Musiqa: effetti collaterali e controindicazioni
Musiqa (Estradiolo Emiidrato + Drospirenone) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da deficit ormonale in donne in postmenopausa da oltre 1 anno.
Prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
(Vedere anche Sezione 4.4)
L’esperienza nel trattamento di donne d’età superiore a 65 anni è limitata.
Come tutti i farmaci, però, anche Musiqa ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Musiqa, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Musiqa: controindicazioni
Sanguinamento genitale non diagnosticato.
Carcinoma mammario noto, pregresso o sospetto.
Tumori maligni estrogeno-dipendenti noti o sospetti (es. carcinoma dell’endometrio).
Iperplasia endometriale non trattata.
Episodi precedenti o in atto di tromboembolismo venoso idiopatico (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
Tromboembolia arteriosa in atto o recente (es. angina, infarto miocardico).
Epatopatia acuta o storia di malattia epatica fino a quando i valori dei test di funzionalità epatica non siano ritornati a valori normali.
Porfiria.
Insufficienza renale grave o acuta.
Ipersensibilità nota verso i principi attivi o a qualcuno degli eccipienti.
Musiqa: effetti collaterali
La tabella seguente (HARTS Body System and Dictionary Term) indica la frequenza degli effetti indesiderati di Musiqa. I valori indicati si basano sulla frequenza degli eventi avversi registrati in 4 studi clinici di fase III (n = 1532 donne a rischio) e considerati almeno potenzialmente correlati al trattamento con 1 mg di E2 (estradiolo) associato a 1, 2, o 3 mg di DRSP (drospirenone).
Durante il trattamento, emorragie e lievi perdite (spotting) sono molto comuni. La frequenza del sanguinamento diminuisce durante i primi mesi di trattamento. Per ulteriori informazioni sulla tipologia del sanguinamento vedere la sezione 5.1. Il dolore al seno è un sintomo molto comune, segnalato da circa una donna su cinque.
| Distretto corporeo | Comuni (≥1/100, < 1/10) | Non comuni (≥1/1000, < 1/100) |
| ORGANISMO IN GENERALE | Dolore addominale o gonfiore, astenia, dolori alle estremità | Dolore dorsale o pelvico, brividi, malessere |
| SISTEMA CARDIOVASCOLARE | Emicrania, ipertensione, dolore toracico, palpitazioni, vene varicose, trombosi venosa, tromboflebiti superficiali, vasodilatazione | |
| APPARATO GASTROINTESTINALE | Nausea | Alterazioni dell’apparato gastrointestinale, risultati non normali dei test di funzionalità epatica, aumento dell’appetito |
| METABOLISMO E NUTRIZIONE | Edema generalizzato o localizzato, incremento ponderale, iperlipemia | |
| APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO | Crampi muscolari, artralgia | |
| SISTEMA NERVOSO | Cefalea, sbalzi dell’umore, vampate, nervosismo. | Insonnia, capogiro, calo della libido, diminuzione della capacità di concentrazione, parestesie, aumentata sudorazione, ansia, secchezza delle fauci, vertigini |
| APPARATO RESPIRATORIO | Dispnea | |
| CUTE E TESSUTO SOTTOCUTANEO | Alopecia, alterazione della cute o dei capelli, irsutismo | |
| SENSI | Disturbi del gusto | |
| VIE URINARIE, SISTEMA RIPRODUTTIVO E MAMMELLA | Ingrossamento di fibromi uterini, neoplasia cervicale, leucorrea, emorragie, neoplasie mammarie benigne, ingrossamento delle mammelle | Vulvovaginiti, disturbi a carico dell’endometrio o della cervice, dismenorrea, cisti ovariche, infezioni delle vie urinarie o incontinenza urinaria, congestione mammaria |
Sulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata del trattamento in pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una terapia ormonale sostitutiva.
Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui >80% delle TOS erano a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente 1,35 (95% IC 1,21 – 1,49) e 1,30 (95% IC 1,21 – 1,40).
Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario più elevato rispetto a TOS a base di soli estrogeni.
Il MWS indica che, rispetto alle pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l’impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche è stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88 – 2,12) rispetto all’uso di soli estrogeni (RR = 1,30; 95%IC: 1,21 – 1,40) o del tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25 – 1,68).
Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato in 1,24 (95% IC 1,01 – 1,54) dopo 5,6 anni di TOS estro-progestinica combinata (CEE+MPA) rispetto al placebo in tutte le pazienti.
I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito:
Con riferimento all’incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che:
Per le donne che non fanno uso di TOS si prevede che in circa 32 su 1000 soggetti verrà diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni.
Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso o hanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in aggiuntivi sarà:
Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni
Tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo
Tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo
Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazione estro-progestinica combinata
Tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo
Tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo
Secondo le stime del WHI, dopo 5-6 anni di follow-up di pazienti di età compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulteriori casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti a TOS a base di associazioni estro-progestiniche combinate (CEE+MPA) per 10.000 donne/anno.
In base ai calcoli WHI sui dati emersi dallo studio si stima che:
- per 1000 donne del gruppo placebo saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni
- per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazione estro-progestinica combinata (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarà tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva non dipende dall’età d’inizio della terapia stessa (tra i 45 e i 65 anni). (Vedere sezione 4.4).
Carcinoma dell’endometrio:
Nelle donne non isterectomizzate il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell’endometrio aumenta con l’aumentare della durata della terapia con estrogeni da soli. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio è per le donne che non fanno uso di TOS: ci si può aspettare una diagnosi di carcinoma dell’endometrio in circa 5 donne su 1000 nell’intervallo di età compreso tra i 50 e i 65 anni. In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non contrastati è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. L’aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.
Sono state descritte altre reazioni avverse dovute al trattamento con estro-progestinici:
Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, ad esempio carcinoma dell’endometrio.
Tromboembolismo venoso, ad esempio la trombosi venosa profonda agli arti inferiori o pelvica e l’embolia polmonare, è più frequente fra le donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva rispetto a donne che non ne fanno uso. Per ulteriori informazioni, vedere le sezioni 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.
Malattie della colecisti.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
Probabile demenza (Vedere sezione 4.4).
Musiqa: avvertenze per l’uso
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la terapia ormonale sostitutiva deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto è superiore al rischio.
Esame medico/follow-up:
Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva, è necessario raccogliere l’anamnesi completa della paziente e quella familiare. L’esame fisico (comprensivo di un esame della pelvi e del seno) deve essere eseguito tenendo presente la storia medica della paziente, le controindicazioni e le avvertenze d’uso del prodotto. Durante il trattamento, si raccomanda l’esecuzione di controlli medici periodici di natura e frequenza adattate alla singola paziente. Le donne devono essere istruite circa la necessità di segnalare al medico o al personale infermieristico qualora si verificassero modificazioni al seno. Gli esami, compresa la mammografia, devono essere eseguiti in accordo con le procedure di screening convenzionali, adattate alle esigenze cliniche dei singoli soggetti.
Condizioni che richiedono particolare attenzione:
La paziente deve essere strettamente controllata se si verifica qualcuna delle sotto elencate condizioni oppure se queste si sono verificate in passato e/o si sono aggravate durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale. È necessario tenere presente che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante la terapia con Musiqa, in particolare:
Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi,
Disturbi tromboembolici pregressi o in atto (vedere di seguito)
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, es. predisposizione ereditaria di 1° grado per carcinoma mammario
Ipertensione
Epatopatie (es. adenoma epatico)
Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
Colelitiasi
Emicrania o cefalea (di grado severo)
Lupus eritematoso sistemico
Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito)
Epilessia
Otosclerosi
Casi che richiedono l’immediata interruzione della terapia::
La terapia deve essere interrotta qualora si verifichino controindicazioni e nelle seguenti situazioni:
Ittero o deterioramento della funzionalità epatica.
Aumento significativo della pressione arteriosa.
Insorgenza di cefalea di tipo emicranico.
Iperplasia endometriale.
La somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati aumenta il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio (vedere Sezione 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate riduce notevolmente tale rischio.
Emorragia e piccole perdite (spotting) possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la interruzione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere ricercate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Carcinoma mammario:
Il Women’s Health Initiative (WHI), uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono per diversi anni estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolone come terapia ormonale sostitutiva (vedere Sezione 4.8).
In tutte le terapie ormonali sostitutive l’eccesso di rischio si manifesta entro pochi anni del trattamento ed aumenta con la durata dell’assunzione, ma ritorna a valori basali entro pochi anni (al massimo cinque) dalla interruzione del trattamento.
Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario nella terapia ormonale sostitutiva con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) è risultato maggiore in associazione con un progestinico, sia in associazione sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico impiegato. Non si sono evidenziate differenze nell’entità del rischio tra le diverse modalità di somministrazione.
Nello studio WHI, la terapia combinata continua a base di estrogeno equino coniugato e medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA) è stata associata ai tumori mammari di dimensioni leggermente superiori e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza rispetto al placebo.
La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale carcinoma mammario.
Tromboembolismo venoso:
La terapia ormonale sostitutiva è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ovvero una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare.
Uno studio controllato randomizzato e studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio due-tre volte superiore per le donne in terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne facevano uso. Nelle pazienti non trattate è stato valutato che i casi di TEV, che possono insorgere nell’arco di 5 anni, sono circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 8 per 1000 donne di età tra 60 e 69 anni. È stato valutato che in donne sane, sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, l’aumento dei casi di TEV nell’arco di 5 anni sarà compreso tra 2 e 6 (miglior stima = 4) per 1000 donne di età tra 50 e 59 anni e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) per 1000 donne di età tra 60 e 69 anni. Tale eventualità è più probabile che si verifichi nel primo anno di trattamento che in seguito.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il tromboembolismo venoso includono una storia personale o familiare di TEV, l’obesità grave (IMC > 30 kg/m² ) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati presentano un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare di tromboembolismo o di aborti spontanei ricorrenti deve essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, forti traumi maggiori o interventi di chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e ortopedica degli arti inferiori, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non deve essere ripresa fino a completa mobilizzazione della donna.
Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia la somministrazione del farmaco deve essere sospesa. Alle pazienti va detto di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente, in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica (CAD):
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con la terapia combinata continua di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati ottenuti da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbilità o mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Ictus:
Un grande studio clinico randomizzato (Studio WHI) ha evidenziato come risultato secondario, un aumentato rischio di ischemia cerebrale in donne sane durante trattamento combinato e continuo di estrogeni coniugati combinati e medrossiprogesterone acetato (MPA).
In donne che non fanno uso di TOS è stato stimato che il numero di casi di ictus, nell’arco di tempo di 5 anni è di circa 3 casi su 1000 donne di età tra i 50 e 59 anni e di 11 casi su 1000 donne di età tra i 60 e 69 anni. Nelle donne che fanno uso di estrogeni coniugati associati a MPA per 5 anni, l’aumento nel numero dei casi è stato stimato in 0-3 casi (miglior stima = 1) per 1000 donne in terapia di età compresa tra i 50 e 59 anni e tra 1 e 9 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne in terapia di età compresa tra i 60 e 69 anni. Non è noto se l’aumento di rischio possa riguardare anche gli altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
Carcinoma ovarico:
In alcuni studi epidemiologici, il trattamento prolungato (almeno 5-10 anni) di donne isterectomizzate con prodotti per la terapia ormonale sostitutiva contenenti solo estrogeni è stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è noto se l’uso prolungato della terapia ormonale sostitutiva combinata comporti un differente rischio rispetto ai prodotti contenenti solo estrogeni.
Altre condizioni:
Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.
Le donne affette da ipertrigliceridemia preesistente devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché in presenza di tale affezione sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi nel plasma con conseguente pancreatite.
Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante l’ormone tiroideo (TBG) con conseguente aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, come calcolato mediante lo iodio legato alle proteine (PBI) e i livelli di T4 (rilevati mediante colonna o saggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (determinato mediante saggio radioimmunologico). L’adsorbimento su resina di T3 è diminuito, indicando l’elevata presenza di TBG. Le concentrazioni di T4 libero e di T3 libero rimangono inalterate. È possibile un aumento nel siero di altre proteine leganti, come ad es. la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) con conseguente aumento rispettivamente dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamenti attivi rimangono inalterate, mentre possono subire un aumento altre proteine plasmatiche (substrato di angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Non esistono prove certe circa un miglioramento della funzione cognitiva. Lo studio WHI ha fornito alcune evidenze dell’aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata e continua a base di estrogeni equini combinati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) dopo i 65 anni. Non è noto se questi risultati siano applicabili anche a donne più giovani in postmenopausa o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva.
La componente progestinica di Musiqa è un antagonista dell’aldosterone con debole proprietà di risparmiatore di potassio. Generalmente non è prevedibile un aumento dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con deficit renale di grado lieve o moderato e sottoposte a trattamento con farmaci risparmiatori di potassio, i livelli di potassio nel siero sono leggermente ma non significativamente aumentati durante l’assunzione di drospirenone. Dato che l’escrezione di potassio può ridursi nelle pazienti con insufficienza renale nelle quali i livelli di potassio nel siero prima del trattamento, risultano ai limiti superiori dell’intervallo di riferimento ed in particolare durante la somministrazione concomitante di farmaci risparmiatori di potassio, deve essere effettuata l’esecuzione di ulteriori controlli in tali pazienti durante il primo ciclo di terapia. (Vedere anche la sezione 4.5).
Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante la terapia ormonale sostitutiva.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco