34,6% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA e nel 5% dei pazienti adulti con DLBCL. Anticorpi preesistenti e indotti dal trattamento non sono stati associati ad un impatto sulla risposta clinica né hanno avuto un impatto sull’espansione e la persistenza di tisagenlecleucel. Non c’è evidenza che la presenza di anticorpi anti-mCAR19 preesistenti e indotti dal trattamento influenzi la sicurezza o l’efficacia di Kymriah.
Risposte di immunogenicità delle cellule T non sono state osservate nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e nei pazienti adulti con DLBCL r/r.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Kymriah: avvertenze per l’uso
Motivi per posticipare il trattamento
A causa dei rischi associati al trattamento con Kymriah, l’infusione deve essere rimandata se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni:
Reazioni avverse gravi non risolte (in particolare reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione) da precedenti chemioterapie.
Infezione attiva non controllata.
Malattia del trapianto contro l’ospite (graft versus host disease, GVHD) attiva.
Significativo peggioramento clinico del burden di malattia nei pazienti con leucemia o linfoma dopo chemioterapia linfodepletiva.
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule
I pazienti trattati con Kymriah non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianto.
Leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC)
L’esperienza di utilizzo di Kymriah in pazienti con leucemia e linfoma con coinvolgimento attivo del SNC è limitata. Pertanto in queste popolazioni il rischio/beneficio di Kymriah non è stato stabilito.
Sindrome da rilascio di citochine
La sindrome da rilascio di citochine, inclusi eventi fatali o che mettono in pericolo la vita, è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). In quasi tutti i casi, lo sviluppo della sindrome da rilascio di citochine si è verificato tra 1 e 10 giorni (insorgenza mediana
3 giorni) dopo l’infusione di Kymriah. Il tempo mediano alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine è stato di 7 giorni.
I sintomi della sindrome da rilascio di citochine possono includere febbre alta, rigidità, mialgia, artralgia, nausea, vomito, diarrea, diaforesi, eruzione cutanea, anoressia, affaticamento, mal di testa, ipotensione, encefalopatia, dispnea, tachipnea e ipossia. Sono state osservate reazioni avverse aggiuntive a livello di sistemi e organi, tra cui insufficienza cardiaca transitoria e aritmia, insufficienza renale, aspartato aminotransferasi (AST) elevata, alanina aminotransferasi (ALT) elevata e bilirubina elevata. In alcuni casi, contestualmente alla sindrome da rilascio di citochine, sono state riportate coagulazione intravascolare disseminata (DIC), con bassi livelli di fibrinogeno, sindrome da
aumentata permeabilità capillare (CLS), e linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (HLH/MAS). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di questi eventi, inclusa la febbre.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B i fattori di rischio per la sindrome da rilascio di citochine grave sono: elevato burden di malattia pre-infusione, burden di malattia non controllato o accellerato dopo chemioterapia linfodepletiva, infezione attiva e insorgenza precoce di febbre o sindrome da rilascio di citochine dopo infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con DLBCL i fattori di rischio per lo sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave non sono noti.
Per tutte le indicazioni, deve essere fornito un appropriato trattamento profilattico e terapeutico per le infezioni e deve essere garantita la risoluzione completa di qualsiasi infezione esistente. Le infezioni possono verificarsi anche durante la sindrome da rilascio di citochine e possono aumentare il rischio di un evento fatale.
Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah
La sindrome da rilascio di citochine è gestita esclusivamente in base alla presentazione clinica e in accordo con l’algoritmo di gestione della sindrome da gestione di citochine fornito in Tabella 1. Per la gestione della sindrome da rilascio di citochine moderata o grave associata a Kymriah è stata somministata una terapia basata su anti IL-6 come tocilizumab e almeno quattro dosi di tocilizumab devono essere disponibili sul posto per la somministrazione prima dell’infusione di Kymriah.
Corticosteroidi possono essere somministrati in caso di emergenze che mettano a rischio la vita. Tisagenlecleucel continua ad espandersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di terapia intensiva e devono essere prese in considerazione misure come l’ecocardiografia. Antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah.
Tabella 1 Algoritmo di gestione della sindrome da rilscio di citochine
| Gravità della sindrome da rilascio di citochine | Gestione |
|---|---|
|
Sindrome prodromica: Febbre bassa, affaticamento, anoressia |
Osservare di persona; escludere un’infezione; somministrare antibiotici secondo le linee guida locali in caso di neutropenia; fornire supporto alla sintomatologia. |
| Sindrome da rilascio di citochine che richiede un intervento lieve – uno o più dei seguenti: | Somministrare antipiretici, ossigeno, liquidi per via endovenosa e/o vasopressori a basse dosi secondo necessità. |
| Sindrome da rilascio di citochine che richiede un intervento da moderaro ad aggressivo – uno o più dei seguenti: |
In assenza di miglioramento clinico, ripetere il trattamento con tocilizumab secondo necessità a un intervallo minimo di 8 ore. In assenza di risposta alla seconda dose di tocilizumab, considerare una terza dose di tocilizumab o adottare misure alternative per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine. Limitare a un totale massimo di 4 dosi di tocilizumab. |
Febbre alta
Ipossia
Lieve ipotensione
Instabilità emodinamica nonostante somministarazione di fluidi per via endovenosa e di vasopressori Peggioramento della sofferenza respiratoria, ad inclusione di infiltrati polmonari, aumento del fabbisogno di ossigeno incluso ossigeno ad alto flusso e/o necessità di ventilazione meccanica
Rapido deterioramento clinico
Somministrare vasopressori a dosi elevate o multipli, ossigeno, ventilazione meccanica e/o altre cure di supporto secondo necessità.
Somministrare tocilizumab.
Peso del paziente inferiore a 30 kg: 12 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora
Peso del paziente ?30 kg: 8 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora (dose massima 800 mg)
In asssenza di miglioramento clinico entro 12-18 ore dalla prima dose di tocilizumab, o peggioramento in qualsiasi momento, somministrare 2 mg/kg di metilprednisolone come dose iniziale, poi 2 mg/kg al giorno fino a quando vasopressori e ossigeno ad alto flusso non sono più necessari, quindi ridurre gradualmente.
Reazioni avverse neurologiche
Eventi neurologici, in particolare encefalopatia, stato confusionale o delirio, si verificano frequentemente con Kymriah e possono essere severi o mettere a rischio la vita (vedere paragrafo 4.8).
Altre manifestazioni includono crisi epilettiche, afasia e disturbi del linguaggio. La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati entro 8 settimane dopo l’infusione di Kymriah e sono stati transitori. Il tempo mediano di insorgenza di eventi neurologici è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B e nel DLBCL. Il tempo mediano di risoluzione è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B e di
12 giorni nel DLBCL. Gli eventi neurologici possono essere concomitanti con la sindrome da rilascio di citochine, possono manifestarsi in seguito alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine o in assenza della sindrome da rilascio di citochine.
I pazienti devono essere monitorati per eventi neurologici. In caso di eventi neurologici, i pazienti devono essere sottoposti a esami diagnostici e gestiti in base alla patofisiologia di base e in accordo con gli standard di cura locali.
Infezioni e neutropenia febbrile
I pazienti con infezioni attive non controllate non devono iniziare il trattamento con Kymriah fino a quando l’infezione non viene risolta. Prima dell’infusione di Kymriah, la profilassi dell’infezione deve seguire linee guida standard basate sul grado di immunosoppressione precedente.
Infezioni gravi, incluse infezioni che mettono a rischio la vita o fatali, si sono verificate frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Se opportuno, deve essere somministrata una profilassi antibiotica e devono essere impiegati test di controllo prima e durante il trattamento con Kymriah. Le infezioni sono note per complicare il corso e la gestione di una sindrome da rilascio di citochine concomitante.
Neutropenia febbrile è stata osservata frequentemente dopo l’infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8) e può essere concomitante con la sindrome da rilascio da citochine. In caso di
neutropenia febbrile, l’infezione deve essere valutata e gestita in modo appropriato con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre terapie di supporto, come da indicazione medica.
Nei pazienti che raggiungono una completa remissione dopo Kymriah, i conseguenti bassi livelli di immunoglobuline possono aumentare il rischio di infezioni. Deve essere prestata attenzione ai segni e sintomi di infezione in base all’età e a linee guida standard specifiche.
Citopenie prolungate
Dopo l’infusione di Kymriah i pazienti possono continuare a manifestare citopenie per diverse settimane e devono essere gestiti secondo linee guida standard. La maggioranza dei pazienti che aveva citopenia al giorno 28 dopo il trattamento con Kymriah ha avuto riduzione al Grado 2 o inferiore entro tre mesi dopo il trattamento. Neutropenia prolungata è stata associata ad un aumentato rischio di infezione. Fattori di crescita mieloide, in particolare il fattore di stimolazione delle colonie di macrofagi granulociti (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), hanno il potenziale di peggiorare i sintomi della sindrome da rilascio di citochine e non sono raccomandati nelle prime 3 settimane dopo l’infusione di Kymriah o fino a quando la sindrome da rilascio di citochine non si è risolta.
Tumori maligni secondari
I pazienti trattati con Kymriah possono sviluppare tumori maligni secondari o recidiva del loro cancro. Devono essere monitorati per tutta la vita per tumori maligni secondari. Nel caso di tumore maligno secondario, l’azienda deve essere contattata per ottenere istruzioni in merito alla raccolta di campioni per i test.
Ipogammaglobulinemia
Ipogammaglobulinemia e agammaglobulinemia possono verificarsi in pazienti con una remissione completa dopo infusione di Kymriah. I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Kymriah. Nei pazienti con bassi livelli di immunoglobuline devono essere prese misure preventive come precauzioni per le infezioni, profilassi antibiotica e trasfusione di immunoglobuline in base all’età e a linee guida standard.
Vaccini vivi
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata. Non è raccomandata la vaccinazione con vaccini virali vivi per almeno
6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Kymriah (vedere paragrafo 4.5).
Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS)
Occasionalmente è stata osservata TLS, che può essere severa. Per minimizzare il rischio di TLS, i pazienti con acido urico elevato e alto burden di malattia devono ricevere allopurinolo, o una profilassi alternativa, prima dell’infusione di Kymriah. Segni e sintomi di TLS devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida standard.
Malattia concomitante
I pazienti con storia di patologia del SNC in fase attiva o inadeguata funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca sono stati esclusi dagli studi. Questi pazienti sono verosimilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione.
Precedente trapianto di midollo osseo
Non è raccomandato che i pazienti ricevano Kymriah nei 4 mesi successivi al trapianto allogenico di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) a causa del potenziale rischio di Kymriah di peggiorare la GVHD. La leucoaferesi per la produzione di Kymriah deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo SCT allogenico.
Riattivazione dell’HBV
La riattivazione dell’HBV, in alcuni casi con conseguente epatite fulminante, insufficienza epatica e morte, può verificarsi in pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B.
Attualmente non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti risultati positivi al test per l’HBV, l’HCV e l’HIV.
Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in accordo con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione.
Precedente trattamento con terapia anti-CD19
L’esperienza con Kymriah in pazienti esposti a precedente terapia anti-CD19 è limitata. Kymriah non è raccomandato nel paziente con recidiva di leucemia CD19-negativa dopo precedente terapia
anti-CD19.
Interferenze con i test sierologici
A causa di limitate brevi identità di informazioni genetiche tra il vettore lentivirale utilizzato per produrre Kymriah e l’HIV, alcuni test commerciali per l’HIV basati sull’amplificazione di acidi nucleici (nucleic acid tests ,NAT) possono dare un risultato falso positivo.
Contenuto di sodio e potassio
Questo medicinale contiene da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose, equivalenti allo 1 – 6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè è essenzialmente ‘senza potassio’.
Contenuto di destrano 40 e dimetilsolfossido (DMSO)
Questo medicinale contiene 10 mg di destrano 40 e 82,5 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL. È noto che ciascuno di questi eccipienti possa causare una reazione anafilattica dopo somministrazione parenterale. I pazienti non precedentemente esposti a destrano e DMSO devono essere osservati attentamente durante i primi minuti del periodo di infusione.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco