Revlimid: effetti collaterali e controindicazioni
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc (Lenalidomide) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
eloma multiplo
Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto (vedere paragrafo 4.2).
Linfoma mantellare
Revlimid è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o refrattario (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Donne in gravidanza.
Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Revlimid 2 5 mg capsula rigida uso orale blister pctfe pvc: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio
Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono state:
• Polmonite (9,8%)
• Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%)
Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%), diminuzione dell’appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%).
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone
Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono state:
• Neutropenia febbrile (6,0%)
• Anemia (5,3%)
Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), costipazione (34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), diminuzione dell’appetito (23,7%) e astenia (22,0%).
Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
In due studi di Fase III controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desametasone.
Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore frequenza con l’associazione lenalidomide/desametasone rispetto all’associazione placebo/desametasone sono state:
• Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)
• Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetto a placebo e desametasone, combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM009 e MM010) sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), costipazione (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%).
Sindromi mielodisplastiche
Il profilo di sicurezza globale di Revlimid nei pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa sui dati derivati da un totale di 286 pazienti inclusi in uno studio di Fase II e uno studio di Fase III (vedere paragrafo 5.1). Nella Fase II, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide. Nello studio di Fase III, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti ricevevano placebo durante la fase di doppio cieco dello studio.
La maggior parte delle reazioni avverse tendeva a verificarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide.
Le reazioni avverse gravi comprendono:
• Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4).
• Neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo (placebo) nello studio di Fase III, sono state neutropenia, (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), costipazione (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), rash (18,1%), affaticamento (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%).
Linfoma mantellare
Il profilo di sicurezza globale di Revlimid nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati derivati da 254 pazienti inclusi in uno studio, MCL002, di Fase II randomizzato, controllato (vedere paragrafo 5.1).
Nella tabella 3 sono state incluse, inoltre, le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio di supporto MCL001.
Le reazioni avverse gravi osservate più di frequente nello Studio MCL002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo sono state:
• Neutropenia (3,6%)
• Embolia polmonare (3,6%)
• Diarrea (3,6%)
Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo, nello Studio MCL002, sono state neutropenia, (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), costipazione (17,4%), piressia (16,8%) e rash (inclusa dermatite allergica) (16,2%).
Nello Studio MCL002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).
Durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).
Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm.
Elenco riassuntivo delle reazioni avverse
Tabella riassuntiva per la terapia in associazione
Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati per il mieloma multiplo sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide, continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata della seguente tabella, secondo l’incidenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.
Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, o con melfalan e prednisone
| Classificazione persistemi e organi/ Termine preferito | Tutte le reazioniavverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza |
| Infezioni edinfestazioni | Molto comune Polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), nasofaringite, faringite, bronchite Comune Sepsi, sinusite | Comune Polmoniteinfezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), sepsi, bronchite |
| Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi) | Non comune Carcinoma basocellulare Carcinoma cutaneo squamocellulare^* | Comune Leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, carcinoma cutaneo squamocellulare** Non comune Leucemia acuta a cellule T, carcinoma basocellulare, sindrome da lisi tumorale |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico | Molto comune Neutropenia^, trombocitopenia^, anemia, disturbo emorragico^, leucopenie Comune Neutropenia febbrile, pancitopenia Non comune Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica | Molto comune Neutropenia^, trombocitopenia^, anemia, leucopenie Comune Neutropenia febbrile^, pancitopenia, anemia emolitica Non comune Ipercoagulazione, coagulopatia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune Ipersensitività^ | |
| Patologie endocrine | Comune Ipotiroidismo | |
| Disturbi del metabolismo e dellanutrizione | Molto comune Ipokaliemia, iperglicemia, ipocalcemia, diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso Comune Ipomagnesiemia, iperuricemia, disidratazione | Comune Ipokaliemia, iperglicemia, ipocalcemia, diabete mellito, ipofosfatemia, iponatriemia, iperuricemia, gotta, diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune Stato depressivo, insonnia Non comune Perdita della libido | Comune Stato depressivo, insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune Neuropatie periferiche (esclusa neuropatia motoria), capogiri, tremore, disgeusia, cefalea Comune Atassia, disturbi dell’equilibrio | Comune Evento cerebrovascolare, capogiri, sincope Non comune Emorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale |
| Patologie dell’occhio | Molto comune Cataratta, visione offuscata Comune Riduzione dell’acuità visiva | Comune Cataratta Non comune Cecità |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune Sordità (inclusa ipoacusia), tinnito | |
| Patologie cardiache | Comune Fibrillazione atriale, bradicardia Non comune Aritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari | Comune Infarto del miocardio (anche acuto)^, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia, insufficienza cardiaca, ischemia miocardica |
| Patologie vascolari | Molto comune Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^ Comune Ipotensione, ipertensione, ecchimosi^ | Molto comune Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^ Comune Vasculite Non comune Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune Dispnea, epistassi^ | Comune Sofferenza respiratoria, dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia Comune Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)^, bocca secca, stomatite, disfagia Non comune Colite, infiammazione del cieco | Comune Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea, vomito |
| Patologie epatobiliari | Comune Test di funzionalità epatica alterati Non comune Insufficienza epatica^ | Comune Colestasi, test di funzionalità epatica alterati Non comune Insufficienza epatica^ |
| Patologie della cute e del tessutosottocutaneo | Molto comune Rash, prurito Comune Orticaria, iperidrosi, cute secca, iperpigmentazione della cute, eczema, eritema Non comune Depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità | Comune Rash |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune Spasmi muscolari, dolore osseo, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico, artralgia Comune Debolezza muscolare, gonfiore articolare, mialgia | Comune Debolezza muscolare, dolore osseo Non comune Gonfiore articolare |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune Insufficienza renale (anche acuta) Comune Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Non comune Sindrome di Fanconi acquisita | Non comune Necrosi tubulare renale |
| Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella | Comune Disfunzione erettile | |
| Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede disomministrazione | Molto comune Affaticamento, edema (incluso edema periferico), piressia, astenia, malattia simil influenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi) Comune Dolore toracico, letargia | Comune Affaticamento, piressia, astenia |
| Esami diagnostici | Comune Aumento della proteina C reattiva | |
| Traumatismo,avvelenamento e complicazioni da procedura | Comune Cadute, contusione^ |
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
* Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli
** Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli
Tabella riassuntiva per la monoterapia
Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare sono elencate di seguito, in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le tabelle seguenti sono state compilate sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali nella monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare.
Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata delle seguenti tabelle, secondo l’incidenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.
Tabella 2: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide
| Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza |
| Infezioni edinfestazioni | Molto comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche) | Molto comune Polmonite§ Comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)§, bronchite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenie | Molto comune Trombocitopenia^§, neutropenia^, leucopenie Comune Neutropenia febbrile^§ |
| Patologie endocrine | Molto comune Ipotiroidismo | |
| Disturbi del metabolismo e dellanutrizione | Molto comune Diminuzione dell’appetito Comune Sovraccarico di ferro, diminuzione del peso | Comune Iperglicemia§, diminuzione dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | Comune Alterazione dell’umore§≅ | |
| Patologie del sistemanervoso | Molto comune Capogiri, cefalea Comune Parestesia | |
| Patologie cardiache | Comune Infarto del miocardio acuto^§, fibrillazione atriale§, insufficienza cardiaca§ | |
| Patologie vascolari | Comune Ipertensione, ematoma | Comune Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^§ |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Molto comune Epistassi | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune Diarrea, dolore addominale (anche superiore), nausea, vomito, costipazione Comune Bocca secca, dispepsia | Comune Diarrea§, nausea, mal di denti |
| Patologie epatobiliari | Comune Test di funzionalità epatica alterati | Comune Test di funzionalità epatica alterati |
| Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo | Molto comune Rash, cute secca, prurito | Comune Rash, prurito |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico (inclusi dolore dorsale e dolore alle estremità), artralgia, mialgia | Comune Dolore dorsale§ |
| Patologie renali e urinarie | Comune Insufficienza renale§ | |
| Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione | Molto comune Affaticamento, edema periferico, sindrome similinfluenzale (inclusi piressia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea) | Comune Piressia |
| Traumatismo,avvelenamento e complicazioni da procedura | Comune Cadute |
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
§Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sulle sindromi mielodisplastiche.
≅L’alterazione dell’umore è stata osservata come evento avverso serio comune nello studio di Fase III sulle sindromi mielodisplastiche; non è stata segnalata come evento avverso di grado 3 o 4.
Algoritmo applicato per l’inserimento nell’RCP: Tutte le reazioni avverse al farmaco (ADR) acquisite dall’algoritmo dello studio di Fase III sono incluse nell’RCP europeo. Per queste ADR è stato eseguito un controllo supplementare della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di Fase II e, se la frequenza delle ADR nello studio di Fase II era più elevata di quella registrata nello studio di Fase III, l’evento è stato inserito nell’RCP europeo alla frequenza osservata nello studio di Fase II.
Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche:
• Studio di Fase III sulle sindromi mielodisplastiche (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo per regime posologico iniziale con comparsa in almeno 2 soggetti))
• Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e placebo
• Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo
• Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo
• Studio di Fase II sulle sindromi mielodisplastiche
• Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide
• Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide
• Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide
Tabella 3: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide
| Classificazione persistemi e organi/ Termine preferito | Tutte le reazioniavverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), nasofaringite, polmonite Comune Sinusite | Comune Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)§, polmonite |
| Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comune Tumour Flare Reaction | Comune Tumour Flare Reaction, carcinoma cutaneo squamocellulare^§, carcinoma basocellulare§ |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico | Molto comune Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenie, anemia Comune Neutropenia febbrile | Molto comune Trombocitopenia^§, neutropenia^§, anemia§ Comune Neutropenia febbrile^§, leucopenie§ |
| Disturbi del metabolismo e dellanutrizione | Molto comune Diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso, ipokaliemia Comune Disidratazione | Comune Disidratazione§, iponatriemia, ipocalcemia |
| Disturbi psichiatrici | Comune Insonnia | |
| Patologie del sistemanervoso | Molto comune Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica | Comune Neuropatia periferica sensoriale, letargia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune Vertigine | |
| Patologie cardiache | Comune Infarto del miocardio acuto^§, insufficienza cardiaca | |
| Patologie vascolari | Comune Ipotensione | Comune Trombosi venosa profonda§, embolia polmonare^§, ipotensione§ |
| Patologierespiratorie, toraciche emediastiniche | Molto comune Dispnea | Comune Dispnea§ |
| Patologiegastrointestinali | Molto comune Diarrea, nausea§, vomito§, costipazione Comune dolore addominale | Comune Diarrea§, dolore addominale§, costipazione |
| Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo | Molto comune Rash (inclusa dermatite allergica), prurito Comune Sudorazione notturna, cute secca | Comune Rash |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune Spasmi muscolari, dolore dorsale Comune Artralgia, dolore alle estremità, debolezza muscolare | Comune Dolore dorsale, debolezza muscolare§, artralgia, dolore alle estremità |
| Patologie renali eurinarie | Comune Insufficienza renale§ | |
| Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede disomministrazione | Molto comune Affaticamento, astenia, edema periferico, sindrome simil influenzale (inclusi piressia, tosse) Comune Brividi | Comune Piressia§, astenia§, affaticamento |
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
§Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sul linfoma mantellare.
Algoritmo applicato per il linfoma mantellare:
• Studio di Fase II controllato sul linfoma mantellare
• Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo
• Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo
• Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo
• Studio di Fase II a braccio singolo sul linfoma mantellare
• Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti
• Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse postmarketing
In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal postmarketing.
Tabella 4: Reazioni avverse segnalate nell’uso postmarketing nei pazienti trattati con lenalidomide
| Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Raro Sindrome da lisi tumorale | |
| Patologie delsistema emolinfopoietico | Non nota Emofilia acquisita | |
| Patologie endocrine | Comune Ipertiroidismo | |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Non nota Polmonite interstiziale | |
| Patologie gastrointestinali | Non nota Pancreatite, perforazione gastrointestinale (incluse perforazioni di diverticoli, intestinali e dell’intestino crasso)^ | |
| Patologieepatobiliari | Non nota Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colestatica^, epatite mista citolitica/colestatica^ | Non nota Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^ |
| Patologie della cute e del tessutosottocutaneo | Non comune Angioedema Raro Sindrome di StevensJohnson^, necrolisi epidermica tossica^ Non nota Vasculite leucocitoclastica |
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Teratogenicità
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.
Neutropenia e trombocitopenia
• Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone a basso dosaggio è associata a una ridotta incidenza di neutropenia di grado 4 (8,5% in Rd e Rd18, rispetto a 15% in MPT). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6%, rispetto a 0,7% in MPT).
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone a basso dosaggio è associata a una ridotta incidenza di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18, rispetto a 11% in MPT).
• Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 7,8% in MPp+p). Si è osservata una più elevata incidenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+p).
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p).
• Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
• Sindromi mielodisplastiche
Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (37% nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo nello studio di Fase III).
• Linfoma mantellare
Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti del braccio di controllo nello studio di Fase III). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti del braccio di controllo.
Tromboembolia venosa
Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con melfalan e prednisone o come monoterapia in pazienti con sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide (vedere paragrafo 4.5). In questi pazienti, la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi.
Infarto del miocardio
Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.
Disturbi emorragici
I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi).
Reazioni allergiche
Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.
Gravi reazioni cutanee
Sono stati riportati casi di SSJ e di NTE. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.
Secondi tumori primari
*In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.
Leucemia mieloide acuta
• Mieloma multiplo
Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo melfalan ad alte dosi e ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone.
• Sindromi mielodisplastiche
In un’analisi posthoc di uno studio clinico condotto con Revlimid in sindromi mielodisplastiche, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti IHCp53positivi e del 3,6% nei pazienti IHCp53negativi (p=0,0038). Nei pazienti IHCp53positivi, è stato osservato un tasso inferiore di progressione a LMA tra coloro che avevano ottenuto una risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni (11,1%), rispetto ai nonresponder (34,8%).
Patologie epatiche
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse postmarketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica.
Rabdomiolisi
Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina.
Disturbi della tiroide
Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide).
Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale
Nello Studio MCL002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento. Nello studio di supporto MCL001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL001 (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi gastrointestinali
Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
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Precauzioni in caso di gravidanza
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafì 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.
Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.
Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile
Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:
Età ? 50 anni e amenorrea naturale* per ? 1 anno
Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo
Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia
Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.
*L’amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità.
Orientamento
Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso
La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento
Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace
La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci
La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza
La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo
La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube
La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di lenalidomide
Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:
Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile
Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per 1 settimana dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento.
Essere consapevole che, se la partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo Revlimid o subito dopo aver interrotto il trattamento con Revlimid, deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.
In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:
La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione
La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza
Contraccezione
Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino a 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia
anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.
Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:
Impianto
Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)
Medrossiprogesterone acetato depot
Sterilizzazione tubarica
Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale
Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)
A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).
Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti che presentano neutropenia.
I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia.
Test di gravidanza
In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/ml, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.
Prima di iniziare il trattamento
Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.
Follow-up e termine del trattamento
Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le
settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.
Pazienti di sesso maschile
Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata
del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia).
Ulteriori precauzioni di impiego
I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.
I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno una settimana dopo l’interruzione del trattamento.
Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione
Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a lenalidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di lenalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in merito al rischio teratogeno e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo educazionale, la scheda paziente e/o strumento equivalente, in conformità alle misure attuate a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per il controllo della prescrizione e della dispensazione, e la raccolta dei dati dettagliati relativi all’indicazione, in modo da controllare attentamente l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico.
Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Disturbi cardiovascolari
Infarto del miocardio
Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti e entro i primi 12 mesi quando è stato somministrato in associazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).
Eventi tromboembolici venosi e arteriosi
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (principalmente eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare). La tromboembolia venosa è stata osservata in misura minore con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone nel mieloma multiplo di nuova diagnosi. Vedere paragrafi 4.5 e 4.8.
Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato inoltre associato a un rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), ma in misura minore rispetto ai pazienti con mieloma multiplo – vedere paragrafi 4.5 e 4.8.
Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia – compresa una precedente trombosi – devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, la somministrazione
concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici possono anche aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dl l’uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.
I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente.
Se il paziente manifesta un qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose originale a seguito di una valutazione beneficio rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con lenalidomide.
Neutropenia e trombocitopenia
Le tossicità principali che limitano il dosaggio di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale; una volta a settimana, durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese. Nei pazienti con linfoma mantellare, lo schema di monitoraggio deve essere ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4 e successivamente all’inizio di ogni ciclo. Può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori della crescita nella gestione del paziente. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi.
Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio
È stata osservata neutropenia di grado 4 in misura minore nei bracci di trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio, rispetto al braccio di confronto (8,5% in Rd [trattamento continuativo] e in Rd18 [trattamento per 18 cicli di quattro settimane], rispetto al 15% nel braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 erano coerenti con il braccio di confronto (0,6% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone Rd e Rd18, rispetto a 0,7% nei pazienti del braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
È stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 in misura minore nei bracci Rd e Rd18, rispetto al braccio di confronto (rispettivamente 8,1% vs 11,1%). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Dìsturbì emorragìcì).
Mieloma multiplo di nuova diagnosi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone
Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% nei pazienti del braccio melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (1,7% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono vigilare per la comparsa di segni e sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti trattati in concomitanza con medicinali che aumentano la predisposizione al sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Dìsturbì emorragìcì).
Linfoma mantellare
Nei pazienti con linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti del braccio di controllo (vedere paragrafo 4.8).
Infezione con o senza neutropenia
I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite. Durante il trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone è stata osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetto a MPT. Infezioni di grado ? 3 si sono verificate nel contesto della neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per infezioni devono essere monitorati attentamente. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico al primo segno di infezione (ad es. tosse, febbre, ecc.), per consentire un intervento tempestivo al fine di ridurre la gravità.
Insufficienza renale
Lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni. Pertanto nei pazienti con insufficienza renale si deve porre particolare attenzione nella scelta della dose ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Disturbi della tiroide
Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento.
Neuropatia periferica
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, che è nota causare una grave neuropatia periferica. Non vi è stato alcun aumento della neuropatia periferica osservata con l’impiego a lungo termine di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale
Dal momento che lenalidomide presenta attività anti-neoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS). TLS e la Tumour Flare Reaction (TFR) sono state comunemente osservate nei pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) e non comunemente osservate nei pazienti con linfomi, trattati con lenalidomide. Casi di TLS con esito fatale sono stati segnalati durante il trattamento con lenalidomide. I pazienti a rischio di TLS e TFR sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con lenalidomide in questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti, soprattutto durante il primo ciclo o l’aumento della dose, e di adottare le precauzioni appropriate. Vi sono state rare segnalazioni di TLS in pazienti con MM trattati con lenalidomide, mentre nessun caso è stato segnalato nei pazienti con MDS trattati con lenalidomide.
Massa tumorale
Linfoma mantellare
Lenalidomide non è raccomandata per il trattamento dei pazienti con massa tumorale elevata se sono disponibili opzioni di trattamento alternative.
Morte precoce
Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro
20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: vi sono stati 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).
Eventi avversi
Nello Studio MCL-002 durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).
I pazienti con massa tumorale elevata devono perciò essere attentamente monitorati, per rilevare reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), inclusi eventuali segni di Tumour Flare Reaction (TFR). Per gli aggiustamenti della dose in caso di TFR, vedere paragrafo 4.2.
Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ? 5 cm di diametro o 3 lesioni
? 3 cm.
Tumour Flare Reaction
Linfoma mantellare
Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. I pazienti con elevato MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index) alla diagnosi o malattia caratterizzata da grosse masse tumorali (almeno una lesione che è ? 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. La Tumour Flare Reaction può simulare la progressione della malattia (PD). I pazienti degli studi MCL-002 e MCL-001 che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni allergiche
Nei pazienti trattati con lenalidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche a talidomide in quanto nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.
Gravi reazioni cutanee
Sono stati riportati casi di SSJ e di NET. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso, o se si sospetta la SSJ o la NET, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.
Intolleranza al lattosio
Le capsule di Revlimid contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Capsule non utilizzate
I pazienti devono essere avvertiti di non dare mai questo medicinale ad altre persone e di restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.
Secondi tumori primari
Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni-persona) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni- persona). Gli SPM non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. La maggior parte degli SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi.
Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte del tasso di incidenza di SPM ematologici (casi di LMA, MDS) nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino a progressione (1,75 per 100 anni persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 per anni-persona).
E’ stato osservato un aumento di 2,12 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,74 per 100 per anni-persona).
Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni-persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona).
E’ stato osservato un aumento di 1,3 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per
100 anni-persona) rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni-persona).
Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento del tasso di incidenza di SPM ematologici nei pazienti trattati con lenalidomide subito dopo melfalan ad alto dosaggio e trapianto autologo di cellule staminali (Autologous Stem Cell Transplant, ASCT), rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente da 1,27 a 1,56 e da 0,46 a 0,53 per 100 anni-persona). I casi di tumori maligni delle cellule B (incluso il linfoma di Hodgkin) osservati negli studi clinici riguardavano pazienti trattati con lenalidomide nel contesto post-ASCT..
Il rischio di comparsa di SPM ematologici deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con Revlimid in associazione con melfalan o nel periodo immediatamente successivo a melfalan ad alto dosaggio e ASCT. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di SPM, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.
Progressione ad altri tumori maligni nel linfoma mantellare
Nel linfoma mantellare, l’LMA, i tumori maligni delle cellule B e il carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) sono rischi potenziali.
Patologie epatiche
Sono stati osservati casi di insufficienza epatica, anche con esito fatale, in pazienti trattati con lenalidomide in terapia in associazione: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi di grave epatotossicità indotta
dal farmaco restano sconosciuti sebbene, in alcuni casi, i fattori di rischio potrebbero essere rappresentati da epatopatia virale preesistente, elevati valori basali degli enzimi epatici ed eventualmente il trattamento con antibiotici.
Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono state osservate con frequenza comune ed erano in genere asintomatiche e reversibili con la sospensione del trattamento. Una volta che i parametri sono tornati ai valori basali, si può considerare di riprendere il trattamento con una dose inferiore.
Lenalidomide è escreta per via renale. È importante aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale, al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici che potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità più importanti. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando lenalidomide è somministrata in associazione con medicinali noti per essere associati a disfunzione epatica.
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi
Si è registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS (International Staging System) III, performance status (PS) ? 2 valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) o CLcr < 60 ml/min, quando lenalidomide è stata somministrata in associazione. Deve essere attentamente valutata la capacità dei pazienti di tollerare il trattamento con lenalidomide in associazione, in considerazione dell’età, stadio ISS III, PS ? 2 valutato secondo i criteri ECOG o CLcr
< 60 ml/min (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Cataratta
La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare in caso di utilizzo per un periodo prolungato. Si raccomanda di monitorare periodicamente la capacità visiva.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco