Actilyse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Actilyse  IV fl 20 mg+fl 20 ml   (Alteplasi)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:BT, Prontuario terapeutico regionale ATC:B01AD02 AIC:026533051 Prezzo:362,65 Ditta: Boehringer Ingelheim It.spa

 

Actilyse  IV fl 50 mg+fl 50 ml   (Alteplasi)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info:Prontuario terapeutico regionale, BT ATC:B01AD02 AIC:026533048 Prezzo:809,51 Ditta: Boehringer Ingelheim It.spa

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Actilyse?

Actilyse 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione Actilyse 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Actilyse?

1 flaconcino di polvere contiene:

20 mg di alteplase (corrispondenti a 11.600.000 UI) o

50 mg di alteplase (corrispondenti a 29.000.000 UI) rispettivamente

Alteplase è prodotto con la tecnica DNA ricombinante utilizzando la linea cellulare dell’ovaio dell’hamster cinese. L'attività specifica della sostanza di riferimento interna di alteplase è di 580.000 UI/mg. Ciò è stato confermato dal confronto con il secondo standard internazionale dell'OMS per t- PA. L'attività specifica di alteplase ha un valore compreso tra 522.000 e 696.000 UI/mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Actilyse?

Polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione.

La polvere si presenta come un liofilizzato da incolore a giallo chiaro. La preparazione ricostituita è una soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Actilyse? Per quali malattie si prende Actilyse?

Trattamento trombolitico nell'infarto miocardico acuto

regime di somministrazione in 90 minuti (accelerato) (vedere paragrafo 4.2): nei pazienti in cui il trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall'insorgenza della sintomatologia.

regime di somministrazione in 3 ore (vedere paragrafo 4.2): nei pazienti in cui il trattamento

può essere iniziato tra 6 e 12 ore dall'insorgenza della sintomatologia purchè la diagnosi sia stata confermata.

Actilyse ha dimostrato di ridurre la mortalità a 30 giorni nei pazienti con infarto miocardico acuto.

Trattamento trombolitico nell'embolia polmonare massiva acuta con compromissione emodinamica Ove possibile, la diagnosi deve essere confermata con metodi oggettivi quali angiografia polmonare o non invasivi come la scintigrafia polmonare. Non è evidenziata riduzione della mortalità e della morbilità tardiva associata ad embolia polmonare.

Trattamento fibrinolitico dell’ictus ischemico acuto

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile entro 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi dell’ictus e dopo aver escluso la presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche di imaging (ad es. tomografia computerizzata del cranio o altra metodica di imaging che evidenzi la presenza di

un’emorragia). L’effetto del trattamento è tempo-dipendente; pertanto un trattamento precoce aumenta la probabilità di un esito favorevole.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Actilyse? qual è il dosaggio raccomandato di Actilyse? Quando va preso nella giornata Actilyse

Actilyse deve essere somministrato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi. Seguire le seguenti linee guida per il dosaggio.

Infarto miocardico acuto

Posologia

a) Regime di somministrazione in 90 minuti (accelerato) nei pazienti con infarto miocardico acuto, nei quali il trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall'insorgenza della sintomatologia:

Concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
ml ml
15 mg come bolo endovenoso 15 7,5
50 mg come infusione nei primi 30 minuti 50 25
seguita da un'infusione di 35 mg nei successivi 60 minuti, fino ad una dose massima di 100 mg 35 17,5

Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 65 kg la dose va aggiustata come segue:

Concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
ml ml
15 mg come bolo endovenoso 15 7,5
ml/kg peso corporeo ml/kg peso corporeo
e 0,75 mg/kg peso corporeo nei successivi 30 minuti (fino ad un massimo di 50 mg) 0,75 0,375
seguito da un'infusione di 0,5 mg/kg peso corporeo nei successivi 60 minuti (fino ad un massimo di 35 mg) 0,5 0,25

b) Regime di somministrazione in 3 ore, per i pazienti da trattare nel periodo compreso tra 6 e 12 ore dopo l'insorgenza della sintomatologia:

Concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
ml ml
10 mg come bolo endovenoso 10 5
50 mg come infusione nella prima ora 50 25
ml/30 min. ml/30 min.
seguita da infusioni di 10 mg nei successivi 30 minuti, fino ad una dose massima di 100 mg in tre ore 10 5

Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 65 kg la dose totale non deve superare 1,5 mg/kg.

La dose massima di alteplase è di 100 mg.

Terapia aggiuntiva: La terapia antitrombotica aggiuntiva è raccomandata in accordo alle attuali linee guida internazionali di trattamento relative alla gestione dei pazienti con infarto miocardico con elevazione del tratto ST.

Modo di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa.

Per le istruzioni prima della ricostituzione/somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Embolia polmonare

Posologia

Una dose totale di 100 mg di alteplase deve essere somministrata in 2 ore. La maggior parte dell'esperienza di impiego del farmaco si riferisce al seguente regime di somministrazione:

Concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
ml ml
10 mg come bolo endovenoso nei primi 1-2 minuti 10 5
seguito da un'infusione endovenosa di 90 mg nelle successive due ore 90 45

Nei pazienti con un peso corporeo inferiore ai 65 kg la dose totale non deve superare 1,5 mg/kg.

Terapia aggiuntiva: Dopo trattamento con Actilysela terapia con eparina deve essere iniziata (o ripresa) quando i valori dell'aPTT sono inferiori al doppio del limite superiore normale. L'infusione deve essere regolata per mantenere l'aPTT fra 50 - 70 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il valore di riferimento).

Modo di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa.

Per le istruzioni prima della ricostituzione/somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ictus ischemico acuto

Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto la responsabilità ed il controllo di un medico addestrato ed esperto nella cura delle patologie neurovascolari, vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

Posologia

La dose raccomandata è di 0,9 mg di alteplase/kg peso corporeo (massimo di 90 mg) somministrata come infusione endovenosa della durata di 60 minuti con il 10 % della dose complessiva somministrata come bolo endovenoso iniziale.

Il trattamento con Actilyse deve essere iniziato il prima possibile entro 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi. Oltre le 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi dell'ictus, il rapporto beneficio/rischio associato alla somministrazione di Actilyse è negativo e pertanto non deve essere somministrato (vedere paragrafo 5.1).

Terapia aggiuntiva: La sicurezza e l'efficacia di questo schema terapeutico con la somministrazione contemporanea di eparina ed acido acetilsalicilico entro le prime 24 ore dall'insorgenza dei sintomi non sono state sufficientemente valutate. La somministrazione di acido acetilsalicilico o di eparina per via endovenosa deve essere evitata nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse. Se l'eparina è richiesta per altre indicazioni (per esempio prevenzione della trombosi venosa profonda), la dose non deve eccedere le 10.000 UI al giorno, e deve essere somministrata per via sottocutanea.

Modo di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa.

Per le istruzioni prima della ricostituzione/somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Actilyse nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Actilyse è controindicato per il trattamento dell'ictus acuto nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.3).


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Actilyse?

In generale in tutte le indicazioni Actilyse non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo alteplase, alla gentamicina (un residuo in tracce del processo produttivo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ulteriori controindicazioni nell’infarto miocardico acuto, nell’embolia polmonare acuta e nell’ictus ischemico acuto:

Actilyse è controindicato nei pazienti ad alto rischio di emorragia, ad esempio nei casi di:

significativo disturbo della coagulazione in atto o negli ultimi 6 mesi

diatesi emorragica nota

pazienti che ricevono un trattamento efficace con un anticoagulante orale, ad esempio warfarin sodico (vedere paragrafo 4.4)

sanguinamento recente o in atto, grave o pericoloso

storia di emorragia intracranica nota o sospetta

emorragia subaracnoidea sospetta o condizioni cliniche successive ad emorragia subaracnoidea da aneurisma

qualsiasi storia di danni al sistema nervoso centrale (come neoplasia, aneurisma, intervento

chirurgico cerebrale o spinale)

recente (meno di 10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura recente di un vaso sanguigno non comprimibile (ad esempio vena succlavia o giugulare)

ipertensione arteriosa grave non controllata

endocardite batterica, pericardite

pancreatite acuta

malattia ulcerosa del tratto gastroenterico documentata negli ultimi 3 mesi, varici esofagee, aneurisma arterioso, malformazioni venose o arteriose

neoplasia con aumentato rischio di emorragie

grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva

intervento chirurgico maggiore o trauma grave negli ultimi 3 mesi.

Ulteriori controindicazioni nell’infarto miocardico acuto:

qualsiasi storia nota di ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta

storia nota di ictus ischemico o di attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti, eccetto ictus ischemico acuto corrente entro 4,5 ore.

Ulteriori controindicazioni nell’embolia polmonare acuta:

qualsiasi storia nota di ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta

storia nota di ictus ischemico o di attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti eccetto ictus ischemico acuto corrente entro 4,5 ore.

Ulteriori controindicazioni nell’ictus ischemico acuto:

insorgenza dei sintomi di attacco ischemico da più di 4,5 ore prima dell’inizio dell’infusione o sintomi il cui tempo di insorgenza non è noto e potenzialmente anteriore alle 4,5 ore precedenti (vedere paragrafo 5.1)

deficit neurologico minore o sintomi in rapido miglioramento prima dell’inizio dell’infusione

ictus di grave entità sulla base di valutazioni cliniche (es. NIHSS>25) e/o di adeguate tecniche di imaging

convulsioni all’insorgenza dell’ictus

evidenza di emorragia intracranica (ICH) all’esame TAC

sintomi indicativi di emorragia subaracnoidea, anche se l’immagine alla TAC risulta negativa

somministrazione di eparina entro le precedenti 48 ore ed un tempo di tromboplastina eccedente il normale limite superiore per il laboratorio

pazienti con qualsiasi storia di ictus precedente e di diabete concomitante

ictus negli ultimi 3 mesi

conta piastrinica inferiore a 100.000/mm3

pressione sistolica > 185 o PA diastolica > 110 mm Hg, o terapia aggressiva (farmacoterapia per via endovenosa) necessaria per riportare la PA entro questi limiti

glicemia <50 o >400 mg/dl.

Utilizzo nei bambini e negli adolescenti

Actilyse non è indicato nel trattamento dell’ictus acuto nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.

Utilizzo nei pazienti anziani

Actilyse non è indicato nel trattamento dell’ictus acuto nei pazienti adulti di età maggiore di 80 anni.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Actilyse? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Actilyse?

Si deve scegliere con attenzione la confezione adatta del medicinale, secondo l’utilizzo previsto.

Il trattamento trombolitico/fibrinolitico richiede un adeguato monitoraggio. Actilyse deve essere utilizzato solamente sotto la responsabilità ed il controllo di medici addestrati ed esperti nei trattamenti trombolitici e dotati dei mezzi adatti al monitoraggio. Quando si somministra Actilyse si raccomanda di avere a disposizione in tutte le circostanze attrezzature e farmacoterapie standard di rianimazione.

Ipersensibilità

Dopo il trattamento non è stata osservata la formazione prolungata di anticorpi verso la molecola dell’attivatore ricombinante del plasminogeno umano tissutale. Non vi è un’esperienza sistematica con la risomministrazione di Actilyse. Le reazioni anafilattoidi associate alla somministrazione di Actilyse sono rare e possono essere causate da ipersensibilità al principio attivo alteplase, alla gentamicina (un residuo in tracce del processo produttivo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il tappo del flaconcino di vetro con la polvere di Actilyse contiene gomma naturale (un derivato del lattice) che può causare reazioni allergiche.

Qualora si sviluppi una reazione anafilattoide, sospendere l’infusione ed adottare opportuna terapia.

Emorragie

Nel caso di evento emorragico potenzialmente pericoloso, in particolare emorragia cerebrale, la terapia fibrinolitica deve essere interrotta. In generale, tuttavia, data la breve emivita di Actilyse e il minimo effetto sui fattori sistemici della coagulazione, non è necessario reintegrare i fattori di coagulazione.

La maggior parte dei casi di emorragia possono essere controllati interrompendo la terapia trombolitica e anticoagulante, ripristinando il volume plasmatico, e applicando manualmente una compressione al vaso responsabile dell'emorragia. Se nelle 4 ore precedenti il fenomeno emorragico è stata somministrata eparina, si deve prendere in considerazione la somministrazione di protamina.

Nei rari casi che non rispondono a queste misure conservative, può essere opportuna una trasfusione, da effettuare con estrema cautela. La trasfusione di crioprecipitati, plasma fresco congelato e piastrine, deve essere considerata, effettuando una rivalutazione mediante esami clinici e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Il livello di fibrinogeno da ottenere mediante infusione di crioprecipitati è di

1 g/l. Come ultima alternativa sono disponibili gli agenti antifibrinolitici.

Il rischio di emorragie intracraniche è aumentato nei pazienti anziani, quindi in questi pazienti la valutazione del rapporto rischio/beneficio deve essere considerata attentamente.

Come per tutti i trombolitici, si devono valutare molto attentamente i benefici terapeutici attesi verso i potenziali rischi, specialmente nei casi di:

piccoli traumi recenti, quali biopsie, puntura di grosso vaso sanguigno, iniezioni intramuscolari,

massaggio cardiaco per la rianimazione

condizioni associate ad aumentato rischio emorragico non menzionate al paragrafo 4.3. Evitare l’uso di cateteri rigidi.

Pazienti in trattamento con anticoagulanti orali

L’uso di Actilyse può essere preso in considerazione qualora il dosaggio o il tempo intercorso dall’ultima assunzione di un trattamento anticoagulante renda improbabile la conferma dell’efficacia residua di quest’ultimo con appropriato/i test dell’attività anticoagulante per il/i prodotto/i interessato/i, non mostrando attività clinica rilevante sul sistema della coagulazione (ad es. INR ≤ 1,3 per gli antagonisti della vitamina K o altro/i test rilevante/i per altri anticoagulanti orali entro il rispettivo limite superiore di normalità).

Popolazione pediatrica

Al momento l'esperienza di impiego di Actilyse nei bambini e negli adolescenti è limitata.

Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni nell’infarto miocardico acuto e nell’embolia polmonare acuta:

Non si deve somministrare una dose superiore a 100 mg di alteplase in quanto associata ad una aumentata incidenza di emorragia intracranica. Pertanto si deve prestare attenzione allo scopo di accertarsi che venga somministrata la dose di alteplase raccomandata nel paragrafo 4.2.

Si devono valutare molto attentamente i benefici terapeutici attesi verso i potenziali rischi, specialmente nei pazienti con pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg.

Antagonisti della GPIIb/IIIa:

L’uso concomitante di antagonisti della GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.

Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni nell’ictus ischemico acuto:

Speciali precauzioni d’impiego:

Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto la responsabilità ed il controllo di un medico addestrato ed esperto nella cura delle patologie neurovascolari. Per la verifica dell’indicazione al trattamento possono essere prese in considerazione misure diagnostiche in remoto, a seconda dei casi (vedere paragrafo 4.1).

Speciali avvertenze/situazioni con un ridotto rapporto beneficio/rischio:

Rispetto alle altre indicazioni i pazienti con ictus ischemico acuto trattati con Actilyse presentano un aumento marcato del rischio di emorragie intracraniche dato che il sanguinamento insorge prevalentemente all’interno dell’area infartuata. Ciò riguarda in particolare i seguenti casi:

tutte le condizioni elencate nel paragrafo 4.3 e in generale tutte le situazioni che implicano un

alto rischio di emorragia

piccoli aneurismi asintomatici dei vasi sanguigni cerebrali

con un trattamento più tardivo dall’insorgenza dei sintomi dell’ictus, il beneficio clinico netto è ridotto e può essere associato ad un rischio più elevato di emorragia intracranica e morte rispetto ai pazienti trattati più precocemente. Pertanto la somministrazione di Actilyse non deve essere ritardata.

pazienti pre-trattati con acido acetilsalicilico (ASA) possono presentare un maggior rischio di emorragie intracraniche, specialmente se il trattamento con Actilyse viene ritardato.

Durante la somministrazione e fino a 24 ore sembra giustificato un monitoraggio della pressione arteriosa (PA); è inoltre raccomandato un trattamento antipertensivo per via endovenosa se la PA sistolica è > 180 mm Hg o la PA diastolica è >105 mm Hg.

Il beneficio terapeutico è ridotto nei pazienti con storia di ictus o in quelli con diabete non controllato; perciò il rapporto rischio/beneficio in questi pazienti è considerato meno favorevole, ma ancora positivo.

Nei pazienti con ictus molto lieve il rischio supera il beneficio atteso (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con ictus molto grave sono a maggior rischio di emorragie intracraniche e di morte e non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con infarto esteso presentano un maggior rischio di esito sfavorevole, potendo andare incontro ad emorragie gravi o morte. In tali pazienti, il rapporto rischio/beneficio deve essere accuratamente valutato.

Nei pazienti con ictus la probabilità di un esito favorevole si riduce con l’aumentare dell’età, della gravità dell’ictus e della glicemia al ricovero, mentre la probabilità di disabilità grave e di morte o di emorragie intracraniche rilevanti aumenta indipendentemente dal trattamento. Pazienti di età superiore ad 80 anni, pazienti con ictus grave (valutato clinicamente e/o con adeguate tecniche di imaging) e pazienti con glicemia < 50 mg/dl o > 400 mg/dl al basale non devono essere trattati con Actilyse (vedere paragrafo 4.3).

I dati resi disponibili da ECASS III e l’analisi combinata indicano che il beneficio clinico netto diventa minore nei pazienti anziani con l’aumentare dell’età rispetto a pazienti più giovani in quanto il beneficio del trattamento con Actilyse sembra diminuire ed il rischio di mortalità sembra aumentare con l’aumentare dell’età.

Altre avvertenze speciali:

La riperfusione dell'area ischemica può indurre, nella zona infartuata, edema cerebrale.

A causa dell’aumentato rischio emorragico, il trattamento con antiaggreganti piastrinici non deve essere iniziato nelle prime 24 ore successive al trattamento trombolitico con alteplase.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Actilyse? Quali alimenti possono interferire con Actilyse?

Non sono stati effettuati studi formali di interazione con Actilyse e medicinali comunemente somministrati a pazienti con infarto miocardico acuto.

Il rischio di emorragie aumenta se vengono somministrati derivati cumarinici, anticoagulanti orali, inibitori dell’aggregazione piastrinica, eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare (LMWH) o sostanze attive che interferiscono con la coagulazione (prima, durante o entro le prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse) (vedere paragrafo 4.3).

Il trattamento concomitante con ACE inibitori può aumentare il rischio di reazioni anafilattoidi, poiché nei casi in cui sono state descritte tali reazioni un numero relativamente elevato di pazienti aveva ricevuto contemporaneamente ACE inibitori.

L’uso concomitante di antagonisti della GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Actilyse si può prendere in gravidanza? Actilyse si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Actilyse in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi non clinici condotti con alteplase con dosi superiori a quelle utilizzate nell’uomo hanno mostrato immaturità fetale e/o embriotossicità, secondarie all’attività farmacologica nota del medicinale. Alteplase non è considerato teratogeno (vedere paragrafo 5.3).

Nei casi di malattia acuta e pericolosa per la vita i benefici attesi devono essere valutati rispetto ai potenziali rischi.

Allattamento

Non è noto se alteplase sia escreto nel latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per Actilyse. Gli studi non clinici condotti con alteplase non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Actilyse? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Actilyse?

Non pertinente.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Actilyse? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Actilyse?

La reazione avversa più frequente associata ad Actilyse è il sanguinamento in diverse forme con conseguente diminuzione dei valori di ematocrito e/o emoglobina.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in accordo alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. La frequenza è definita in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ad eccezione dell'emorragia intracranica come reazione avversa nell'indicazione ictus e dell'aritmia da riperfusione nell'indicazione infarto miocardico, non ci sono ragioni mediche per supporre che il profilo qualitativo e quantitativo delle reazioni avverse di Actilyse nelle indicazioni embolia polmonare e ictus ischemico acuto sia diverso dal profilo nell'indicazione infarto miocardico.

Tabella 1 Reazioni avverse nell'infarto miocardico, nell'embolia polmonare e nell'ictus ischemico

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa
Emorragia
molto comune l'emorragia intracerebrale rappresenta la reazione avversa maggiore nel trattamento dell'ictus ischemico acuto (fino al 15% di pazienti senza alcun aumento della mortalità complessiva e senza alcun aumento rilevante della combinazione di mortalità complessiva e grave disabilità, cioè mRS pari a 5 e 6), sanguinamento da lesioni dei vasi sanguigni (come ematoma)
comune emorragia intracerebrale (come emorragia cerebrale, ematoma cerebrale, ictus emorragico, trasformazione emorragica dell'ictus, ematoma intracranico, emorragia subaracnoidea) nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'embolia polmonare acuta, emorragia faringea, emorragia gastrointestinale (come emorragia gastrica, ulcera gastrica emorragica, emorragia rettale, ematemesi, melena, emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale), ecchimosi, emorragia urogenitale (come ematuria, emorragia del tratto urinario), emorragia a livello del sito di iniezione (emorragia provocata da iniezione, ematoma nella zona di inserzione del catetere, emorragia a livello del sito di inserzione del catetere)
non comune emorragia polmonare (come emottisi, emotorace, emorragia del tratto respiratorio), epistassi, emorragia a livello dell'orecchio
raro emorragia oculare, emopericardio, emorragia retroperitoneale (come ematoma retroperitoneale)
non nota*** sanguinamento a carico di organi parenchimatosi (come emorragia epatica)
Disturbi del sistema immunitario*
raro reazioni di ipersensibilità / reazioni anafilattoidi (es. reazioni allergiche inclusi eruzione cutanea, orticaria, broncospasmo, angioedema, ipotensione, shock o qualsiasi altro sintomo associato a reazioni allergiche)
molto raro anafilassi grave
Patologie del sistema nervoso
molto raro eventi correlati al sistema nervoso (es. crisi epilettica, convulsioni, afasia, disturbi del linguaggio, delirio, sindrome cerebrale acuta, agitazione, stato confusionale, depressione, psicosi) spesso associati a concomitanti eventi cerebrovascolari ischemici o emorragici
Patologie cardiache**
molto comune ischemia ricorrente / angina pectoris, ipotensione e insufficienza cardiaca / edema polmonare
comune shock cardiogeno, arresto cardiaco e reinfarto
non comune aritmia da riperfusione (come aritmia, extrasistoli, blocco AV dal primo grado fino al blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale / flutter, bradicardia, tachicardia, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare / fibrillazione, dissociazione elettromeccanica [EMD]) rigurgito della valvola mitralica, embolia polmonare, altre embolie sistemiche / embolia cerebrale, alterazione del setto ventricolare
Patologie vascolari
raro embolia che può portare conseguenze a livello degli organi interessati
Patologie gastrointestinali
raro nausea
non nota*** vomito
Esami diagnostici
non comune diminuzione della pressione sanguigna
non nota*** aumento della temperatura corporea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
non nota*** embolia di grasso (embolizzazione di cristalli di colesterolo) che può portare conseguenze a livello degli organi interessati
Procedure mediche e chirurgiche
non nota*** necessità di trasfusione di sangue

*Disturbi del sistema immunitario

In rari casi è stata osservata una transitoria formazione di anticorpi verso Actilyse e con bassi titoli, ma non è stata stabilita una rilevanza clinica di questi dati.

**Patologie cardiache

Come con altri agenti trombolitici, gli eventi descritti in precedenza nella sezione pertinente sono stati riportati come conseguenza dell'infarto miocardico e/o della somministrazione di trombolitici. Questi eventi cardiaci possono essere pericolosi per la vita e possono condurre alla morte.

***Calcolo della frequenza

Questa reazione avversa è stata osservata durante l'esperienza post-marketing. Con un'affidabilità del 95%, la categoria di frequenza non è superiore a "raro", ma potrebbe essere inferiore. Non è possibile una stima precisa della frequenza poiché la reazione avversa al medicinale non è stata riscontrata in una banca dati di studi clinici di 8299 pazienti.

Morte ed invalidità permanente sono riportate nei pazienti che hanno avuto un ictus (compresa emorragia intracranica) e altri episodi gravi di emorragie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Actilyse? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Actilyse?

Nonostante la relativa fibrino-specificità, si può verificare a causa del sovradosaggio una riduzione clinicamente significativa del fibrinogeno e di altri componenti emocoagulativi. Nella maggior parte dei casi è sufficiente attendere la rigenerazione fisiologica di questi fattori una volta terminata la terapia con Actilyse. Tuttavia qualora si verifichi una grave emorragia, si raccomanda l’infusione di plasma congelato fresco e se necessario, possono essere somministrati antifibrinolitici sintetici.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Actilyse? qual è il meccanismo di azione di Actilyse?

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, codice ATC: B01AD02

Il principio attivo di Actilyse è alteplase, un attivatore tissutale umano ricombinante del plasminogeno, una glicoproteina, che attiva il plasminogeno direttamente in plasmina. Quando viene somministrato per via endovenosa, alteplase rimane relativamente inattivo nel sistema circolatorio. Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina che porta alla dissoluzione del coagulo di fibrina.

A causa della sua fibrinospecificità relativa, alteplase a una dose di 100 mg provoca una riduzione modesta dei livelli di fibrinogeno circolante a circa il 60 % a 4 ore, che ritornano generalmente a oltre l'80 % dopo 24 ore. Plasminogeno e alfa-2-antiplasmina diminuiscono rispettivamente a circa il 20 %

e 35 % dopo 4 ore e aumentano di nuovo a oltre l'80 % a 24 ore. Una marcata e prolungata diminuzione del livello di fibrinogeno circolante è stata osservata solo in pochi pazienti.

In uno studio clinico condotto in oltre 40.000 pazienti con infarto miocardico acuto (GUSTO), la somministrazione di 100 mg di alteplase in 90 minuti, concomitante all'infusione endovenosa di eparina, ha portato ad una mortalità a 30 giorni inferiore (6,3 %) rispetto alla somministrazione di streptochinasi, 1.500.000 U in 60 minuti con eparina per via sottocutanea o endovenosa (7,3 %). I pazienti trattati con Actilyse hanno dimostrato un maggiore tasso di pervietà del vaso infartuato a 60 e 90 minuti dopo la trombolisi rispetto ai pazienti trattati con streptochinasi. Non sono state riportate differenze dei tassi di pervietà dopo 180 minuti o più dalla somministrazione.

La mortalità a 30 giorni è ridotta rispetto ai pazienti non sottoposti alla terapia trombolitica.

Il rilascio di alfa-idrossibutirrato-deidrogenasi (HBDH), è ridotto. La funzione ventricolare globale così come la motilità parietale locale risultano meno compromesse rispetto a pazienti che non ricevono trattamento trombolitico.

Infarto miocardico

Uno studio clinico controllato verso placebo con 100 mg di alteplase in 3 ore (LATE), ha dimostrato una riduzione della mortalità a 30 giorni, rispetto al placebo nei pazienti trattati entro 6 -12 ore dall'inizio della sintomatologia. Nei casi in cui sono presenti chiari sintomi dell'infarto miocardico, il trattamento iniziato entro le 24 ore dall'inizio della sintomatologia può ancora essere di beneficio.

Embolia polmonare

Nei pazienti con embolia polmonare massiva acuta con instabilità emodinamica, il trattamento trombolitico con Actilyse porta ad una rapida riduzione della dimensione del trombo e della pressione dell'arteria polmonare. Non sono disponibili dati sulla mortalità.

Pazienti con ictus ischemico acuto

In due studi condotti in USA (NINDS A/B) una proporzione significativamente superiore di pazienti ha avuto un esito favorevole con alteplase, rispetto al placebo (disabilità minima o nulla). Questi risultati sono stati confermati nello studio ECASS III (vedere paragrafo seguente), dopo che nel frattempo due studi europei e un ulteriore studio in USA non avevano fornito le rispettive evidenze, in condizioni essenzialmente non in linea con le informazioni sul prodotto autorizzate al tempo in Europa.

Lo studio ECASS III era uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, condotto in pazienti con ictus acuto in un intervallo temporale da 3 a 4,5 ore in Europa. La somministrazione del trattamento nello studio ECASS III era in linea con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto europeo per Actilyse nell’indicazione per l’ictus, ad eccezione del limite superiore dell’intervallo di tempo per il trattamento, cioè 4,5 ore.

L’end point primario era la disabilità a 90 giorni, dicotomizzata tra esito favorevole (scala Rankin modificata [mRS] da 0 a 1) o sfavorevole (mRS da 2 a 6). Sono stati randomizzati 821 pazienti in totale (418 alteplase/403 placebo). Un maggior numero di pazienti ha avuto un esito favorevole con alteplase (52,4%) rispetto al placebo (45,2%; odds ratio [OR] 1,34; 95% CI 1,02 – 1,76; P=0,038). L’incidenza di qualsiasi emorragia intracranica/emorragia intracranica sintomatica è stata maggiore con alteplase rispetto al placebo (qualsiasi emorragia intracranica 27,0% rispetto a 17,6%, p=0,0012; emorragia intracranica sintomatica come da definizione di ECASS III 2,4% rispetto a 0,2%, p=0,008). La mortalità era bassa e non significativamente differente tra alteplase (7,7%) e il placebo (8,4%; P=0,681). I risultati per sottogruppi di ECASS III confermano che un OTT più lungo è associato ad un aumento del rischio di mortalità ed emorragia intracranica sintomatica. I risultati di ECASS III mostrano un beneficio clinico netto positivo per Actilyse nell’intervallo temporale da 3 a 4,5 ore,

mentre i dati combinati dimostrano che l’effetto clinico netto non è più favorevole per alteplase nell’intervallo temporale oltre le 4,5 ore.

La sicurezza e l’efficacia di Actilyse per il trattamento dell’ictus ischemico acuto fino a 4,5 ore di tempo tra l’insorgenza dell’ictus e l’inizio del trattamento (stroke onset time to start of treatment, OTT), sono state valutate attraverso un registro in corso (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). In questo studio osservazionale sono stati confrontati i risultati dei dati di sicurezza di 21˙566 pazienti trattati nell’intervallo temporale da 0 a 3 ore con i dati di 2˙376 pazienti trattati tra 3 e 4,5 ore dopo l’insorgenza dell’ictus ischemico acuto. L’incidenza dell’emorragia intracranica sintomatica (secondo la definizione del SITS-MOST) è risultata più alta nell’intervallo temporale da 3 a 4,5 ore (2,2%) rispetto all’intervallo temporale fino alle 3 ore (1,7%). I tassi di mortalità a 3 mesi sono risultati simili confrontando l’intervallo temporale da 3 a 4,5 ore (12,0%) con l’intervallo temporale da 0 a 3,0 ore (12,3%) con un OR non corretto di 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70) ed un OR corretto di 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005). I dati osservazionali del SITS supportano l’evidenza dello studio clinico, ovvero che l’intervallo di tempo tra l’insorgenza dell’ictus e l’inizio del trattamento (stroke onset time to start of treatment, OTT) è un importante fattore predittivo dell’esito in seguito al trattamento dell’ictus acuto con alteplase.


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Actilyse? Per quanto tempo rimane nell'organismo Actilyse? In quanto tempo Actilyse viene eliminato dall'organismo?

Alteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica 550-680 ml/min). La rilevante emivita plasmatica t½ alfa è di 4-5 minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità iniziale. Per quanto riguarda la quantità rimanente nel compartimento sanguigno, è stata misurata una emivita t½ beta di circa 40 minuti.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Actilyse è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Negli studi di tossicità subcronica effettuati su ratto e scimmie marmoset non sono stati osservati effetti indesiderati inattesi.

Nei test di mutagenesi non è stato osservato potenziale mutageno.

Negli animali in gravidanza non sono stati osservati effetti teratogeni dopo infusione endovenosa di dosi farmacologicamente efficaci. Nei conigli l’embriotossicità (embrioletalità, ritardo della crescita) è stata indotta da dosi superiori a 3 mg/kg/giorno. Nei ratti trattati con dosi fino a 10 mg/kg/giorno non sono stati osservati effetti sullo sviluppo peri-postnatale o sui parametri di fertilità.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Actilyse? Actilyse contiene lattosio o glutine?

Polvere: Arginina

Acido fosforico, diluito Polisorbato 80

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Actilyse può essere mischiato ad altri farmaci?

La soluzione ricostituita può essere diluita con soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) fino a una concentrazione minima di 0,2 mg di alteplase per ml.

Una ulteriore diluizione, l’uso di acqua per preparazioni iniettabili per la diluizione o in generale, l’uso di soluzioni di carboidrati per infusione, ad es. destrosio, non sono raccomandati per l’aumentata formazione di torbidità della soluzione ricostituita.

Actilyse non deve essere miscelato con altri medicinali, né nello stesso flaconcino né nella stessa via di infusione (neanche con eparina).


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Actilyse?

Flaconcini non aperti 3 anni

Soluzione ricostituita

La stabilità della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C e per 8 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2°C – 8 °C.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Actilyse va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Actilyse entro quanto tempo va consumato?

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Actilyse?

Polvere:

Flaconcini di vetro sterile da 20 ml o 50 ml, con tappo in gomma butile grigia siliconata sterile, sigillati con capsula di alluminio/plastica flip-off.

Solvente:

L'acqua per preparazioni iniettabili è contenuta in flaconcini da 20 ml o 50 ml, a seconda del volume del flaconcino contenente la polvere. I flaconcini contenenti acqua per preparazioni iniettabili sono chiusi con tappo in gomma e capsula di alluminio/plastica flip-off.

Cannula di trasferimento

Confezioni:

20 mg:

1 flaconcino contenente 933 mg di polvere per soluzione per iniezione ed infusione 1 flaconcino contenente 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili

1 cannula di trasferimento

50 mg:

1 flaconcino contenente 2.333 mg di polvere per soluzione per iniezione ed infusione 1 flaconcino contenente 50 ml di acqua per preparazioni iniettabili

1 cannula di trasferimento

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Actilyse? Dopo averlo aperto, come conservo Actilyse? Come va smaltito Actilyse correttamente?

Per la ricostituzione alla concentrazione finale di 1 mg di alteplase/ml tutto il solvente fornito deve essere trasferito nel flaconcino contenente Actilyse polvere liofilizzata. A questo scopo è fornita nella confezione una cannula di trasferimento.

Per la ricostituzione alla concentrazione finale di 2 mg di alteplase/ml deve essere utilizzata solo la metà del solvente fornito (come da tabella seguente). In questi casi si deve sempre utilizzare una siringa per trasferire la quantità necessaria di solvente nel flaconcino contenente Actilyse polvere liofilizzata.

Il contenuto di un flaconcino per uso iniettabile di Actilyse liofilizzato (20 mg o 50 mg) va disciolto, in condizioni asettiche, con acqua per preparazioni iniettabili secondo una delle seguenti modalità per ottenere una concentrazione finale di alteplase 1 mg/ml o alteplase 2 mg/ml:

Actilyse liofilizzato 20 mg 50 mg
(a) Volume di acqua sterile per preparazioni iniettabili da aggiungere al liofilizzato 20 ml 50 ml
Concentrazione finale: 1 mg/ml alteplase 1 mg/ml alteplase
(b) Volume di acqua sterile per preparazioni iniettabili da aggiungere al liofilizzato 10 ml 25 ml
Concentrazione finale: 2 mg/ml alteplase 2 mg/ml alteplase

La soluzione ricostituita deve quindi essere somministrata per via endovenosa. La soluzione ricostituita da 1 mg/ml può essere ulteriormente diluita con una soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) iniettabile fino ad una concentrazione minima di 0,2 mg/ml. Una ulteriore diluizione della soluzione ricostituita da 1 mg/ml con acqua sterile per preparazioni iniettabili o in generale, l'uso di soluzioni di carboidrati per infusione, ad es. destrosio, non sono raccomandati. Actilyse non deve essere miscelato con altri medicinali nello stesso flaconcino per infusione (neanche con eparina).

Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.

La soluzione ricostituita è esclusivamente per uso singolo. La soluzione non utilizzata e i rifiuti derivati da tale soluzione devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per la ricostituzione di Actilyse

1 Ricostituire immediatamente prima della somministrazione.
2 Rimuovere la capsula di protezione presente sui due flaconcini contenenti acqua sterile e Actilyse liofilizzato, sollevandola con il pollice.
3 Tamponare la parte superiore in gomma di ciascun flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcool.
4 Estrarre la cannula di trasferimento dalla confezione. Non disinfettare né sterilizzare la cannula di trasferimento in quanto è sterile. Rimuovere uno dei cappucci.
5 Posizionare il flaconcino di acqua sterile in posizione verticale su una superficie stabile. Posizionandosi subito sopra, forare il tappo di gomma verticalmente al centro con la cannula di trasferimento, premendo delicatamente ma con decisione, senza ruotare.
6 Tenere saldamente il flaconcino di acqua sterile e la cannula di trasferimento con una mano, utilizzando le due alette laterali. Rimuovere il secondo cappuccio in cima alla cannula di trasferimento.
7 Tenere saldamente il flaconcino di acqua sterile e la cannula di trasferimento con una mano, utilizzando le due alette laterali. Tenere il flaconcino di Actilyse liofilizzato sopra la cannula di trasferimento e posizionare la punta della cannula di trasferimento precisamente nel centro del tappo. Direttamente dalla posizione precedente spingere il flaconcino con il liofilizzato verso il basso sulla cannula di trasferimento, perforando verticalmente il tappo di gomma, delicatamente ma con decisione, senza ruotare.
8 Invertire i due flaconcini e permettere all'acqua di defluire completamente nel liofilizzato.
9 Rimuovere il flaconcino dell'acqua vuoto insieme alla cannula di trasferimento. Questi possono essere eliminati.
10 Prendere il flaconcino con Actilyse ricostituito e ruotarlo delicatamente per sciogliere eventuali residui di liofilizzato, senza agitare perché si avrebbe la formazione di schiuma. Se sono presenti bolle, lasciare riposare la soluzione per alcuni minuti per farle scomparire.
11 La soluzione consiste di Actilyse 1 mg/ml. Deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro e non deve contenere particelle.
12 Prelevare la quantità necessaria utilizzando un ago e una siringa. Per evitare perdite, non utilizzare il punto forato con la cannula di trasferimento.
13 Utilizzare immediatamente. Eliminare la soluzione non utilizzata.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Actilyse?

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8

20139 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Actilyse?

AIC n° 026533051 “20 mg/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione” 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente da 20 ml.

AIC n° 026533048 “50 mg/50 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione” 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente da 50 ml.


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Actilyse? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Actilyse?

26.09.1988 / 26.04.2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Actilyse?

11/07/2017


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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