Duzallo (Allopurinolo + Lesinurad): sicurezza e modo d’azione
Duzallo (Allopurinolo + Lesinurad) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Duzallo è indicato per il trattamento dell’iperuricemia in pazienti adulti con gotta che non abbiano raggiunto livelli sierici target di acido urico con una dose adeguata di allopurinolo in monoterapia.
Duzallo: come funziona?
Ma come funziona Duzallo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Duzallo
Categoria farmacoterapeutica: preparati antigottosi, preparati che inibiscono la produzione di acido urico.
Codice ATC: M04AA51
Meccanismo d’azione
Duzallo contiene lesinurad e allopurinolo, due principi attivi anti-iperuricemici con meccanismi d’azione complementari.
Lesinurad è un inibitore selettivo del riassorbimento di acido urico che inibisce il trasportatore di acido urico URAT1. URAT1 è responsabile della maggior parte del riassorbimento dell’acido urico filtrato dal lume tubulare renale. Inibendo URAT1, lesinurad aumenta l’escrezione di acido urico e diminuisce in tale modo i livelli sierici di acido urico (sUA). Lesinurad inibisce anche OAT4, un trasportatore di acido urico coinvolto nell’iperuricemia indotta da diuretici.
Lesinurad, quando è utilizzato in associazione a un inibitore della xantina ossidasi, aumenta l’escrezione di acido urico sierico e riduce la produzione di acido urico, determinando una diminuzione maggiore di sUA.
Allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi. Allopurinolo e il suo principale metabolita ossipurinolo abbassano i livelli di acido urico nel plasma e nell’urina inibendo la xantina ossidasi, l’enzima che catalizza l’ossidazione di ipoxantina in xantina e xantina in acido urico. Oltre all’inibizione del catabolismo delle purine in alcuni, ma non in tutti i pazienti iperuricemici, la biosintesi de novo delle purine viene depressa tramite l’inibizione a feedback di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi. Altri metaboliti di allopurinolo comprendono allopurinolo-riboside e ossipurinolo-7-riboside.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di lesinurad 200 mg una volta al giorno è stata valutata in 2 studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo, in 812 pazienti adulti (11% di questi pazienti erano anziani, età ? 65 anni) con iperuricemia e gotta, in associazione a allopurinolo (CLEAR1 e CLEAR2). Tutti gli studi sono durati 12 mesi e i pazienti hanno ricevuto la profilassi per le riacutizzazioni della gotta con colchicina o FANS durante i primi 5 mesi di trattamento con lesinurad.
Duzallo impiegato nei soggetti con una risposta inadeguata
Negli studi CLEAR1 e CLEAR2 sono stati arruolati pazienti con gotta che erano in terapia con una dose fissa di allopurinolo pari almeno a 300 mg (o 200 mg in caso di danno renale moderato), avevano livelli sierici di acido urico superiori a 6,5 mg/dL ed avevano riferito almeno 2 riacutizzazioni di gotta nei 12 mesi precedenti. In entrambi gli studi, il 61% dei pazienti aveva un danno renale lieve o moderato e il 19% aveva tofi al basale. I soggetti hanno proseguito il trattamento con la loro dose di allopurinolo e sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere lesinurad 200 mg, lesinurad 400 mg o placebo una volta al giorno.
L’endpoint primario di efficacia in CLEAR1 e CLEAR2 era la percentuale di pazienti che raggiungevano un livello sierico target di acido urico inferiore a 6 mg/dL entro il Mese 6. In entrambi gli studi, un numero significativamente più alto di pazienti trattati con lesinurad 200 mg in associazione ad allopurinolo ? 300 mg/die (? 200 mg/die in soggetti con danno renale moderato) ha ottenuto il livello sierico target di acido urico inferiore a 6 mg/dL entro il Mese 6 ed entro il Mese 12, in confronto ai soggetti che hanno ricevuto il placebo in associazione ad allopurinolo (vedere
Tabella 3).
La stabilità della risposta prolungata è stata dimostrata dalla percentuale superiore di pazienti trattati con lesinurad 200 mg in associazione ad allopurinolo che ha ottenuto il livello sierico di riferimento di acido urico ad ogni visita per 3 mesi consecutivi (Mesi 4, 5 e 6), in confronto ai soggetti che hanno ricevuto il placebo in associazione ad allopurinolo (vedere Tabella 3).
Tabella 3 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto i livelli sierici target di acido urico (< 6 mg/dL) con lesinurad in associazione ad allopurinolo – Dati accorpati dagli studi CLEAR1 e CLEAR2
|
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto il livello sierico target di acido urico (< 6,0 mg/dL) N (%) |
Differenza percentuale (IC al 95%) | ||
|---|---|---|---|
| Tempi di rilevazione |
Placebo + allopurinolo N= 407 |
Lesinurad 200 mg + allopurinolo N= 405 |
Lesinurad 200 mg vs. placebo |
| Mesi 4, 5, 6 | 48 (12%) | 155 (38%) |
0,26 (0,21; 0,32) |
| Mese 6 | 104 (26%) | 222 (55%) |
0,29 (0,23; 0,36) |
| Mese 12 | 105 (26%) | 203 (50%) |
0,24 (0,18; 0,31) |
Quando lesinurad è stato aggiunto ad allopurinolo, si è avuta una immediata riduzione dei livelli sierici medi di acido urico rispetto al placebo, che si è mantenuta nel lungo termine nei pazienti che avevano continuato il trattamento (vedere fìgura 1).
Figura 1 Livelli sierici medi di acido urico negli studi clinici accorpati sull’uso di lesinurad in associazione ad allopurinolo in pazienti con una risposta inadeguata (sUA
Livello sierico medio (ES) di acido urico (mg/dL)
? 6 mg/dL) ad allopurinolo da solo
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Tempo dal basale in mesi
Gruppo di Trattamento: –o– Placebo + Allopurinolo, ??? Lesinurad 200 mg + Allopurinolo
In ciascuno studio, una percentuale più alta di pazienti trattati con lesinurad 200 mg in associazione ad allopurinolo, rispetto al placebo in associazione ad allopurinolo, ha raggiunto un livello sierico di acido urico inferiore a 5 mg/dL entro il Mese 6 (CLEAR1: 29% versus 10%; CLEAR2: 35%
versus 5%).
Endpoint primario nei pazienti con danno renale
In linea con la popolazione totale, la percentuale di pazienti con danno renale da lieve a moderato (eCrCL 30-89 mL/min) che ha raggiunto i livelli sierici target di acido urico al Mese 6 è stata del 56% per lesinurad 200 mg rispetto al 29% per placebo quando aggiunto ad allopurinolo a dosi comprese tra 200 mg e 900 mg.
Esiti clinici – riacutizzazioni della gotta che hanno richiesto trattamento
I tassi di riacutizzazione della gotta che ha richiesto un trattamento erano bassi e paragonabili a quelli rilevati con il placebo nel corso degli ultimi 6 mesi delle sperimentazioni cliniche randomizzate (dopo l’interruzione della profilassi contro le riacutizzazioni della gotta), con punteggi mediani pari a zero. Negli studi di estensione a lungo termine non controllati, i tassi di riacutizzazione della gotta che ha richiesto trattamento si sono ulteriormente ridotti nel 60% dei soggetti che erano entrati negli studi di estensione e avevano continuato il trattamento con lesinurad 200 mg in associazione ad allopurinolo o febuxostat per un altro anno di trattamento.
Esiti clinici – uso concomitante di tiazidici
Una riduzione costante dei livelli sierici di acido urico è stata osservata nei pazienti trattati con diuretici tiazidici negli studi clinici controllati verso placebo in associazione ad allopurinolo.
Esiti clinici – eventi renali
In due sperimentazioni cliniche controllate verso placebo della durata di 12 mesi condotte con lesinurad in associazione ad allopurinolo versus allopurinolo in monoterapia (placebo), sono stati riportati incrementi dei livelli di creatinina sierica tra 1,5 volte e 2 volte superiori rispetto al basale nel 4,4% dei pazienti in trattamento con lesinurad 200 mg e nel 2,2% dei pazienti trattati con placebo; sono stati riportati incrementi dei livelli di creatinina sierica 2 volte o più rispetto al basale
nell’1,5% dei pazienti in terapia con lesinurad 200 mg e nello 0% con placebo. Questi aumenti dei livelli di creatinina sierica generalmente si risolvono, la maggior parte senza alcuna interruzione del trattamento. Sono state riportate reazioni avverse correlate alla funzione renale nei pazienti trattati con lesinurad 200 mg (4,9%) rispetto al placebo (4,2%), che hanno causato l’interruzione del trattamento nell’1,0% in entrambi i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
La reazione avversa correlata alla funzione renale più frequente è stata l’incremento dei livelli ematici di creatinina (3,7% con lesinurad 200 mg rispetto a 2,2% con placebo). Nei pazienti con danno renale moderato, l’incidenza delle reazioni avverse correlate alla funzione renale è risultata simile in tutti i gruppi di trattamento: lesinurad 200 mg (13,4%) e placebo (12,5%). Sono state riportate reazioni avverse gravi correlate alla funzione renale (ad es. insufficienza renale acuta e danno renale) nei pazienti trattati con placebo (0,2%) e in nessun paziente in terapia con 200 mg di lesinurad.
Dati ricavati da studi di estensione a lungo termine fino a 52 mesi hanno rivelato un profilo di sicurezza renale paragonabile a quello osservato negli studi controllati verso placebo.
I pazienti con anamnesi di calcoli renali hanno potuto partecipare agli studi a 12 mesi sull’uso di lesinurad in associazione ad allopurinolo. In questi studi, sono state riportate reazioni avverse correlate ai calcoli renali (la più frequente è stata la nefrolitiasi) nei pazienti trattati con lesinurad 200 mg (0,5%) e placebo (1,2%).
Esiti clinici – sicurezza cardiovascolare
Negli studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo sulla terapia combinata, l’incidenza nei pazienti di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE; morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) confermati ogni 100 anni-paziente di esposizione è stata 0,60 (intervallo di confidenza al 95% (IC) 0,15; 2,41) per il placebo e 0,61 (IC al 95% 0,15; 2,43) per lesinurad 200 mg, quando usati in associazione ad allopurinolo (CLEAR1 e CLEAR2). Non è stata stabilita una relazione causale con lesinurad.
Negli stessi studi clinici, tutti i pazienti con un MACE trattati con lesinurad 200 mg avevano anamnesi di insufficienza cardiaca, ictus o infarto miocardico. Un’analisi post-hoc in un sottogruppo di pazienti con un elevato rischio cardiovascolare al basale (definito da attacco ischemico transitorio, angina pectoris, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, patologia vascolare periferica e/o ictus) ha mostrato che l’incidenza di MACE era di 0/39 per il placebo e 2/43 per lesinurad 200 mg.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Duzallo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione dell’iperuricemia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Duzallo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Duzallo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Duzallo
Assorbimento
Lesinurad
La biodisponibilità assoluta di lesinurad è pari approssimativamente al 100%. Lesinurad è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La somministrazione di Duzallo con un pasto ad alto contenuto lipidico/calorico non ha influito sull’AUC di lesinurad, mentre la Cmax è diminuita del 46% e il Tmax è aumentato da 2 a 4,5 ore rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno.
Nelle sperimentazioni cliniche, lesinurad è stato somministrato in concomitanza dei pasti in quanto l’abbassamento dei livelli sierici di acido urico è risultato migliore a stomaco pieno (vedere paragrafo 4.2).
Lesinurad è somministrato come miscela 50:50 di atropisomeri di lesinurad. Il rapporto di atropisomero 1 e atropisomero 2 AUC(0-24) era 44:56 perché l’atropisomero 1 è sottoposto a un metabolismo più esteso rispetto all’atropisomero 2 determinando una minore esposizione plasmatica di atropisomero 1 rispetto all’atropisomero 2.
Allopurinolo
Allopurinolo viene assorbito rapidamente dall’apparato gastrointestinale ed è riportata un’emivita plasmatica di circa un’ora.
La somministrazione di Duzallo con un pasto ad alto contenuto lipidico/calorico non ha influito sull’AUC di allopurinolo, mentre la Cmax è diminuita del 18% e il Tmax è aumentato da 1,25 a 3 ore rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. L’AUC e la Cmax di ossipurinolo non sono state influenzate dal cibo.
Distribuzione
Lesinurad
Lesinurad è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (più del 98%), principalmente all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche non è alterato significativamente nei pazienti con danno renale o con compromissione epatica. Il volume medio di distribuzione di lesinurad allo stato stazionario era approssimativamente 20 L in seguito a somministrazione endovenosa. I rapporti medi plasma-sangue dell’AUC e della Cmax di lesinurad erano approssimativamente 1,8, indicando che non era penetrato né si era distribuito in modo esteso nei globuli rossi.
Allopurinolo
Allopurinolo è legato in modo trascurabile alle proteine plasmatiche, pertanto non si ritiene che variazioni del legame con le proteine ne alterino in modo significativo la clearance. Il volume apparente di distribuzione di allopurinolo è di circa 1,6 litri/kg, il che suggerisce una captazione relativamente estesa da parte dei tessuti. Non sono state riportate le concentrazioni di allopurinolo nei tessuti umani, ma è probabile che allopurinolo e ossipurinolo siano presenti in concentrazioni massime nel fegato e nella mucosa intestinale, dove l’attività della xantina ossidasi è elevata.
Biotrasformazione
Lesinurad
Allopurinolo
Il principale metabolita di allopurinolo è ossipurinolo. Altri metaboliti di allopurinolo comprendono allopurinolo-riboside e ossipurinolo-7-riboside.
Eliminazione
Lesinurad
La clearance renale è 25,6 mL/min (coefficiente di variazione CV= 56%). Lesinurad ha un legame elevato con le proteine e la clearance renale è alta (rispetto alla velocità di filtrazione glomerulare tipica nell’uomo), indicando che la secrezione attiva svolge un ruolo importante nell’escrezione renale di lesinurad. Entro 7 giorni dalla somministrazione di una dose singola di lesinurad radiomarcato, il 63% della dose radioattiva somministrata è stato ritrovato nell’urina e il 32% della dose radioattiva somministrata è stato ritrovato nelle feci. La maggior parte della radioattività rintracciata nell’urina
(> 60% della dose) è stata rilevata nel corso delle prime 24 ore. Lesinurad immodificato nell’urina rappresentava approssimativamente il 30% della dose. L’emivita di eliminazione (t½) di lesinurad è risultata pari a circa 5 ore in seguito alla somministrazione di una dose singola. Lesinurad non si accumula dopo la somministrazione di dosi multiple.
Allopurinolo
Circa il 20% di allopurinolo ingerito viene escreto nelle feci. L’eliminazione di allopurinolo avviene principalmente per conversione metabolica a ossipurinolo ad opera della xantina ossidasi e della aldeide ossidasi, con meno del 10% del principio attivo immodificato escreto nelle urine. Allopurinolo ha un’emivita plasmatica di circa 0,5-1,5 ore.
Ossipurinolo è un inibitore della xantina ossidasi meno potente di allopurinolo, ma ha un’emivita plasmatica molto più prolungata. Si stima che nell’uomo vari tra 13 e 30 ore. Ne consegue che l’inibizione della xantina ossidasi è mantenuta nell’arco delle 24 ore con una dose singola giornaliera di allopurinolo. I pazienti con funzione renale normale accumuleranno gradualmente ossipurinolo fino a raggiungere una concentrazione plasmatica allo stato stazionario di ossipurinolo. Questi pazienti, che assumono 300 mg di allopurinolo al giorno, avranno generalmente concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di 5-10 mg/litro.
Ossipurinolo viene eliminato immodificato nelle urine; tuttavia ha una lunga emivita di eliminazione poiché subisce un riassorbimento tubulare. I valori riportati dell’emivita di eliminazione variano da 13,6 a 29 ore. Le discrepanze notevoli tra questi valori possono essere attribuibili alle variazioni del disegno degli studi e/o alla clearance della creatinina nei pazienti.
Linearità/Non linearità
In seguito alla somministrazione di dosi multiple di lesinurad una volta al giorno, non sono state riscontrate alterazioni tempo-dipendenti delle proprietà farmacocinetiche e la proporzionalità della dose è stata mantenuta.
Valutazione in vitro delle interazioni
Popolazioni speciali
Danno renale
Lesinurad
L’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati clinici raccolti in pazienti con gotta trattati fino a 12 mesi ha stimato aumenti dell’esposizione di lesinurad pari circa al 12%, 31% e 65% nei pazienti affetti rispettivamente da danno renale lieve, moderato e severo, rispetto a quelli con una funzione renale normale.
In seguito alla somministrazione di una dose singola di lesinurad in soggetti con danno renale, rispetto a quelli con una funzione renale normale, la Cmax e l’AUC di lesinurad erano più alte (200 mg) rispettivamente del 36% e 30% nei pazienti con danno renale lieve (eCrCL da 60 a 89 mL/min), più alte (200 mg) del 20% e 73% e più alte (400 mg) del 3% e 50% nei pazienti con danno renale moderato (eCrCL da 30 a 59 mL/min) e più alte (400 mg) del 13% e del 113% nei pazienti con danno renale severo (eCrCL < 30 mL/min).
Allopurinolo
La clearance di allopurinolo e ossipurinolo è notevolmente ridotta nei pazienti con funzione renale insufficiente, determinando livelli plasmatici più elevati nella terapia cronica. Pazienti con danno renale, in cui i valori di clearance della creatinina erano compresi tra 10 e 20 mL/min, hanno mostrato concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo pari a circa 30 mg/litro dopo il trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Questa è approssimativamente la concentrazione che verrebbe raggiunta con dosi di 600 mg/die nei pazienti con funzione renale normale. Si rende pertanto necessaria una riduzione della dose di allopurinolo nei pazienti con danno renale (vedere
paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
In seguito alla somministrazione di una dose singola di lesinurad pari a 400 mg in pazienti con compromissione epatica lieve (classe di Child-Pugh A) o moderata (classe di Child-Pugh B), la Cmax di lesinurad era paragonabile e l’AUC di lesinurad era più alta rispettivamente del 7% e 33% rispetto ai soggetti con una funzione epatica normale. Non è stata acquisita alcuna esperienza clinica nei pazienti con compromissione epatica severa (classe di Child-Pugh C).
Altre popolazioni speciali
Farmacocinetica nei pazienti anziani
È improbabile che la cinetica di allopurinolo venga alterata da fattori diversi dal deterioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2 danno renale).
Duzallo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Duzallo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Duzallo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Duzallo: dati sulla sicurezza
Lesinurad
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Allopurinolo
Negli studi sugli animali, l’uso a lungo termine di alte dosi di allopurinolo ha determinato la formazione di precipitati di xantina, che hanno portato ad alterazioni delle vie urinarie.
Studi in vitro e in vivo condotti fino ad oggi non hanno mostrato evidenze di un potenziale effetto mutageno o carcinogeno.
In uno studio sui topi, la somministrazione di dosi di 50 o 100 mg/kg al 10° o 13° giorno di gestazione ha causato anomalie fetali. Per contro non sono state osservate anomalie in uno studio simile sui ratti con dosi di 120 mg/kg al 12° giorno di gestazione.
Studi approfonditi relativi ad alte dosi orali di allopurinolo fino a 100 mg/kg/die nei topi, fino a
200 mg/kg/die nei ratti e fino a 150 mg/kg/die nei conigli nel periodo compreso tra l’8° e il 16° giorno di gestazione non hanno prodotto effetti teratogeni.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Duzallo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Duzallo
Duzallo: interazioni
Contraccettivi ormonali
I contraccettivi ormonali, incluse le forme orali, iniettabili, transdermiche e impiantabili, potrebbero risultare non affidabili in caso di co-somministrazione con Duzallo. Le donne in età fertile devono usare ulteriori metodi contraccettivi e non devono fare affidamento unicamente sulla contraccezione ormonale durante il trattamento con Duzallo (vedere paragrafì 4.5 e 4.6).
Intolleranza al lattosio
Duzallo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Uso concomitante non raccomandato con:
Salicilati e principi attivi uricosurici non selettivi come probenecid
I salicilati a dosi superiori a 325 mg al giorno possono ridurre l’attività ipouricemizzante sierica di lesinurad e non devono essere co-somministrati con Duzallo. Non ci sono restrizioni per le dosi di salicilati pari o inferiori a 325 mg al giorno (ossia per la protezione cardiovascolare).
Una riduzione costante dei livelli sierici di acido urico è stata osservata nei pazienti trattati con basse dosi di acido acetilsalicilico negli studi clinici controllati verso placebo in associazione ad allopurinolo o febuxostat.
L’escrezione renale dell’ossipurinolo, il principale metabolita terapeuticamente attivo di allopurinolo, avviene con un meccanismo simile a quello dell’acido urico.
Ne consegue che i medicinali con nota attività uricosurica non selettiva, come probenecid, o alte dosi di salicilati possono accelerare l’escrezione di ossipurinolo. Questo può ridurre l’attività terapeutica di Duzallo che contiene il principio attivo allopurinolo, sebbene la sua rilevanza debba essere valutata caso per caso.
Ampicillina/amoxicillina
Un incremento della frequenza di rash cutaneo è stato segnalato tra i pazienti trattati con ampicillina o amoxicillina in concomitanza con allopurinolo rispetto ai pazienti che non assumevano entrambi i medicinali. Non è stata stabilita la causa dell’associazione segnalata. Si raccomanda tuttavia che nei pazienti trattati con Duzallo, che contiene il principio attivo allopurinolo, venga utilizzata un’alternativa all’ampicillina o all’amoxicillina, laddove disponibile.
Nei volontari sani e in pazienti HIV-positivi trattati con didanosina, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e i valori dell’area sotto la curva (AUC) di didanosina plasmatica erano approssimativamente raddoppiati in seguito al trattamento concomitante con allopurinolo (300 mg al
giorno) ma senza interferenze sull’emivita terminale. La co-somministrazione di questi 2 principi attivi non è generalmente raccomandata. Qualora l’uso concomitante fosse inevitabile, può essere necessario ridurre la dose di didanosina e i pazienti devono essere attentamente monitorati.
Inibitori dell’epossido idrossilasi (ad es., acido valproico, valpromide)
Gli inibitori dell’epossido idrossilasi microsomiale (mEH) (ad es. acido valproico, valpromide) possono interferire con il metabolismo di lesinurad. Duzallo non deve essere somministrato con inibitori di mEH.
Uso concomitante che deve essere preso in considerazione
Diuretici
Un aumentato rischio di ipersensibilità è stato segnalato quando allopurinolo viene somministrato con diuretici, in particolare tiazidici, soprattutto in presenza di danno renale (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)
L’uso concomitante di allopurinolo e ACE-inibitori può portare a un aumentato rischio di ipersensibilità, in particolare in presenza di danno renale preesistente.
6-mercaptopurina e azatioprina
Le concentrazioni sieriche di 6-mercaptopurina e azatioprina possono raggiungere livelli tossici a meno che non si intervenga con riduzioni delle dosi. I pazienti trattati con Duzallo, che contiene il principio attivo allopurinolo, e con 6-mercaptopurina o azatioprina devono ridurre la dose assunta di 6-mercaptopurina o azatioprina del 25% rispetto alla dose prevista. I pazienti devono essere monitorati attentamente per la risposta terapeutica e la comparsa di tossicità.
Citostatici
Con la somministrazione di allopurinolo e citostatici (ad es., ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, agenti alchilanti), la frequenza di discrasie ematiche è maggiore rispetto alla somministrazione di questi principi attivi in monoterapia.
Pertanto, deve essere effettuato periodicamente il monitoraggio della conta ematica.
Vidarabina (adenina arabinoside)
L’evidenza suggerisce che l’emivita plasmatica dell’adenina arabinoside aumenta in presenza di allopurinolo; pertanto, quando questi due principi attivi vengono somministrati in concomitanza, è necessario prestare particolare attenzione per riconoscere l’aumento degli effetti tossici.
Nei pazienti trapiantati devono essere effettuate misurazioni frequenti dei livelli di ciclosporina e, se necessario, regolazioni del dosaggio di ciclosporina, in particolare durante l’inizio o la sospensione del trattamento con Duzallo.
Contraccettivi ormonali
In base a studi di interazione condotti in soggetti sani o pazienti con gotta, lesinurad non ha interazioni clinicamente significative con FANS (naproxene e indometacina) o colchicina.
È stata segnalata l’inibizione del metabolismo della teofillina ad opera di allopurinolo. Il meccanismo dell’interazione può essere spiegato dal coinvolgimento della xantina ossidasi nella biotrasformazione della teofillina nell’uomo. I livelli di teofillina devono essere monitorati nei pazienti sottoposti a terapia con Duzallo.
Clorpropamide
Se Duzallo, che contiene il principio attivo allopurinolo, viene co-somministrato con clorpropamide in pazienti con ridotta funzionalità renale, potrebbe manifestarsi un aumento del rischio di prolungata attività ipoglicemizzante.
Anticoagulanti cumarinici
In condizioni sperimentali è stata osservata un’interazione tra allopurinolo e cumarinici. La rilevanza clinica non è chiara. Deve essere presa in considerazione una possibile interazione quando Duzallo viene somministrato a un paziente in terapia con anticoagulanti orali. Tutti i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici devono essere monitorati con attenzione.
Idrossido di alluminio
Se l’idrossido di alluminio viene assunto in concomitanza, i medicinali contenenti allopurinolo potrebbero avere un effetto ridotto. L’assunzione concomitante dei due medicinali deve avvenire ad almeno 3 ore l’uno dall’altro.
Duzallo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Duzallo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lesinurad non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerato che nei pazienti trattati con allopurinolo sono state segnalate reazioni avverse come sonnolenza, vertigini e atassia (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono prestare cautela prima di guidare, usare macchinari o partecipare ad attività pericolose fino a quando non abbiano la certezza ragionevole che Duzallo non influenzi negativamente la loro capacità di guidare o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco