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Fluconazolo Sandoz gmbh: Scheda Tecnica del Farmaco

Fluconazolo Sandoz gmbh

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fluconazolo Sandoz gmbh: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Fluconazolo Sandoz gmbh: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Fluconazolo Sandoz GmbH 2 mg/ml soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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25 ml di soluzione per infusione contengono fluconazolo 50 mg 50 ml di soluzione per infusione contengono fluconazolo 100 mg 100 ml di soluzione per infusione contengono fluconazolo 200 mg 200 ml di soluzione per infusione contengono fluconazolo 400 mg

Ogni ml contiene 2 mg di fluconazolo.

Eccipiente: ogni ml contiene anche 9 mg di cloruro di sodio (pari a 0,154 mmol di sodio) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per infusione

Soluzione trasparente, incolore, senza particelle visibili

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Fluconazolo Sandoz GmbH è indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1). Fluconazolo Sandoz GmbH è indicato negli adulti per il trattamento di:

Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4).

Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4).

Candidiasi invasiva.

Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica.

Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui igiene dentale e

trattamento topico siano insufficienti.

Fluconazolo Sandoz GmbH è indicato negli adulti per profilassi di:

Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta.

Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute.

Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (es. pazienti con patologie

ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti che ricevono trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (vedere paragrafo 5.1)).

Fluconazolo Sandoz GmbH è indicato nei neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni:

Fluconazolo Sandoz GmbH è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee e esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi.

Fluconazolo Sandoz GmbH può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire recidive di

meningite criptococcica nei bambini ad alto richio di ricaduta (vedere paragrafo 4.4).

La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente.

Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose giornaliera di fluconazolo deve essere basata sulla natura e sulla gravità dell’infezione fungina. Il trattamento dei tipi di infezione che richiedono somministrazioni ripetute deve essere proseguito fino a quando i parametri clinici e i test di laboratorio non indicano una recessione dell’infezione fungina attiva. Una durata inadeguata del trattamento può condurre al riacutizzarsi dell’infezione attiva.

Sono disponibili per la terapia forme farmaceutiche orali e soluzioni per infusione. I pazienti devono passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via orale il più presto possibile. Il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via orale, o viceversa, non richiede alcuna modifica del dosaggio giornaliero.

Adulti:

Candidosi sistemica

Generalmente si inizia la terapia con la somministrazione di 400 mg di fluconazolo una volta al giorno il primo giorno di trattamento, poi si prosegue la terapia con la somministrazione di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 400 mg di fluconazolo una volta al giorno per tutta la durata del trattamento. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.

Gravi episodi di candiduria: 100 mg di fluconazolo una volta al giorno per 14-30 giorni

Candidosi orofaringea recidivante

50 mg al giorno, anche in pazienti immunodepressi. Somministrazione in dose unica per una durata da 7 a 14 giorni. In alcuni casi può rendersi necessaria la somministrazione di una dose di 100 mg. Se necessario, il trattamento può essere proseguito per un periodo più lungo in pazienti con risposta immunitaria gravemente compromessa.

Candidosi esofagea recidivante

50 mg al giorno; in alcuni casi, può essere necessaria la somministrazione di una dose più elevata, fino a un massimo di 100 mg. La durata del trattamento è di 14-30 giorni.

Candidosi broncopolmonare non invasiva

50 mg di fluconazolo una volta al giorno. Negli episodi gravi della malattia, la dose può essere aumentata fino a 100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14-30 giorni.

Per la profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia conseguente a trapianto di midollo osseo, la dose è di 400 mg/die. La profilassi con fluconazolo deve iniziare tempestivamente, prima dell’insorgenza della prevista neutropenia. Il trattamento deve essere proseguito per 7 giorni, dopo che i valori relativi alla conta dei neutrofili siano saliti a > lx109/ l.

Meningite criptococcica

Per il trattamento della meningite criptococcica, la dose usuale è di 400 mg il primo giorno, seguita da 200-400 mg al giorno, somministrati una volta al giorno. La durata del trattamento della meningite criptococcica dipende dalla risposta clinica e micologica, ma di solito è di almeno 6-8 settimane.

FLUCONAZOLO SANDOZ GmbH 2 mg/ml soluzione per infusione è indicato altresì come tentativo terapeutico per prevenire l’insorgenza di meningite criptococcica (profilassi delle recidive) in pazienti con AIDS

Una volta che il trattamento della meningite criptococcica nei pazienti con AIDS (cfr. precedente) sia terminato, può rendersi necessario un tentativo terapeutico di prevenzione (profilassi delle recidive) con una dose di 100-200 mg di fluconazolo una volta al giorno, tenendo sotto controllo i valori di laboratorio (cfr. anche al paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). L’esperienza di cui si dispone a tutt’oggi deriva da periodi terapeutici protratti fino a 25 mesi. La durata della terapia di mantenimento in pazienti con AIDS deve essere attentamente giustificata, dato l’aumentato rischio di resistenza al fluconazolo.

Uso pediatrico

Come per le infezioni dello stesso tipo negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg. Il fluconazolo viene somministrato quotidianamente, in dose unica giornaliera.

Infezioni sistemiche da candida/criptococchi

La dose raccomandata è di 6-12 mg/kg al giorno, a seconda della gravità dell’infezione.

Candidosi delle membrane mucose

La dose raccomandata di fluconazolo è di 3 mg/kg al giorno. Può essere impiegata una dose di carico di 6 mg/kg il primo giorno per raggiungere con maggiore rapidità i livelli dello stato stazionario.

Prevenzione delle infezioni da candida nei bambini con neutropenia

3-12 mg/kg al giorno, a seconda dell’entità e della durata della neutropenia (cfr. il dosaggio per gli adulti)

Nei bambini con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere aggiustata conformemente alle linee guida fornite per gli adulti (cfr. avanti), a seconda del grado di compromissione della funzionalità renale.

Neonati (dalla nascita a un mese di vita)

Nei neonati l’escrezione di fluconazolo avviene lentamente. Durante le prime due settimane di vita, deve essere somministrata la stessa dose in mg/kg somministrata ai bambini di età maggiore (dose massima,12 mg/kg), ma in questo caso deve essere somministrata ogni 72 ore. Nella 3a e 4a settimana di vita, viene somministrata la medesima dose, ma ogni 48 ore.

Pazienti anziani

Se non vi è evidenza di insufficienza renale, ci si deve attenere alla somministrazione delle dosi normalmente consigliate.

Pazienti (adulti e in età pediatrica) con compromissione renale

I pazienti con compromissione renale cui siano somministrate dosi ripetute devono inizialmente assumere da 50 a 400 mg/die il primo giorno di trattamento. Successivamente, gli intervalli fra le somministrazioni o la dose giornaliera per la relativa indicazione terapeutica devono essere aggiustati in base alla clearance della creatinina come segue:

Clearance della creatinina (ml/min)Percentuale di dose raccomandata
> 50100 %
11-50 (in assenza di dialisi)50 % o 100 % in 48 ore
Dialisi regolare100 % dopo ogni dialisi

Somministrazione

Esclusivamente per uso endovenoso come infusione.

Il fluconazolo può essere somministrato per infusione endovenosa a una velocità che non superi i 10 ml/min. Nei bambini, la velocità di infusione non deve superare i 5 ml/min. Nei nati prematuri, la durata dell’ infusione deve essere di almeno 15 minuti.

Il fluconazolo può essere somministrato utilizzando una preesistente linea di infusione insieme a una delle soluzioni di cui al paragrafo 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione. Benché non siano state osservate particolari incompatibilità, si sconsiglia di mescolare il farmaco con un altro medicinale prima della somministrazione.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati, o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Fluconazolo Sandoz GmbH a dosi multiple > 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina e eritromicina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tinea capitis

Il fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. È stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e che il tasso generale di successo è stato inferiore al 20%. Quindi Fluconazolo Sandoz GmbH non deve essere usato per la tinea capitis.

Criptococcosi

L’evidenza dell’efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (es. criptococcosi cutanea e polmonare) è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio.

Micosi endemiche profonde

L’evidenza dell’efficacia del fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche profonde quali paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio.

Sistema renale

Fluconazolo Sandoz GmbH deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Sistema epatobiliare

Fluconazolo Sandoz GmbH deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).

Fluconazolo Sandoz GmbH è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose giornaliera utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente. L’epatotossicità del fluconazolo si è generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento.

I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare

Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano Fluconazolo Sandoz GmbH si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo.

Fluconazolo Sandoz GmbH deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia. La somministrazione concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Alofantrina

È stato dimostrato che l’alofantrina prolunga l’intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni dermatologiche

In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati rari episodi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti medicinali. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al fluconazolo, il trattamento con questo medicinale dovrà essere interrotto. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano rash cutaneo, dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso, qualora si manifestassero lesioni bollose o eritema multiforme.

Ipersensibilità

In rari casi è stata segnalata anafilassi (vedere paragrafo 4.3).

Citocromo P450

Il fluconazolo inibisce potentemente il citocromo CYP2C9 e inibisce moderatamente il citocromo CYP3A4. Il fluconazolo inibisce anche il citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con Fluconazolo Sandoz GmbH in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Terfenadina

La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Eccipienti

Questo farmaco contiene 0,154 mmol di sodio per ml. Da tenere in considerazione per i pazienti soggetti ad una dieta controllata di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato:

Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri antimicotici azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi giornaliere di fluconazolo pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Astemizolo: L’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo.

conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell’astemizolo possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l’inibizione del metabolismo della chinidina. L’uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: L’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato:

Alofantrina: Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. L’uso di questi due farmaci in associazione deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici:

Effetti di altri medicinali sul fluconazolo

Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC ed una riduzione del 20% dell’emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, un incremento del dosaggio di fluconazolo deve essere preso in considerazione.

Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano variazioni clinicamente significative nell’assorbimento del fluconazolo durante la somministrazione concomitante di fluconazolo con alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito di irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo.

Effetti del fluconazolo su altri medicinali

fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore dell’isoenzima CYP3A4. Il fluconazolo è anche un inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito, esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 somministrati in associazione al fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L’effetto inibente del fluconazolo sull’enzima permane 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).

Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 μg/kg) in volontari sani, l’AUC10 dell’alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico dell’alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: Il fluconazolo aumenta l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. La 5- nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, il dosaggio dell’amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato.

Amfotericina B: La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti: Nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protombina si è prolungato fino a raddoppiare, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9. Nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici in concomitanza con fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Potrebbe anche essere necessario un aggiustamento posologico del warfarin.

Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Il fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell’effetto delle concentrazioni.

Calcio-antagonisti: Alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi.

Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al fluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose del celecoxib.

Ciclofosfamide: Il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: È stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in volontari sani è risultato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come la fluvastatina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chinasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdiomiolisi.

Immunosoppressori (es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

Ciclosporina: Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) si è verificato un aumento di 1,8 dell’AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa.

Everolimus: Sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche dell’everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P. I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi

effetto/concentrazione.

Tacrolimus: Il fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa del tacrolimus. Gli aumenti dei livelli del tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso.

Losartan: Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell’attività antagonista con i recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Metadone: Il fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): La Cmax

e l’AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofen da solo. Analogamente, la Cmax

e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in associazione all’ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell’ibuprofene racemico da solo.

Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio dei FANS.

Fenitoina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell’AUC24 e del 128% della Cmn della fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicità della fenitoina.

Prednisone: È stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di una terapia di tre mesi con il fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell’attività del CYP3A4, che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saquinavir: Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax del saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio del saquinavir.

Sulfoniluree: Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un’adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea.

Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità da teofillina quando assumono contemporaneamente il fluconazolo, e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.

Vinca alcaloidi: Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici dei vinca alcaloidi (es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A: In un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans-retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Voriconazolo: (inibitori del CYP2C9 e CYP3A4): La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e di fluconazolo orale (400 mg il 1° giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo di una media del 57% (90% IC: 20%, 107%) e del79% (90% IC: 40%, 128%), rispettivamente. Non è stato definito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se il voriconazolo è usato in sequenza dopo il fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati al voriconazolo.

Zidovudina: Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina. Analogamente, l’emivita della zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina.

Azitromicina: Uno studio aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina. Non c’è stata interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l’azitromicina.

Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg/die hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, l’impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l’efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

dati provenienti da diverse centinaia di donne in gravidanza trattate con dosaggi standard di fluconazolo (<200 mg/die), somministrati in dosi singole o ripetute nel corso del primo trimestre, non hanno mostrato effetti indesiderati a carico del feto. Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo > 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple (che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale). Il rapporto tra l’uso del fluconazolo e tali eventi non è chiaro.

Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

fluconazolo a dosaggi standard e per brevi periodi di trattamento non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario.

Il fluconazolo ad alti dosaggi e/o per periodi di trattamento prolungati deve essere usato in gravidanza soltanto per infezioni che costituiscono rischio per la vita.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori ai livelli plasmatici. L’allattamento può essere continuato dopo la somministrazione di una dose singola standard pari o inferiore a 200 mg di fluconazolo. Si sconsiglia l’allattamento dopo l’uso ripetuto o dopo alti dosaggi di fluconazolo.

Fertilità

Il fluconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Fluconazolo Sandoz GmbH sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che possono occasionalmente verificarsi capogiri o convulsioni (vedere paragrafo 4.8) durante la terapia con Fluconazolo Sandoz GmbH, e che non devono guidare o azionare macchinari nel caso in cui si manifesti uno di questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

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I seguenti effetti indesiderati correlati con il trattamento sono stati riportati in 4.048 pazienti cui era stato somministrato fluconazolo per 7 o più giorni nel corso di studi clinici

Sistemi di organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1,000, <1/100 Raro ≥1/10,000, <1/1,000 Molto raro <1/10,000
Patologie sistemiche affaticamento, malessere, astenia, febbre
Patologie del sistema nervoso centrale e periferico cefalea convulsioni, capogiri, parestesia, tremore, vertigini
Patologie della cute Eruzione cutanea prurito Reazioni cutanee esfoliative (Sindrome di Stevens-Johnson)
Patologie gastrointestinali nausea e vomito, dolore addominale, diarrea anoressia, stipsi, dispepsia, flatulenza
Patologie del sistema muscolo- scheletrico Mialgia
Patologie del sistema nervoso autonomo secchezza delle fauci, aumento della sudorazione
Disturbi psichiatrici insonnia, sonnolenza
Patologie epato-biliari Aumento clinicamente significativo di AST, ALT e della fosfatasi alcalina colestasi, danno epatocellulare, ittero, aumento clinicamente significativo della bilirubina totale, Necrosi epatica
Organi di senso alterazioni del gusto
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia
Disturbi del sistema immunitario anafilassi

Gli eventi clinici avversi sono stati riportati più frequentemente nei pazienti con infezione da HIV (21%) che non in quelli non affetti da HIV (13%). Tuttavia, il tipo di reazioni sfavorevoli nei pazienti con e senza infezione da HIV erano simili.

Inoltre sono state osservate le seguenti reazioni avverse in circostanze in cui non è stata confermata alcuna chiara relazione con il trattamento (per esempio, nell’ambito di studi aperti dopo l’ottenimento dell’autorizzazione all’immissione in commercio):

aritmia ventricolare (prolungamento del QT, torsioni di punta) angioedema, edema facciale, alopecia, necrolisi epidermica tossica, rash cutaneo da farmaco, orticaria, pustolosi esantematica acuta e generalizzata, leucopenia, incluse neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia, insufficienza epatica, epatite, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipopotassiemia.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fluconazolo Sandoz GmbH e contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un’adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica).

Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione. Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Classificazione ATC

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC01.

Meccanismo d’azione

Il fluconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della

demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino.

L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina del fluconazolo.

È risultato evidente che il fluconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

È stato evidenziato che fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell’uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile. Fluconazolo somministrato a dosi da 200 a 400 mg al giorno non ha provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani maschi. Studi sull’interazione con l’antipirina dimostrano che fluconazolo 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

Sensibilità in vitro

In vitro, il fluconazolo mostra attività antifungina verso la maggior parte delle specie di Candida clinicamente più comuni (compresa C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). La C. glabrata mostra un’ampia gamma di sensibilità mentre la C. krusei è resistente al fluconazolo.

Il fluconazolo mostra inoltre attività in vitro verso Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii e anche verso i lieviti endemici Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Negli studi animali, c’è una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti (MIC) e l’efficacia verso le micosi sperimentali dovute alle specie da Candida. Negli studi clinici esiste un rapporto lineare quasi di 1:1 tra l’AUC e la dose di fluconazolo. Esiste anche un rapporto diretto, benché imperfetto, tra l’AUC o la dose e una risposta clinica efficace al trattamento, della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, la guarigione è meno probabile per le infezioni causate da ceppi con una MIC di fluconazolo maggiore.

Meccanismo/i di resistenza

Le Candida spp hanno sviluppato alcuni meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. I ceppi micotici che hanno sviluppato uno o più di questi meccanismi di resistenza mostrano notoriamente delle MIC elevate al fluconazolo, il che ha un impatto negativo sull’efficacia in vivo e a livello clinico.

Ci sono state segnalazioni di sovrainfezioni con le specie da Candida diverse dalla C. albicans, che sono spesso intrinsecamente non sensibili al fluconazolo (es. Candida krusei). In questi casi potrebbe essere necessaria una terapia antifungina alternativa.

Breakpoints (EUCAST)

Sulla base delle analisi dei dati di PK/PD, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, l’EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ha determinato i breakpoints per il fluconazolo per le specie da Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2).

Questi sono stati suddivisi in breakpoints non correlati alla specie, che sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie, e i breakpoints correlati alle specie, per le specie più frequentemente associate alle infezioni nell’uomo. I breakpoints sono illustrati nella tabella sottostante:

Antimicotico Breakpoints correlati alla specie (S</R>) Breakpoints non correlati alla specieA S≤/R>
Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis
Fluconazolo 2/4 IE 2/4 2/4 2/4

S = Sensibile, R = Resistente

A. = I breakpoints non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie. Sono usati soltanto per gli organismi che non hanno dei breakpoints specifici.

— = Test di sensibilità non raccomandato poiché la terapia con il medicinale non è la più adatta a questa specie.

IE = Non ci sono prove sufficienti che la terapia con il medicinale sia adatta a questa specie.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale.

Assorbimento

Somministrato per via orale, il fluconazolo è ben assorbito, con livelli plasmatici (e biodisponibilità sistemica) superiori al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa.

L’assorbimento non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo. I picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i 30 e i 90 minuti dall’assunzione.

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.

Il 90% del livello di steady-state si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere. La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli steady-state già al 2° giorno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è paragonabile alla quantità totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell’epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. In seguito all’impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni è stata rilevata una concentrazione di fluconazolo pari a 73 μg/g e 7 giorni dopo l’interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 μg/g. In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7° giorno di terapia era di 23,4 μg/g e 7 giorni dopo la somministrazione della 2 a dose i livelli erano ancora pari a 7,1 μg/g.

Dopo 4 mesi di monosomministrazioni settimanali di fluconazolo 150 mg, la concentrazione di fluconazolo era pari a 4,05 μg/g nelle unghie sane e a 1,8 μg/g nelle unghie malate. Inoltre, il fluconazolo era ancora reperibile nei campioni di unghie dopo 6 mesi dalla fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo è metabolizzato soltanto in misura minore. Di una dose radioattiva, soltanto l’11% è escreto in forma modificata nelle urine. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzini CYP2C9 e CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Il fluconazolo è anche un inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Escrezione

L’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La via di eliminazione principale è quella renale: circa l’80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina. Non c’è evidenza di metaboliti circolanti.

La lunga emivita di eliminazione plasmatica costituisce la base di una terapia a dosi singole per la candidiasi vaginale, una volta al giorno e una volta a settimana per altre indicazioni.

Farmacocinetica nella compromissione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR<20 ml/min), l’emivita è aumentata da 30 a 98 ore.

È quindi necessaria la riduzione del dosaggio. Il fluconazolo viene rimosso con l’emodialisi e, in misura minore, con la dialisi peritoneale. Dopo tre ore di sessione di emodialisi, circa il 50% del fluconazolo viene eliminato dal sangue.

Farmacocinetica nei bambini

I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e uno studio su neonati prematuri. Non è stato possibile interpretare i dati risultanti dal primo studio a causa di modifiche nella formulazione nel corso dello studio stesso. Ulteriori dati provengono da uno studio di uso compassionevole.

Dopo somministrazione di fluconazolo a dosi pari a 2-8 mg/kg a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, è stata osservata una AUC di circa 38 µg∙h/ml per dosi di 1 mg/kg. L’emivita media di eliminazione plasmatica del fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi multiple è risultato pari a circa 880 ml/kg. Dopo singola somministrazione è stata riscontrata una più elevata emivita di eliminazione plasmatica, pari a circa 24 ore. Questo dato è paragonabile all’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo dopo monosomministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con età gestazionale di circa 28 settimane, l’età media al primo dosaggio era di 24 ore (range 9-36 ore) e il peso medio alla nascita era pari a 0,9 kg (range 0,75-1,10 kg). Sette pazienti hanno completato il protocollo; sono state somministrate, ogni 72 ore, un massimo di cinque dosi endovenose di 6 mg/kg di fluconazolo. Il primo giorno l’emivita media era pari a 74 ore (range 44-185), per poi diminuire, il settimo giorno, a un valore medio di 53 ore (range 30-131), fino a raggiungere, il tredicesimo giorno, un valore di 47 ore (range 27-68). Il primo giorno l’area sotto la curva (microgrammi·h/ml) era di 271 (range di 173-385), per aumentare poi, il settimo giorno, fino a un valore medio di 490 (range di 292-734) e diminuire invece, il tredicesimo giorno, al valore medio di 360 (range di 167-566). Il primo giorno il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (range di 1070-1470), per aumentare poi nel tempo fino a raggiungere un valore medio di 1184 (range di 510-2130) il settimo giorno, e di 1328 (range di 1040-1680) il tredicesimo giorno.

Farmacocinetica negli anziani

È stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti, di età pari o superiore a 65 anni, ai quali veniva somministrata una dose orale singola di 50 mg di fluconazolo. Dieci di questi soggetti ricevevano contemporaneamente dei diuretici. La Cmax di 1,54 µg/ml è stata registrata a 1,3 ore dalla somministrazione. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg·h/ml e l’emivita media era di 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l’AUC o la Cmax. Inoltre, la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco trovata immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani.

Pertanto, l’alterazione del comportamento del fluconazolo nell’organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate ben oltre i livelli dell’esposizione massima nell’uomo, il che indica scarsa rilevanza per l’impiego clinico.

Carcinogenesi

Il fluconazolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2,5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell’uomo). Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell’incidenza degli adenomi epatocellulari.

Compromissione della fertilità

Il fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei ratti maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg.

Non si sono verificati effetti sul feto a dosi di 5 o 10 mg/kg; a dosi pari o superiori a 25 e 50 mg/kg sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell’ossificazione. A dosi che andavano da 80 mg/kg a 320 mg/kg c’è stato un aumento dell’embrioletalità nei ratti, e le anomalie fetali comprendevano costole ondulate, palatoschisi e anomalie dell’ossificazione cranio-facciali.

L’inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per via orale e sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg e a 40 mg/kg per via endovenosa.

Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi. Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la proprietà specie- specifica di riduzione dell’estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo. Nelle donne sottoposte a terapia con fluconazolo non si è verificato un tale disturbo ormonale (vedere paragrafo 5.1).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro

Acido cloridrico 25% (per la correzione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli elencati al paragrafo 6.6.

Periodo di validità Flaconcino chiuso: 4 anni Prodotto ricostituito:

Questo medicinale deve essere usato una sola volta. Dopo l’apertura, eventuali quantitativi di infusione non utilizzati devono essere eliminati.

06.3 Periodo di validità

Indice

chimica e fisica in uso sono state dimostrate per 48 ore a temperatura ambiente in ciascuna delle soluzioni per infusione elencate nel paragrafo 6.6.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono mai superare le 24 ore quando conservato a temperatura inferiore a 25°C o tra 2° e 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni controllate e riconosciute asettiche.

Per la soluzione Ringer si raccomanda la conservazione a una temperatura inferiore ai 25°C (vedere paragrafo 6.6). Diluizioni con soluzione Ringer non devono essere conservate in frigorifero.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Flaconcino chiuso

Non conservare in frigorifero né congelare.

Per la soluzione ricostituita, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

1, 5, 7, 14 e 20 flaconcini in vetro per iniezione (flaconcini in vetro incolore Tipo I Ph. Eur.) contenenti 50

ml, 100 ml o 200 ml di soluzione, chiusi con un tappo di gomma (gomma in bromobutile) e una chiusura in alluminio a strappo in una confezione di cartone.

È possibile che non tutte la confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Fluconazolo soluzione per infusione è compatibile con la somministrazione dei seguenti liquidi:

Destrosio 5% e 20%

Soluzione di Ringer

Soluzione di Hartmann

Cloruro di potassio in destrosio

Bicarbonato di sodio 4,2% e 5%

Aminofusina 3,5%

Soluzione salina 9 mg/ml (0,9%)

Dialaflex (dialisi intraperitoneale Soln 6,36%)

Fluconazolo soluzione per infusione può essere somministrato utilizzando una preesistente via d’accesso endovenosa con una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano state notate incompatibilità specifiche, si sconsiglia di miscelare altri farmaci prima dell’infusione.

La soluzione per infusione è soltanto per monosomministrazione.

La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere osservata visivamente per individuare eventuali particelle in sospensione o scolorimento prima della somministrazione. La soluzione deve essere usata soltanto se risulta chiara e priva di particelle.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Sandoz GmbH Biochemiestrasse, 10 6250 Kundl (Austria)

Rappresentante per l’Italia:

Sandoz Spa Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

2 mg/ml soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 50 ml

AIC n. 037387014/M

2 mg/ml soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 50 ml

AIC n. 037387026/M

2 mg/ml soluzione per infusione 7 flaconcini in vetro da 50 ml

AIC n. 037387038/M

2 mg/ml soluzione per infusione 14 flaconcini in vetro da 50 ml

AIC n. 037387040/M

2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconcini in vetro da 50 ml

AIC n. 037387053/M

2 mg/ml soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 100 ml

AIC n. 037387065/M

2 mg/ml soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 100 ml

AIC n. 037387077/M

2 mg/ml soluzione per infusione 7 flaconcini in vetro da 100 ml

AIC n. 037387089/M

2 mg/ml soluzione per infusione 14 flaconcini in vetro da 100 ml

AIC n. 037387091/M

2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconcini in vetro da 100 ml

AIC n. 037387103/M

2 mg/ml soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 200 ml

AIC n. 037387115/M (in base 10) 13NYVC (in base 32)

2 mg/ml soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 200 ml

AIC n. 037387127/M

2 mg/ml soluzione per infusione 7 flaconcini in vetro da 200 ml

AIC n. 037387139/M

2 mg/ml soluzione per infusione 14 flaconcini in vetro da 200 ml

AIC n. 037387141/M

2 mg/ml soluzione per infusione 20 flaconcini in vetro da 200 ml

AIC n. 037387154/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

11 maggio 2007

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Ottobre 2008

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Fluconazolo sandoz – Ev fl 50 ml (Fluconazolo)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J02AC01 AIC: 037387014 Prezzo: 9,08 Ditta: Sandoz Spa


Fluconazolo sandoz – Ev fl 200 ml (Fluconazolo)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J02AC01 AIC: 037387115 Prezzo: 33,18 Ditta: Sandoz Spa


Fluconazolo sandoz – Ev fl 100 ml (Fluconazolo)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J02AC01 AIC: 037387065 Prezzo: 16,45 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983