Dymauric
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Dymauric: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
DYMAURIC 80 mg compresse rivestite con film DYMAURIC 120 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 80,00 mg di febuxostat (come febuxostat emiidrato).
Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 107,09 mg di lattosio (come monoidrato).
Ogni compressa
rivestita con film contiene 120,00 mg di febuxostat (come
febuxostat emiidrato).
Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa
rivestita con film contiene 160,63 mg di lattosio (come
monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film, gialle, biconvesse, oblunghe, con “A275” impresso su un lato e “80” sull’altro. Le dimensioni della compressa sono 16 mm x 7 mm.
Compresse rivestite con film, gialle, biconvesse, oblunghe, con “A265”
impresso su un lato e “120” sull’altro. Le dimensioni della compressa sono
19 mm x 8,2 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
DYMAURIC è indicato per il trattamento dell’iperuricemia cronica nella quale si è già verificato deposito di urato (compresa un’anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa).
DYMAURIC è indicato per la prevenzione e il trattamento dell’iperuricemia in
pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche
maligne con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad
alto.
DYMAURIC è indicato negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Gotta
: La dose orale raccomandata di DYMAURIC è di 80 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 µmol/L) dopo 2-4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di DYMAURIC 120 mg una volta al giorno.
DYMAURIC agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell’acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere il livello diacido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 µmol/L).
Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da Lisi Tumorale: la dose orale raccomandata di DYMAURIC è 120
mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.
Il trattamento con DYMAURIC deve essere iniziato due giorni prima dell’inizio
della terapia citotossica e continuato per almeno sette giorni; tuttavia il
trattamento può essere prolungato, a giudizio del medico, fino a nove giorni
a seconda della durata della chemioterapia.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min, vedere paragrafo 5.2).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Compromissione epatica
L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh).
Gotta
: La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve è di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con compromissione epatica moderata.
Sindrome da Lisi Tumorale: nello studio pilota di fase 3 (FLORENCE) sono
stati esclusi dalla partecipazione allo studio solo i soggetti con
compromissione epatica grave. Non è stato necessario alcun adeguamento
della dose per i pazienti arruolati sulla base della funzionalità epatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di febuxostat nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
Modo di somministrazione
Uso orale
DYMAURIC deve essere somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.8).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Disturbi cardio-vascolari Trattamento dell’iperuricemia cronica
Il trattamento con febuxostat non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio.
È stata osservata un’incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti-PlateletTrialists’ Collaboration) segnalati dallo sperimentatore (compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate degli studi). L’incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) è stata di 0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalati dallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni paziente per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non è stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti sono stati una anamnesi clinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiaca congestizia.
Prevenzione e trattamento dell’iperuricemia nei pazienti a rischio di
Sindrome da Lisi Tumorale
I pazienti trattati con febuxostat sottoposti a chemioterapia per neoplasie
ematologiche maligne, con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da
intermedio ad alto, devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco in
modo clinicamente appropriato.
Allergia/ipersensibilità al farmaco
Nel periodo post-marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilità all’allopurinolo. In alcuni casi, reazioni di ipersensibilità grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi
sistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico.
I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con febuxostat deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l’interruzione preventiva del trattamento è associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens- Johnson e reazione anafilattica acuta/shock, febuxostat non deve essere più somministrato al paziente.
Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione)
Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l’attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All’inizio della terapia è possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tissutali (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). All’inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina (vedere paragrafo 4.2).
Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l’assunzione di quest’ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni della gotta.
Deposito della xantina
Nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocità con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento, sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Questo effetto non è stato osservato nello studio clinico di
pilota con febuxostat nella Sindrome da Lisi Tumorale.
Poiché non esiste esperienza con febuxostat, il suo nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan non è raccomandato.
Mercaptopurina/azatioprina
L’uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina, in quanto l’inibizione della xantina ossidasi ad opera di febuxostat può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatioprina che può provocare grave tossicità. Non sono stati condotti studi di interazione nell’uomo.
Quando l’utilizzo concomitante non può essere evitato è raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina/azatioprina. Sulla base di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti, la dose di mercaptopurina/azatioprina, quando somministrati in concomitanza con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, per evitare possibili effetti ematologici (vedere paragrafi 4.5 e 5.3).
I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere conseguentemente aggiustata, in base alla valutazione della risposta terapeutica e all’insorgenza di eventuali effetti tossici.
Soggetti che hanno subito un trapianto d’organo
Poiché non c’è esperienza sull’uso di febuxostat in soggetti che hanno subito un trapianto d’organo, l’uso di febuxostat non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).
La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l’assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5). Febuxostat 80 mg può essere utilizzato in pazienti trattati contemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina.
Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg.
Epatopatie
Durante gli studi clinici combinati di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1).
Malattie della tiroide
Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 µUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1).
DYMAURIC contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Mercaptopurina/azatioprina
Sulla base del meccanismo d’azione di febuxostat sull’inibizione della xantina ossidasi (XO), l’uso concomitante non è raccomandato. L’inibizione della XO ad opera di febuxostat può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, che porta a tossicità. Non sono stati condotti studi di interazione su uomini di febuxostat con medicinali (eccetto teofillina) metabolizzati dalla XO.
Le analisi di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti
indicano che la dose di mercaptopurina/azatioprina, in caso di somministrazione concomitante con
febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedere paragrafi
4.4 e 5.3).
Non sono stati eseguiti studi di interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di febuxostat durante altra terapia citotossica.
Nello studio pilota sulla Sindrome da Lisi Tumorale è stato somministrato
febuxostat 120 mg al giorno a pazienti sottoposti a vari regimi
chemioterapici, inclusi gli anticorpi monoclonali. In questo studio non sono
state studiate interazioni farmaco-farmaco e farmaco-malattia. Pertanto non
si possono escludere possibili interazioni con la somministrazione
concomitante di farmaci citotossici.
Rosiglitazone/substrati CYP2C8
Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetilrosiglitazone, indicando che febuxostat non è un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti.
Teofillina
È stato condotto uno studio d’interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l’inibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina.
Di conseguenza, non è richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg.
Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione
Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil- transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull’eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l’uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Negli studi clinici, l’uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non è risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.
Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene.
Induttori della glucuronidazione
I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell’efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell’acido urico sierico 1-2 settimane dopo l’inizio della
terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.
Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin
Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessità di aggiustare la dose di febuxostat o dell’altro principio attivo somministrato contemporaneamente.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato con idroclorotiazide.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato con febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o
120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l’INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat.
Desipramina/substrati CYP2D6
Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell’AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo.
In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non è pertanto ipotizzabile la necessità di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti.
Antiacidi
È stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l’assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della Cmax, mentre non è stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all’AUC. È pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell’uso di farmaci antiacidi.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti su animali hanno dimostrato un’escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l’allattamento. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al
seno. Febuxostat non va utilizzato durante l’allattamento al seno.
Fertilità
In studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dose-dipendente sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di febuxostat sulla fertilità umana non è noto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sonnolenza, capogiri, parestesie e visione offuscata sono stati riportati con l’uso di febuxostat. I pazienti devono usare molta prudenza prima di guidare veicoli, usare macchinari o svolgere attività pericolose fino a quando essi non siano ragionevolmente certi che l’uso di febuxostat non compromette le loro prestazioni.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con una dose da 10 mg a 300 mg) e nell’esperienza post-marketing in pazienti affetti da gotta
sono attacchi acuti di gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sono state per lo più di lieve o moderata gravità. Rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici, si sono verificate nell’esperienza post- marketing.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse comuni (≥1/100,<1/10), non comuni (≥1/1.000,<1/100) e rare (≥1/10.000, <1/1.000) osservate nei pazienti trattati con febuxostat sono riportate di seguito.
Le frequenze si basano sugli studi e sull’esperienza post-marketing nei
pazienti con gotta.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine e nell’esperienza post-marketing nei pazienti con gotta
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Rari Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi* |
||
|---|---|---|---|
| Disturbi del immunitario | sistema |
Rari Reazione anafilattica*, |
ipersensibilità al |
| Patologie endocrine |
Non comuni Incremento dei livelli stimolante la tiroide |
ematici dell’ormone | |
| Patologiedell’occhio |
Rari Visione offuscata |
|---|---|
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Comuni*** Attacchi di gotta Non comuni Diabete mellito, iperlipidemia, diminuzione dell’appetito, aumento del peso Rari Diminuzione del peso, aumento dell’appetito, anoressia |
| Disturbi psichiatrici |
Non comuni Calo della libido, insonnia Rari Nervosismo |
| Patologie del sistema nervoso |
Comuni Cefalea Non comuni Capogiri, parestesie, emiparesi, sonnolenza, alterazioni del gusto, ipoestesie, iposmia |
| Patologie dell’orecchio e del | Rari Tinnito |
| Patologie cardiache |
Non comuni Fibrillazioni atriali, palpitazioni, ECG anormale, blocco di branca sinistra (vedi paragrafo “Sindrome da Lisi Tumorale”), tachicardia sinusale (vedi paragrafo “Sindrome da Lisi |
| Patologie vascolari |
Non comuni Ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore, emorragia (vedi paragrafo “Sindrome da Lisi Tumorale”). |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Non comuni Dispnea, bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, tosse |
| Patologie gastrointestinali |
Comuni Diarrea**, nausea Non comuni Dolore addominale, distensione addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo, vomito, bocca secca, dispepsia, stipsi, defecazione frequente, flatulenza, fastidio gastrointestinale Rari Pancreatite, ulcerazione buccale |
| Patologie epatobiliari |
Comuni Anomalie della funzionalità epatica** Non comuni Colelitiasi Rari Epatite, ittero*, danno epatico* |
|---|---|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comuni Rash (tra cui vari tipi di rash riportati con frequenze più basse, vedere sotto) Non comuni Dermatite, orticaria, prurito, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee, petecchie, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare Rari Necrolisi epidermica tossica*, Sindrome di Stevens-Johnson*, angioedema*, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzione cutanea generalizzata (grave)*, eritema, eruzione cutanea esfoliativa, rash follicolare, rash vescicolare, rash pustoloso, rash pruriginoso*, rash eritematoso, rash morbillifome, alopecia, iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Non comuni Artralgia, artrite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmi muscolari, tensione muscolare, borsite Rari Rabdomiolisi*, rigidità articolare, rigidità muscoloscheletrica |
| Patologie renali e urinarie |
Non comuni Insufficienza renale, nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria Rari Nefrite tubulointerstiziale*, urgenza della minzione |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della | Non comuni Disfunzione erettile |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comuni Edema Non comuni Spossatezza, dolore toracico, fastidio toracico Rari Sete |
| Esami diagnostici |
Non comuni Aumento dell’amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, diminuizione del numero di leucociti, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell’emoglobina, aumento dell’urea nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, diminuzione dell’ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del potassio nel sangue Rari Aumento del glucosio nel sangue, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, |
|---|
* Reazioni avverse raccolte nell’esperienza post-marketing
** Il trattamento emergente di diarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalità epatica negli studi combinati di fase 3 sono più frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina.
*** Vedere paragrafo 5.1 per l’incidenza degli attacchi di gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Rari casi di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock, si sono verificati nell’esperienza post-marketing. La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi. Reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono essere associate ai seguenti sintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, rash generalizzati o esfoliativi, ma anche lesioni cutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia, ecoinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale) (vedere paragrafo 4.4).
Attacchi acuti di gotta sono stati comunemente osservati subito dopo l’inizio del trattamento e durante i primi mesi. Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuisce in modo dipendente dal tempo. È raccomandata la profilassi degli attacchi acuti di gotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sindrome da Lisi Tumorale
Riassunto del profilo di sicurezza
Nello studio pilota randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 FLORENCE (FLO-
01), che ha confrontato il febuxostat con l’allopurinolo (346 pazienti
sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne a rischio di
TLS da intermedio ad elevato), solo 22 pazienti (6,4%) complessivamente
hanno sperimentato reazioni avverse, cioè 11 pazienti (6,4%) in ciascun
gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse sono state
lievi o moderate.
Nel complesso lo studio FLORENCE non ha evidenziato alcuna preoccupazione particolare per la sicurezza in aggiunta a quella derivante dall’esperienza precedente con febuxostat nel trattamento della gotta, fatta eccezione per le tre seguenti reazioni avverse (elencate sopra in tabella 1).
Patologie cardiache:
Non comuni: blocco di branca sinistra, tachicardia sinusale
Patologie vascolari:
Non comuni: emorragia
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con cure sintomatiche e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico. Codice ATC: M04AA03
Meccanismo d’azione
L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina xantina acido urico. Entrambi i passaggi della reazione di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato 2-ariltiazolico che possiede come effetto terapeutico quello di ridurre l’acido urico sierico attraverso l’inibizione selettiva della XO. Febuxostat è un potente inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Ki in vitro inferiore ad 1 nanomolare. Febuxostat ha dimostrato essere in grado di inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, l’ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, l’orotatofosforibosiltransferasi, l’orotidinamonofosfatodecarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi.
Efficacia e sicurezza clinica
Gotta
L’efficacia di febuxostat è stata dimostrata attraverso tre studi pilota di fase
3 (i due studi principali APEX e FACT, e lo studio addizionale CONFIRMS descritti di seguito) che sono stati condotti su 4.101 pazienti affetti da iperuricemia e gotta. In ciascuno degli studi pilota di fase 3, febuxostat ha dimostrato una capacità maggiore rispetto all’allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dell’acido urico sierico. L’endpoint primario di efficacia negli studi APEX e FACT era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). Nella fase addizionale dello studio CONFIRMS di fase 3, per il quale i risultati sono stati resi disponibili dopo che l’autorizzazione all’immissione in commercio di febuxostat è stata rilasciata la prima volta, l’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in cui il livello sierico di urato era < 6,0 mg/dL alla visita finale. In questi studi non è stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto d’organo (vedere paragrafo 4.2).
Studio APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat-Studio sull’efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati 1.072 pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n=134) o allopurinolo (alla dose di
300 mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con creatinina sierica basale 1,5 mg/dL oppure alla dose di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i pazienti con creatinina sierica basale >1,5 mg/dL e 2,0 mg/dL). Per la valutazione della sicurezza è stata utilizzata la dose di 240 mg di febuxostat (pari al doppio della dose massima raccomandata).
Lo studio APEX ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat 80 mg una volta al giorno sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell’abbassare l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 µmol/L) rispetto ai gruppi trattati con le dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella 2 e Figura 1).
Studio FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati 760 pazienti che hanno ricevuto: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).
Lo studio FACT ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat 80 mg sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell’abbassare e mantenere l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 µmol/L) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg.
La tabella 2 riassume i risultati dell’endpoint primario d’efficacia:
Tabella 2
Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dL (357 µmol/L)
Ultime tre visite mensili
| Studio |
Febuxostat 80 mg una volta al di |
Febuxostat 120 mg una volta al di |
Allopurinolo 300/100 mg una volta al di |
|---|---|---|---|
|
APEX (28 settimane) |
48% 2 (n=262) |
65% *, # (n=269) |
22% (n=268) |
|
FACT (52 settimane) |
53%2 (n=255) | 62%2 (n=250) | 21% (n=251) |
|
Risultati (Somma) |
51%2 (n=517) |
63%*, # (n=519) |
22% (n=519) |
|
1 i risultati ottenuti da soggetti trattati con 100 mg una volta al di (n=10: pazienti con creatinina sierica >1,5 e ≤2,0 mg/dL) o con 300 mg una volta al di (n=509) sono stati raccolti insieme per le analisi. * p < 0,001 vs allopurinolo # p < 0,001 vs 80 mg |
|||
La capacità di febuxostat di abbassare i livelli dell’acido urico sierico è stata rapida e persistente. La riduzione del livello dell’acido urico sierico a valori
<6,0 mg/dL (357 µmol/L) è stata riscontrata già alla seconda visita settimanale e tale effetto è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento. I livelli medi dell’acido urico sierico nel tempo per ciascun gruppo di trattamento dei due studi pilota di fase 3 sono riportati in Figura 1.
Figura 1 Livelli medi dell’acido urico sierico negli studi combinati pilota di fase 3
Placebo
Allopurinolo
11
Medi a(±S
10 EM)
Livel
9
8
lo Acid o Uric o Sieri co (mg/ dL)
BL 2468 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Febuxostat80mg
Febuxostat120mg
Settimana
BL=basale SEM=errore standard sulla media
Febuxostat240mg
Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al di; 10 pazienti con creatinina sierica >1,5 e <2,0 mg/dL sono stati trattati con 100 mg una volta al di (10 pazienti su 268 dello studio APEX).
Per valutare la sicurezza di febuxostat è stata utilizzata una dose di febuxostat di 240 mg, pari ad una dose doppia di quella massima raccomandata.
Studio CONFIRMS: lo studio CONFIRMS era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato, di 26 settimane per valutare la sicurezza e l’efficacia di febuxostat 40 mg e 80 mg, in confronto ad allopurinolo 300 mg o 200 mg, in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati
2.269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al di (n = 757), febuxostat 80 mg una volta al di (n = 756) o allopurinolo 300/200 mg una volta al di (n = 756). Almeno il 65% dei pazienti aveva lieve-moderata compromissione renale (con clearance della creatinina di 30-89 mL/min). La profilassi contro gli attacchi di gotta era obbligatoria oltre il periodo di 26 settimane.
La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato di <6,0 mg/dL (357 µmol/L) alla visita finale, è stata del 45% per 40 mg di febuxostat, 67% per
80 mg di febuxostat e del 42% per allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente.
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione renale
Lo studio APEX ha valutato l’efficacia del medicinale in 40 pazienti con
compromissione renale (creatinina sierica al basale >1,5 mg/dL e ≤ 2,0 mg/dL). Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale che erano stati randomizzati a ricevere allopurinolo, la dose di quest’ultimo è stata limitata a 100 mg una volta al di. Febuxostat ha raggiunto l’endpoint primario d’efficacia rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al di), 45% (120 mg una volta al di), e 60% (240 mg una volta al di) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei gruppi trattati con allopurinolo 100 mg una volta al di e placebo.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalità renale (58% nel gruppo con funzionalità renale normale e 55% nel gruppo con compromissione renale grave).
Un’analisi in pazienti con gotta e compromissione renale è stata definita prospetticamente nello studio CONFIRMS, e ha dimostrato che febuxostat era significativamente più efficace nel ridurre i livelli sierici di urato di <6 mg/dL rispetto all’allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti che avevano gotta con compromissione renale lieve o moderata (65% dei pazienti studiati).
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico sierico ≥10 mg/dL
Circa il 40% dei pazienti (APEX e FACT considerati nell’insieme) presentava un valore di acido urico sierico al basale ≥10 mg/dL. In questo sottogruppo febuxostat ha raggiunto l’endpoint primario d’efficacia (livello di acido urico
< 6,0 mg/dL alle ultime 3 visite) nel 41% (80 mg una volta al di), nel 48% (120 mg una volta al di), e nel 66% (240 mg una volta al di) dei pazienti rispetto al 9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al di ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattato con placebo.
Nello studio CONFIRMS, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario di efficacia (livello di acido urico <6,0 mg / dL alla visita finale) per i pazienti con un livello sierico basale di urato ≥ 10 mg/dL è stata del 27% (66/249) nei pazienti trattati con febuxostat 40 mg una volta al di, del 49% (125/254) nei pazienti trattati con febuxostat 80 mg una volta al di e del 31% (72/230) nei pazienti trattati con allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al di.
Risultati clinici: percentuale dei pazienti che hanno richiesto trattamento per un attacco di gotta
Studio APEX: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per un attacco di gotta rispetto a febuxostat
80 mg (28%), l’allopurinolo 300 mg (23%) e placebo (20%). Gli attacchi aumentavano in seguito al periodo di profilassi e diminuivano gradualmente nel tempo. Tra il 46% e il 55% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 28. Gli attacchi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 24-28) sono stati osservati nel 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinolo 300 mg)
e 20% (placebo) dei pazienti.
Studio FACT: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per la riacutizzazione della gotta rispetto a entrambi i trattamenti con febuxostat 80 mg (22%) e allopurinolo 300 mg (21%). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, l’incidenza degli attacchi acuti aumentava e diminuiva gradualmente nel corso del tempo (il 64% e il 70% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 52). Gli attacchi di gotta durante le ultime
4 settimane dello studio (settimane 49-52) sono stati osservati nel 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) e 11% (allopurinolo 300 mg) dei pazienti.
La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (Studi APEX e FACT) è risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell’urato sierico post-basale <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, o <4,0 mg/dL rispetto al gruppo che aveva ottenuto un livello medio dell’urato sierico post-basale ≥6,0 mg/dL durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20-24 alla 49-52).
Durante lo studio CONFIRMS, le percentuali di pazienti che hanno richiesto il trattamento per attacchi di gotta (dal 1° giorno fino al 6° Mese) sono stati il 31% e 25% per i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza nella percentuale di pazienti che necessitano di trattamento per attacchi di gotta tra i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e 40 mg.
Studi di estensione in aperto a lungo termine
Studio EXCEL (C02-021): EXCEL era uno studio di tre anni di fase 3, in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato gli studi pilota di fase 3 (APEX o FACT). Un totale di 1.086 pazienti sono stati arruolati: febuxostat 80 mg una volta al di (n = 649), febuxostat 120 mg una volta al di (n = 292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al di (n = 145). Circa il 69% dei pazienti non ha richiesto alcuna modifica di trattamento per ottenere una risposta finale stabile. I pazienti che avevano per tre volte consecutive livelli di uricemia > 6,0 mg/dL sono stati ritirati.
I livelli sierici di urato sono stati mantenuti nel tempo (ad esempio 91% e 93% dei pazienti in trattamento iniziale con febuxostat 80 mg e 120 mg, rispettivamente, avevano l’uricemia <6 mg/dL al mese 36).
Dati relativi a tre anni hanno dimostrato una riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni della gotta con meno del 4% dei pazienti che ha richiesto trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 96% dei pazienti non ha richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16-24 mesi e 30-36 mesi.
Il 46% e 38% dei pazienti in trattamento finale stabile con febuxostat 80 mg o 120 mg una volta al di, rispettivamente, hanno avuto una completa
risoluzione del tofo primario palpabile dal valore basale alla visita finale.
Studio FOCUS (TMX-01-005): FOCUS era uno studio di 5 anni di fase 2, in aperto, multicentrico, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato le 4 settimane di dosaggio di febuxostat nello studio in doppio cieco TMX-00-004.
116 pazienti sono stati arruolati ed hanno ricevuto inizialmente febuxostat
80 mg una volta al di. Il 62% dei pazienti non ha richiesto alcun adeguamento della dose per mantenere l’uricemia <6 mg / dL ed il 38% dei pazienti ha richiesto un adeguamento della dose per ottenere una dose finale stabile.
La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato <6,0 mg/dL (357 µmol / L) alla visita finale è stata superiore all’80% (81-100%) per ciascuna dose di febuxostat.
Durante gli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Tali valori erano simili a quelli riportati per l’allopurinolo (4,2%) (vedere paragrafo 4.4). Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 µUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%) ed in pazienti trattati con allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da Lisi Tumorale
L’efficacia e la sicurezza di febuxostat nella prevenzione e nel trattamento della Sindrome da Lisi Tumorale sono state analizzate nello studio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat ha mostrato un’attività ipouricemizzante superiore e più rapida rispetto all’allopurinolo.
FLORENCE è uno studio pilota randomizzato (1:1), in doppio cieco, di fase 3, che ha confrontato la somministrazione di febuxostat 120 mg una volta al giorno con allopurinolo da 200 a 600 mg al giorno (vale a dire una dose giornaliera di allopurinolo [± standard deviation]: 349,7 ± 112,90 mg) in termini di controllo del livello sierico di acido urico. I pazienti idonei dovevano essere candidati per il trattamento con allopurinolo o non avere accesso alla rasburicasi. Gli endpoint primari erano l’area sotto la curva dei livelli sierici dell’acido urico (AUC sUA1-8) e la variazione del livello di creatinina sierica (sC) dal livello basale al giorno 8.
Sono stati inclusi complessivamente 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale da intermedio ad alto. La AUC media sUA1-8 (mgxh/dl) è stata significativamente più bassa con febuxostat (514,0 ± 225,71 vs 708,0
± 234,42; differenza secondo il metodo dei minimi quadrati: -196,794 [intervallo di confidenza del 95%: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Il livello sierico medio di acido urico è stato inoltre significativamente più basso con febuxostat fin dalle prime ventiquattr’ore di trattamento e in qualsiasi controllo successivo. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella variazione media della creatinina sierica (%) tra febuxostat e allopurinolo (rispettivamente -0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70); differenza secondo il metodo dei minimi quadrati: 4,0970 [intervallo di confidenza del
95%: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Per quanto riguarda gli endpoint
secondari, non è stata rilevata alcuna differenza significativa in termini di
incidenza di TLS da laboratorio (rispettivamente 8,1% nel gruppo febuxostat
e 9,2% nel gruppo allopurinolo; rischio relativo: 0,875 [intervallo di
confidenza del 95%: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) né di TLS clinica
(rispettivamente 1,7% nel gruppo trattato con febuxostat e 1,2% nel gruppo
trattato con allopurinolo; rischio relativo: 0,994 [intervallo di confidenza del
95%: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). L’incidenza complessiva dei segni e
sintomi insorti dopo l’inizio del trattamento e quella delle reazioni avverse
al farmaco è stata del 67,6% vs 64,7% e del 6,4% vs 6,4% rispettivamente
con febuxostat e allopurinolo. Nello studio FLORENCE febuxostat ha
mostrato un controllo del livello sierico di acido urico superiore a quello
dell’allopurinolo in pazienti candidati a quest’ultimo farmaco. Non sono
attualmente disponibili dati comparativi tra febuxostat e rasburicasi.
La sicurezza e l’efficacia di febuxostat non sono state valutate in pazienti
con TLS acuta severa, ad esempio in pazienti in cui altre terapie
ipouricemizzanti si sono dimostrate inefficaci.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Nei soggetti sani, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’area sotto la curva di tempo della concentrazione plasmatica (AUC) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la somministrazione di dose singola e dosi ripetute da 10 mg a 120 mg. Per le dosi di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dell’AUC maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose. Non è evidente alcun apprezzabile accumulo dopo la somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore. Febuxostat possiede un’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2) di circa 5-8 ore.
Sono state condotte analisi di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano stati trattati con febuxostat alla dose di 40-240 mg una volta al di. In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservati nei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sani sono rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocinetica/farmacodinamica nella popolazione di pazienti affetti da gotta.
Assorbimento
Febuxostat è assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0-1,5 h) e quasi completo (almeno 84%). Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa 2,8-3,2 µg/mL, e di 5,0-5,3 µg/mL, rispettivamente. La biodisponibilità assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non è stata studiata.
Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto lipidico, è stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49%
e del 38% e una diminuzione nell’AUC rispettivamente del 18% e del 16%. Tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica dell’acido urico laddove questa è stata valutata (dosi ripetute da 80 mg). Pertanto, febuxostat può essere assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/F) di febuxostat varia tra 29 e 75 L dopo somministrazione di dosi orali da 10-300 mg. Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat è di circa il 99,2%, (principalmente albumina), e rimane costante nell’arco delle concentrazioni ottenute con le dosi da 80 a 120 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi è compreso tra l’82% ed il 91% circa.
Biotrasformazione
Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell’uridindifosfatoglucuronosiltransferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450(CYP). Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei quali si possono osservare nel plasma umano. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che questi metaboliti ossidativi erano formati principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostat glucuronide principalmente da UGT 1A1, 1A8, e 1A9.
Eliminazione
Febuxostat è eliminato sia per via epatica sia per via renale. Dopo somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%), e di altri metaboliti non noti (3%). Oltre all’eliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle feci sotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri metaboliti non noti (7%).
Compromissione renale
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato o grave, la Cmax di febuxostat non è risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalità renale normale. L’AUC media complessiva di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte passando da 7,5 g.h/mL nel gruppo con funzionalità renale normale a 13,2 g.h/mL nel gruppo con compromissione renale grave. La Cmax e l’AUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e
4 volte, rispettivamente. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione renale di grado lieve o moderato.
Compromissione epatica
Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di Child-Pugh), la Cmax e l’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh).
Età
Non sono state osservate variazioni significative nell’AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di febuxostat in soggetti anziani rispetto ai soggetti sani più giovani.
Genere
Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di febuxostat, la Cmax e AUC sono risultate più elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che nei maschi. Tuttavia la Cmax e l’AUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non-clinici sono stati osservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla massima esposizione umana.
La modellizzazione farmacocinetica e la simulazione dei dati sui ratti suggeriscono che la dose clinica di mercaptopurina/azatioprina, quando somministrate in concomitanza con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta per evitare possibili effetti ematologici (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Nei ratti maschi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con la dose più elevata, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto all’esposizione umana. Non é stato osservato un aumento significativo di nessuno degli altri tipi di tumore, né nei topi o ratti maschi, né nei topi o ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non è di alcuna rilevanza ai fini dell’uso clinico del medicinale.
Una batteria standard di test di genotossicità non ha rivelato alcun effetto genotossico rilevante di febuxostat.
Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha manifestato alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschi che femmine.
Non è emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilità, di effetti teratogeni o di conseguenze dannose per il feto dovute all’azione di
febuxostat. Nei ratti, a dosaggi elevati e con un’esposizione di circa 4,3 volte quella umana, è stata osservata una tossicità per la madre accompagnata ad una riduzione dell’indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole. Studi teratologici condotti su femmine di ratto e coniglio in stato di gravidanza con esposizione rispettivamente di circa 4,3 e
13 volte quella per la specie umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno di febuxostat.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Silice, colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC/Al Blister in PVC/PCTFE/PVC/Al 10, 14, 28, 30, 90 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Dymalife Pharmaceutical S.r.l.
Via Bagnulo 95 – 80063 PIANO DI SORRENTO (NA)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
| RIVESTITE | CON | FILM" | 10 |
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| RIVESTITE | CON | FILM" | 28 |
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AIC n. 047825017 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
AIC n. 047825029 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
AIC n. 047825031 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
AIC n. 047825043 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
AIC n. 047825056 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
AIC n. 047825068 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL AIC n. 047825070 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL AIC n. 047825082 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL AIC n. 047825094 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL AIC n. 047825106 – "80 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL AIC n.047825118 – "120 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL
AIC n. 047825120 – "120 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL
AIC n. 047825132 – "120 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL
AIC n. 047825144 – "120 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC/AL
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AIC n. 047825169 – "120 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
AIC n. 047825171 – "120 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
AIC n. 047825183 – "120 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
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AIC n. 047825207 – "120 MG COMPRESSE COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/04/2021