Forxiga 5 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Forxiga 5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Forxiga 5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Forxiga 10 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 10 mg di dapagliflozin. Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa da 10 mg contiene 50 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa)

Gialla, biconvessa, a forma di diamante con diagonale approssimativamente di 1,1 x 0,8 cm, con impresso “10” su un lato e “1428” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Diabete mellito di tipo 2

Forxiga è indicato in pazienti adulti, non adeguatamente controllati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio

in monoterapia quando l’impiego di metformina è ritenuto inappropriato a causa di intolleranza.

in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete di tipo 2.

Per i risultati degli studi rispetto alle associazioni con altri medicinali, agli effetti sul controllo glicemico e agli eventi cardiovascolari, e alle popolazioni studiate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

Insufficienza cardiaca

Forxiga è indicato negli adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica sintomatica con frazione di eiezione ridotta.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Diabete mellito di tipo 2

La dose raccomandata è di 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno.

Quando dapagliflozin è utilizzato in associazione con insulina o un medicinale insulino secretagogo, come una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia si può considerare la somministrazione di una dose più bassa di insulina o del medicinale insulino segretagogo (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Insufficienza cardiaca

La dose raccomandata è di 10 mg dapagliflozin una volta al giorno.

Nello studio DAPA-HF, dapagliflozin è stato somministrato in combinazione con altre terapie per insufficienza cardiaca (vedi paragrafo 5.1).

Popolazioni speciali

Trattamento del diabete mellito in pazienti con compromissione renale

Poiché l’efficacia glicemica dipende dalla funzione renale, Forxiga non deve essere iniziato per migliorare il controllo glicemico in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata [GFR]

< 60 mL/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente minori di 45 mL/min, (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base alla funzione renale.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base alla funzione renale (vedi paragrafo 4.4).

C’è una esperienza limitata con dapagliflozin per il trattamento di insufficienza cardiaca in pazienti con compromissione renale severa (GFR< 30 mL/min).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In pazienti con compromissione epatica grave, è raccomandata una dose di partenza di 5 mg. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 10 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con diabete mellito di tipo 1

Forxiga 10 mg non è raccomandato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedi paragrafo 4.4).

Anziani (≥ 65 anni)

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base all’età.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Forxiga può essere assunto per via orale una volta al giorno indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Le compresse vanno deglutite intere.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Compromissione renale

Trattamento del diabete mellito

L’efficacia glicemica di dapagliflozin dipende dalla funzione renale, e l’efficacia è ridotta in pazienti che hanno una compromissione renale moderata ed è praticamente assente in pazienti con una compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). In soggetti con compromissione renale moderata (GFR < 60 mL/min/), una maggiore proporzione di soggetti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse di aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo.

Per migliorare il controllo glicemico nel trattamento del diabete mellito, Forxiga non deve essere iniziato in pazienti con GFR < 60 mL/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente

minori di 45 mL/min. Forxiga non è stato studiato nella compromissione renale severa

(GRF < 30 mL/min) o nella malattia renale allo stadio terminale (ESRD, end stage renal disease).

Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come segue:

Prima di iniziare dapagliflozin e almeno una volta all’anno successivamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Prima di iniziare medicinali concomitanti che possono ridurre la funzione renale e poi periodicamente.

Per una funzione renale con GFR < 60 mL/min, almeno da 2 a 4 volte all’anno.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca

C’è una limitata esperienza con dapagliflozin per il trattamento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con severa compromissione renale (GFR < 30 mL/min).

Nei pazienti trattati con dapagliflozin sia per insufficienza cardiaca che per diabete mellito di tipo 2, si deve prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo per la riduzione del glucosio se GFR scende costantemente al di sotto di 45 mL/min.

Compromissione epatica

C’è un’esperienza limitata in studi clinici in pazienti con compromissione epatica. L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume, e/o ipotensione

Grazie al suo meccanismo d’azione, dapagliflozin aumenta la diuresi che può portare ad una modesta riduzione della pressione sanguigna osservata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Quest’ultima può essere più pronunciata in pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue.

Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da dapagliflozin può rappresentare un rischio, come pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o pazienti anziani.

In caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (ad esempio malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (ad esempio visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono l’ematocrito e degli elettroliti). E’ raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con dapagliflozin per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finchè la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8).

Chetoacidosi Diabetica

Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) devono essere usati con cautela nei pazienti con aumentato rischio di CAD. I pazienti che possono essere a più alto rischio di CAD comprendono pazienti con una bassa riserva funzionale delle beta cellule (ad es. pazienti con diabete di tipo 1, pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell’adulto (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) oppure pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che comportano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti con un aumentato fabbisogno insulinico a causa di patologia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcool.

Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, insolita fatica o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio.

Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin, devono essere presi in considerazione i fattori nell’anamnesi del paziente che possano predisporre alla chetoacidosi.

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine.

Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.

Diabete mellito di tipo 2

Sono stati riportati rari casi, inclusi casi potenzialmente letali e fatali, di CAD in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, incluso dapagliflozin. In un certo numero di segnalazioni, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con solo un moderato aumento dei livelli ematici di glucosio, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL).

Nei pazienti in cui si sospetta o viene diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente.

La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro fattore scatenante e questo sia stato risolto.

Diabete mellito di tipo 1

Negli studi sul diabete mellito di tipo 1 con dapagliflozin, la CAD è stata riportata con una frequenza comune.

Dapagliflozin 10 mg non deve essere utilizzato per il trattamento in pazienti con diabete di tipo 1. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2 (vedere paragrafo 4.8). Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti.

I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Forxiga e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti).

Infezioni delle vie urinarie

L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezione delle vie urinarie; pertanto, si deve considerare la temporanea interruzione di dapagliflozin durante il trattamento della pielonefrite o della sepsi urinaria.

Anziani (≥ 65anni)

I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di deplezione di volume e hanno più probabilità di essere trattati con diuretici.

I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e/o di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono causare modifiche della funzione renale come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme) ed i bloccanti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 (ARB, angiotensin receptor blockers). Le stesse

raccomandazioni per la funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Insufficienza cardiaca

L’esperienza con dapagliflozin nelle classi NYHA IV è limitata. Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine con diabete mellito di tipo 2 condotti con degli inibitori di SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. È importante consigliare i pazienti con diabete di eseguire regolarmente in maniera preventiva la cura dei piedi.

Esami delle urine

A causa del suo meccanismo d’azione, i pazienti che assumono Forxiga, risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale della lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Dapagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina

L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose più bassa di insulina o di un medicinale insulino secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando vengono utilizzati in associazione con dapagliflozin nei pazienti con diabete di tipo 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Interazioni farmacocinetiche

Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).

In studi in vitro, dapagliflozin non ha inibito né il citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Pertanto, non ci si aspetta che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicinali co- somministrati che sono metabolizzati da questi enzimi.

Effetto di altri medicinali su dapagliflozin

Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.

In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Effetto di dapagliflozin su altri medicinali

In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P,

P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9) né gli effetti anticoagulanti di warfarin misurati attraverso l’INR. L’associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell’AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell’AUC di simvastatina acida. L’aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante.

Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l’uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di dapagliflozin in donne in gravidanza. Studi su ratti hanno mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, l’uso di dapagliflozin non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza.

Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto. Allattamento

Non è noto se dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Dapagliflozin non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Forxiga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando dapagliflozin è usato in associazione con una sulfanilurea o l’insulina.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Diabete mellito di tipo 2

Negli studi clinici nel diabete di tipo 2, più di 15,000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin.

La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un’analisi aggregata predefinita di 13 studi a breve termine (fino a 24 settimane) controllati con placebo, con 2.360 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 trattati con placebo.

Nello studio di dapagliflozin sugli esiti cardiovascolari nel diabete mellito di tipo 2 (studio DECLARE,vedere paragrafo 5.1), 8.574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8.569 hanno ricevuto placebo per un tempo medio di esposizione di 48 mesi. In totale, ci sono stati 30.623 pazienti- anno di esposizione a dapagliflozin.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate attraverso gli studi clinici sono state le infezioni genitali.

Insufficienza cardiaca

Nello studio sui risultati cardiovascolari di dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (studio DAPA-HF), 2.368 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.368 pazienti con placebo per un tempo di esposizione mediano di 18 mesi. La popolazione dei pazienti comprendeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e pazienti senza diabete, e pazienti con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m².

Il profilo di sicurezza complessivo di dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca è stato coerente con il noto profilo di sicurezza di dapagliflozin.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in studi clinici controllati con placebo e sorveglianza post-marketing . Nessuna è risultata correlata alla dose. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse osservate in studi clinici controllati con placebo^a e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per organi e sistemi	Molto comune	Comune²	Non comune^**	Raro	Molto raro
Infezioni ed infestazioni		Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate^,b,c Infezione delle vie urinarie^,b,d	Infezione fungina^**		Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) ^b,i
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia (quando usato con SU o insulina)^b		Deplezione di volume^b,e Sete^**	Chetoacidosi Diabetica (quando usata nel diabete mellito di tipo 2)^b,^i,k
Patologie del sistema nervoso		Capogiri
Patologie gastrointestinali			Stipsi^ Bocca secca^
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea ^j			Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mal di schiena²
Patologie renali e urinarie		Disuria Poliuria^*,f	Nicturia^**
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Prurito vulvovaginale^ Prurito genitale^
Esami diagnostici		Aumento dell’ematocrito^g Riduzione della clearance renale della creatinina durante il trattamento iniziale^b Dislipidemia^h	Aumento del livello ematico di creatinina durante il trattamento iniziale^,b Aumento del livello ematico di urea^ Riduzione del peso corporeo^**

aLa tabella contiene i dati raccolti fino a 24 settimane (a breve termine) a prescindere della terapia di salvataggio glicemica.

bPer maggiori informazioni vedere la sottosezione corrispondente riportata di seguito. cVulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate includono, ad es. i termini preferiti predefiniti: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione genitale fungina, candidosi

vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da candida, candidosi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica, ascesso vulvare.

^dInfezione del tratto urinario include i seguenti termini preferiti elencati secondo la frequenza riportata: infezioni del tratto urinario, cistite, infezioni del tratto urinario da Escherichia, infezioni del tratto genitourinario, pielonefrite,trigonite, uretrite, infezioni renali e prostatite.

eLa deplezione di volume include, ad es. i termini preferiti predefiniti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione.

fPoliuria include i termini preferiti: pollachiuria, poliuria, aumento dell’escrezione urinaria.

gLe variazioni medie dal basale dell’ematocrito sono state 2,30% per dapagliflozin 10 mg vs -0,33% per il placebo. Valori dell’ematocrito >55% sono stati riportati nel 1,3% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg vs 0,4% dei soggetti trattati con placebo.

h La variazione percentuale media dal basale per dapagliflozin 10 mg vs placebo, è stata rispettivamente: colesterolo totale 2,5% vs 0,0%; colesterolo HDL 6,0% vs 2,7%; colesterolo LDL 2,9% vs -1,0%; trigliceridi –

2,7% vs -0,7%.

i Vedere paragrafo 4.4.

jLa reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza post-marketing. L’eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, esantema pruriginoso, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema vescicolare ed esantema eritematoso. Negli studi clinici controllati con controllo attivo e con placebo (dapagliflozin, N=5936, qualsiasi controllo, N=3403), la frequenza di eruzione cutanea è risultata simile, rispettivamente, per dapagliflozin (1,4%) e qualsiasi controllo (1,4%).

kRiportata nello studio sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE). La frequenza è basata su tasso annuale.

*Segnalata nel ≥ 2% dei soggetti e ≥ 1% e più e in almeno 3 e più soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo.

**Segnalata dallo sperimentatore come possibilmente correlata, probabilmente correlata o correlata al trattamento in studio e riportata in ≥ 0,2% dei soggetti e ≥ 0,1% e più ed in almeno 3 e più soggetti trattati con 10 mg di dapagliflozin rispetto al placebo.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Vulvovaginite, balanite ed infezioni genitali correlate

Nel pool dei 13 studi di sicurezza aggregati, vulvovaginiti, balaniti ed infezioni genitali correlate sono state riportate nel 5,5% e nello 0,6% dei soggetti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto ad un iniziale ciclo di trattamento e raramente si sono risolte con l’interruzione dal trattamento di dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne (8,4% e 1,2% per dapagliflozin e placebo, rispettivamente), e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente.

Nello studio DECLARE il numero di pazienti con eventi avversi seri di infezioni genitali sono stati pochi e bilanciati: 2 pazienti in ciascun gruppo di dapagliflozin e placebo.

Nello studio DAPA-HF, nessun paziente ha segnalato eventi avversi gravi di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e uno nel gruppo placebo. Ci sono stati 7 (0,3%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di gangrena di Fournier in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio DECLARE con 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un tempo di esposizione mediana di 48 mesi, sono stati riportati un totale di 6 casi di gangrena di Fournier, uno nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo con placebo

Ipoglicemia

La frequenza di ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base impiegata negli studi clinici con diabete mellito.

Negli studi di dapagliflozin in monoterapia, come associazione aggiuntiva a metformina o come associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli episodi minori di ipoglicemia è stata simile (< 5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il placebo fino a 102 settimane di trattamento. In tutti gli studi, gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati non comuni e comparabili tra i gruppi trattati con dapagliflozin o placebo. Studi sulle terapie aggiuntive con sulfanilurea e insulina hanno riscontrato tassi più alti di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5).

In uno studio di associazione aggiuntiva alla glimepiride, alle settimane 24 e 48 sono stati segnalati episodi minori di ipoglicemia più frequentemente nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più glimepiride (6,0% e 7,9%, rispettivamente), rispetto al gruppo trattato con placebo più glimepiride (2,1% e 2,1%, rispettivamente).

In uno studio di associazione aggiuntiva all’insulina, sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore nello 0,5% e 1,0% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina rispettivamente alle settimane 24 e 104, e nello 0,5% dei soggetti del gruppo trattato con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Sono stati segnalati episodi di ipoglicemia minore alle settimane 24 e 104, rispettivamente nel 40,3% e 53,1% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più insulina e nel 34,0% e 41,6% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più insulina.

In uno studio di associazione aggiuntiva alla metformina e a una sulfanilurea fino a 24 settimane, non sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore. Episodi di ipoglicemia minore sono stati riportati nel 12,8% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più metformina e una sulfanilurea e nel 3,7% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più metformina e una sulfanilurea.

Nello studio DECLARE, non è stato osservato alcun aumento del rischio di ipoglicemia severa con terapia di dapagliflozin in confronto al placebo. Eventi di ipoglicemia severa sono stati riportati in 58 (0.7%) pazienti trattati con dapagliflozin e 83 (1.0%) pazienti trattati con placebo.

Nello studio DAPA-HF, gli eventi di ipoglicemia maggiore sono stati segnalati in 4 (0,2%) pazienti in entrambi i gruppi di trattamento con dapagliflozin e placebo e osservati solo in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Deplezione di volume

Nel pool dei 13 studi di sicurezza aggregati sono state segnalate reazioni indicative di deplezione di volume (inclusi casi di disidratazione, ipovolemia o ipotensione) nell’1,1% e nello 0,7% dei soggetti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Si sono verificate reazioni gravi nel < 0,2% dei soggetti bilanciate tra dapagliflozin 10 mg e placebo (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio DECLARE, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento: 213 (2,5%) e 207 (2,4%) nei gruppi di dapagliflozin e placebo, rispettivamente. Sono stati riportati 81 (0,9%) e 70 (0,8%) eventi avversi seri nel gruppo di dapagliflozin e placebo, rispettivamente. Gli eventi sono stati generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento nei diversi sottogruppi di età, uso di diuretici, pressione sanguigna e uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I)/ bloccanti del recettore dell’angiotensina II di tipo 1 (ARB). Nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m² al basale, ci sono stati 19 eventi avversi seri indicativi di deplezione di volume nel gruppo con dapagliflozin e 13 nel gruppo con placebo.

Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume sono stati 170 (7,2%) nel gruppo dapagliflozin e 153 (6,5%) nel gruppo placebo. Vi era un minor numero di pazienti con gravi eventi di sintomi indicativi di deplezione di volume nel gruppo dapagliflozin (23 [1,0%]) rispetto al gruppo placebo (38 [1,6%]). I risultati sono stati simili indipendentemente dalla presenza di diabete al basale e al eGFR al basale.

Chetoacidosi diabetica nel diabete mellito di tipo 2

Nello studio DECLARE, con un tempo medio di esposizione di 48 mesi, sono stati riportati eventi di CAD in 27 pazienti nel gruppo con 10 mg di dapagliflozin e in 12 pazienti nel gruppo con placebo. Gli

eventi si sono verificati uniformemente durante il periodo dello studio. Dei 27 pazienti con eventi di CAD, 22 ricevevano un concomitante trattamento di insulina al momento dell’evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati come previsto in una popolazione di diabete mellito di tipo 2 (vedi sezione 4.4).

Nello studio DAPA-HF, sono stati riportati eventi di CAD in 3 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo.

Infezioni delle vie urinarie

Nel pool di 13 studi di sicurezza aggregati, sono state segnalate più frequentemente infezioni delle vie urinarie per dapagliflozin 10 mg in confronto al placebo (rispettivamente, 4,7% vs 3,5%; vedere paragrafo 4.4). La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto ad un ciclo iniziale di trattamento standard, e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento con dapagliflozin. Tali infezioni sono state segnalate più frequentemente nelle donne e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente.

Nello studio DECLARE, sono stati riportati eventi avversi seri di infezioni del tratto urinario meno frequentemente con dapagliflozin 10 mg in confronto al placebo, 79 (0,9%) eventi versus 109 (1,3%) eventi, rispettivamente.

Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario sono stati 14 (0,6%) nel gruppo dapagliflozin e 17 (0,7%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 5 (0,2%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni del tratto urinario sia nel gruppo dapagliflozin che placebo.

Aumento della creatinina

Reazioni avverse al farmaco correlate all’aumento della creatinina sono state raggruppate (ad es. ridotta clearance renale della creatinina, compromissione renale, aumento della creatinina plasmatica e ridotta filtrazione glomerulare). Nel pool di 13 studi di sicurezza, questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 3,2% e nell’1,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Nei pazienti con funzionalità renale normale o compromissione renale moderata (eGFR al basale ≥ 60 mL/min/1,73m²) questo gruppo di reazioni è stato riportato nell’1,3% e nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Queste reazioni sono state più comuni nei pazienti con eGFR al basale ≥ 30 e < 60 mL/min/1,73 m² (18,5% nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e 9,3% in quelli trattati con placebo).

Un’ulteriore valutazione dei pazienti che avevano avuto reazioni avverse correlate ai reni ha mostrato che la maggior parte ha avuto cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero di ≤ 0,5 mg/dL dal basale. Gli aumenti nei livelli di creatinina sono stati generalmente transitori durante il trattamento continuo o reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Nello studio DECLARE, comprendente pazienti anziani e pazienti con compromissione renale (eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m²), ’l eGFR è diminuito nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento. A 1 anno, la media di eGFR era leggermente inferiore, e a 4 anni, l’eGFR medio era leggermente superiore nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo.

Nello studio DAPA-HF, eGFR è diminuito nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin che nel gruppo placebo. La diminuzione iniziale dell’eGFR medio è stata di -4,3 mL/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -1,1 mL/min/1,73 m² nel gruppo placebo. A 20 mesi, la variazione rispetto al basale di eGFR era simile tra i gruppi di trattamento: -5,3 mL/min/1,73 m² per dapagliflozin e -4,5 mL/min/1,73 m² per placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

04.9 Sovradosaggio

Indice

Dapagliflozin somministrato a dosi orali singole fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) non ha mostrato alcuna forma di tossicità in soggetti sani. Questi soggetti avevano livelli rilevabili di glucosio nelle urine per un periodo di tempo dose correlato (almeno

5 giorni per 500 mg di dose), senza casi di disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico, e senza un effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QTc. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile al placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate singole dosi giornaliere fino a 100 mg

(10 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) per 2 settimane in soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2, l’incidenza dell’ipoglicemia è risultata leggermente superiore al placebo e non era dose correlata. I tassi di frequenza degli eventi avversi inclusa la disidratazione o l’ipotensione sono risultati simili al placebo, e non ci sono state alterazioni dose correlate clinicamente rilevanti dei parametri di laboratorio, inclusi i livelli sierici degli elettroliti e i marcatori di funzionalità renale.

In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento appropriato di sostegno secondo quanto richiesto dalle condizioni cliniche del paziente. L’eliminazione di dapagliflozin attraverso l’emodialisi non è stata studiata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), codice ATC: A10BK01

Meccanismo d’azione

Dapagliflozin è un inibitore molto potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile dell’SGLT2.

L’inibizione di SGLT2 da parte di dapagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nel tubulo renale prossimale con una concomitante riduzione del riassorbimento del sodio che porta all’escrezione urinaria del glucosio e alla diuresi osmotica. Dapagliflozin aumenta inoltre il rilascio di sodio a livello del tubulo distale, che si ritiene aumenti il feedback tubuloglomerulare e riduca la pressione intraglomerulare. Tutto ciò associato alla diuresi osmotica, porta ad una riduzione del sovraccarico di volume, riduzione della pressione sanguigna, riduzione del pre-carico e post- carico, che possono avere effetti benefici sul rimodellamento cardiaco. Altri effetti includono un aumento dell’ematocrito e la riduzione del peso corporeo. I benefici cardiaci di dapagliflozin non dipendono esclusivamente dall’effetto di riduzione della glicemia e non sono limitati ai pazienti con diabete, come dimostrato nello studio DAPA-HF.

Dapagliflozin migliora sia la glicemia a digiuno sia postprandiale riducendo il riassorbimento renale di glucosio che porta all’escrezione urinaria di glucosio. Tale escrezione di glucosio (effetto glicosurico) è osservata dopo la prima dose, è continua per un intervallo di somministrazione di 24 ore ed è mantenuta per la durata del trattamento. La quantità di glucosio rimossa dal rene attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione ematica di glucosio e dal GFR. Quindi, nei soggetti con normali livelli di glucosio nel sangue, dapagliflozin ha una bassa propensione a causare ipoglicemia. Dapagliflozin non compromette la produzione endogena normale di glucosio in risposta all’ipoglicemia. Dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione di insulina e dall’azione dell’insulina. In studi clinici con dapagliflozin, è stato osservato un miglioramento nel modello di valutazione dell’omeostasi della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell).

L’SGLT2 è espresso selettivamente nel rene. Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è > 1.400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il trasportatore principale nell’intestino responsabile dell’assorbimento di glucosio.

Effetti farmacodinamici

Sono stati osservati incrementi della quantità di glucosio escreto nelle urine di soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin. All’incirca 70 g di glucosio al giorno sono stati escreti nelle urine (corrispondenti a 280 kcal/giorno) a una dose di dapagliflozin pari a 10 mg/die in soggetti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane. Sono emerse evidenze a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto una dose di 10 mg/die di dapagliflozin fino a 2 anni.

Questa escrezione urinaria di glucosio, indotta da dapagliflozin, determina anche una diuresi osmotica e incrementi del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2. Gli aumenti del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 10 mg di dapagliflozin sono perdurati fino a 12 settimane e corrispondevano approssimativamente a 375 mL/giorno. L’incremento del volume urinario è stato correlato a un aumento esiguo e transitorio dell’escrezione urinaria di sodio, che non è stato associato ad alterazioni delle concentrazioni sieriche di sodio.

Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente (per 3-7 giorni) ed era associata a una diminuzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico variavano da -48,3 a -18,3 micromoli/L (da -0,87 a -0,33 mg/dL).

Efficacia e sicurezza clinica

Diabete mellito di tipo 2

Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della comorbidità cardiovascolare e della mortalità sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.

Sono stati condotti quattordici studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco su 7,056 soggetti con diabete mellito di tipo 2 per valutare l’efficacia glicemica e la sicurezza di Forxiga; in questi studi 4,737 soggetti sono stati trattati con dapagliflozin. Dodici studi prevedevano un periodo di trattamento di 24 settimane, 8 studi avevano fasi di estensione a lungo termine da 24 a 80 settimane (fino a una durata massima totale dello studio di 104 settimane), uno studio aveva un periodo di trattamento di 28 settimane, e uno studio aveva una durata pari a 52 settimane con estensione a lungo termine di 52 e 104 settimane (durata totale dello studio di 208 settimane). La durata media del diabete andava da 1,4 a 16,9 anni. Il 50% dei soggetti soffriva di compromissione renale lieve ed l’11% di compromissione renale moderata. Il 51% dei soggetti era di sesso maschile, l’84% era di razza bianca, l’8% era asiatico, il 4% era di razza nera e il 4% apparteneva ad altri gruppi razziali. L’81% dei soggetti aveva un indice di massa corporea (BMI, body mass index)  27. Due studi di 12 settimane controllati verso placebo sono inoltre stati condotti in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione.

Uno studio sugli esiti cardiovascolari (DECLARE) è stato condotto con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo in 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 con o senza malattia cardiovascolare accertata per valutare l’effetto sugli eventi cardiovascolari e renali.

Controllo glicemico Monoterapia

È stato realizzato uno studio clinico in doppio cieco, controllato vs placebo, della durata di

24 settimane (con un periodo di estensione supplementare) per valutare la sicurezza e l’efficacia della monoterapia con Forxiga in soggetti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato. Il trattamento con dapagliflozin una volta al giorno ha prodotto riduzioni statisticamente significative (p < 0,0001) di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al placebo (Tabella 2).

Nella fase di estensione, le riduzioni di HbA1c sono perdurate fino alla settimana 102 (una variazione media aggiustata dal basale pari rispettivamente a -0,61% e -0,17% con dapagliflozin 10 mg e con placebo).

Tabella 2. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCF^a) in uno studio clinico con dapagliflozin in

monoterapia controllato con placebo.
		Monoterapia
Dapagliflozin			Placebo
¹⁰ mg
N^b 70			⁷⁵
HbA1c (%) Basale (media)	8,01	7,79
Variazione rispetto al basale^c Differenza rispetto al placebo ^c (IC 95%)	-0,89 -0,66² (-0,96; -0,36)	-0,23
Soggetti (%) che hanno ottenuto: HbA1c < 7%
Aggiustato per i valori basali	50,8¹	31,6
Peso corporeo (kg) Basale (medio)	94,13	88,77
Variazione rispetto al basale^c	-3,16	-2,19
Differenza rispetto al placebo^c (IC 95%)	-0,97 (-2,20; 0,25)

a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.

c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.

*valore di p < 0,0001 rispetto al placebo.

§Non valutati in termini di significatività statistica come risultato della procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari.

Terapia di associazione aggiuntiva (add-on)

In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodi di estensione di 52 e 104 settimane), Forxiga è stato valutato come terapia aggiuntiva a metformina in confronto a una sulfanilurea (glipizide) come terapia aggiuntiva a metformina, in soggetti con un controllo glicemico non adeguato (HbA1c > 6,5% e ≤ 10%). I risultati hanno mostrato una riduzione media simile di HbA1c dal basale alla settimana 52, rispetto a glipizide, dimostrando cosi la non inferiorità del trattamento (Tabella 3). Alla settimana 104, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era –0,32% per dapagliflozin e –0,14% per glipizide. Alla settimana 208, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era –0,10% per dapagliflozin e 0,20% per glipizide. Alle settimane 52, 104 e 208, una percentuale significativamente più bassa di soggetti nel gruppo trattato con dapagliflozin (3,5%, 4,3% e 5,0% rispettivamente) ha manifestato almeno un evento ipoglicemico rispetto al gruppo trattato con glipizide (40,8%, 47,0% e 50,0% rispettivamente). La percentuale dei soggetti presenti nello studio alla settimana 104 e alla settimana 208 era 56,2% e 39,7% per il gruppo trattato con dapagliflozin e 50,0% e 34,6% per il gruppo trattato con glipizide.

Tabella 3. Risultati rilevati alla settimana 52 (LOCF^a) in uno studio con controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin rispetto glipizide come terapia aggiuntiva alla metformina

Parametro

Dapagliflozin

+ metformina

Glipizide

+ metformina

N^b

400 401

HbA1c (%)
Basale (media)	7,69	7,74
Variazione rispetto al basale^c	-0,52	-0,52
Differenza rispetto a glipizide + metformina^c	0,00^d
(IC 95%)	(-0,11; 0,11)
Peso corporeo (kg)
Basale (medio)	88,44	87,60
Variazione rispetto al basale^c	-3,22	1,44
Differenza rispetto a glipizide + metformina^c	-4,65²
(IC 95%)	(-5,14; -4,17)

a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti.

b Soggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale.

c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.

d Non inferiore a glipizide + metformina.

*valore di p < 0,0001.

Dapagliflozin in aggiunta a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24, in confronto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001; Tabelle 4, 5 e 6).

Le riduzioni di HbA1c rilevate alla settimana 24 permanevano negli studi sulla terapia di associazione (glimepiride e insulina) in base ai dati alla settimana 48 (glimepiride) e fino alla settimana 104 (insulina). Alla settimana 48, quando aggiunto a sitagliptin (con o senza metformina), le variazioni medie aggiustate rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg e per il placebo erano rispettivamente – 0,30% e 0,38%. Secondo lo studio sulla terapia aggiuntiva a metformina, le riduzioni di HbA1c si sono mantenute fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata dal basale, pari rispettivamente

a -0,78% e 0,02% per 10 mg e placebo). Alla settimana 104 per insulina (con o senza l’associazione di ipoglicemizzanti orali), le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale erano -0,71% e -0,06% rispettivamente per dapagliflozin 10 mg e placebo. Alle settimane 48 e 104 la dose di insulina è rimasta stabile rispetto al basale in soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg ad una dose media di 76 UI/die. Nel gruppo con placebo c’era un incremento medio dal basale rispettivamente di 10,5 UI/die e 18,3 UI/die (media della dose media di 84 e 92 UI/die) alle settimane 48 e 104. La percentuale di soggetti presenti nello studio alla settimana 104 era del 72,4% per il gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e del 54,8% per il gruppo placebo.

Tabella 4. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCF^a) degli studi clinici di dapagliflozin controllati con placebo in terapia di associazione aggiuntiva con metformina, o sitagliptin (con o senza metformina)

Terapia di associazione aggiuntiva

	Metformina¹		Inibitori di DPP-4 (sitagliptin²) ± metformina¹
	Dapagliflozin 10 mg	Placebo	Dapagliflozin Placebo ¹⁰ mg
Nb	135	137	223 224
HbA1c (%) Basale (media)	7,92	8,11	7,90	7,97
Variazione rispetto al basale^c	-0,84	-0,30	-0,45	0,04
Differenza
rispetto al placebo^c	-0,54²		-0,48²
(IC 95%)	(-0,74; -0,34)		(-0,62; -0,34)
Soggetti (%) che
hanno ottenuto:
HbA1c < 7% Aggiustato per i	40,6^**	25,9²
valori basali
Peso corporeo
(kg) Basale (medio)	86,28	87,74	91,02	89,23
Variazione rispetto al basale^c	-2,86	-0,89	-2,14	-0,26
Differenza
rispetto al placebo^c	-1,97²		-1,89²
(IC⁹⁵%)	(-2,63; -1,31)		(-2,37; -1,40)

1Metformina ≥ 1500 mg/die; 2sitagliptin 100 mg/die.

aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

bTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.

cMetodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.

* valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.

** valore di p < 0,05 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.

Tabella 5. Risultati rilevati alla settimana 24 in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione aggiuntiva con sulfanilurea (glimepiride) o metformina e una sulfanilurea

Terapia di associazione aggiuntiva

Sulfanilurea (glimepiride¹)

Sulfanilurea

+ metformina²

Dapagliflozin 10 mg

Placebo Dapagliflozin 10 mg

Placebo

N^a

151 145 108 108

HbA1c (%)^b

Basale (media) Variazione rispetto al basale^c

Differenza rispetto al placebo^c

(IC 95%)

Soggetti (%) che hanno ottenuto:

HbA1c < 7%(LOCF)^d

8,07

-0,82

-0,68²

(-0,86; -0,51)

8,15

-0,13

8,08

-0,86

−0,69² (−0,89; −0,49)

8,24

-0,17

Aggiustato per i valori basali

_31,7

_13,031,8² 11,1

Peso corporeo (kg) (LOCF)^d

Basale (medio) Variazione rispetto al basale^c

Differenza rispetto al placebo^c

(IC 95%)

1glimepiride 4 mg/die.

80,56

-2,26

-1,54²

(-2,17; -0,92)

80,94

-0,72

88,57

-2,65

−2,07² (−2,79; −1,35)

90,07

-0,58

2Metformina (formulazioni a rilascio immediato o prolungato) ≥1500 mg/die più massima dose tollerata di sulfanilurea, che deve essere almeno la metà della dose massima, per almeno 8 settimane prima dell’arruolamento. aSoggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale. bColonne 1 e 2, HbA1c analizzata usando LOCF (vedere nota d); Colonne 3 e 4, HbA1c analizzato usando LRM (vedere nota e).

c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.

dLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

eLRM, longitudinal repeated measures: analisi longitudinali di misure ripetute.

*valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.

Tabella 6. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCF^a) in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione con l’insulina (da sola o con farmaci ipoglicemizzanti orali)

Parametro

Dapagliflozin 10 mg

+ insulina

± farmaci ipoglicemizzanti orali²

Placebo

+ insulina

± farmaci ipoglicemizzanti orali²

N^b

194 193

HbA1c (%)

Basale (media)

Variazione rispetto al basale^c Differenza rispetto al

placebo^c (IC 95%)

Peso corporeo (kg)

Basale (medio)

Variazione rispetto al basale^c

Differenza rispetto al placebo^c

(IC 95%)

Dose giornaliera media di insulina (UI)¹

Basale (media)

Variazione rispetto al basale^c Differenza rispetto al

placebo^c (IC 95%)

Soggetti con riduzione della dose giornaliera media di insulina almeno del 10% (%)

8,58

-0,90

-0,60²

(-0,74; -0,45)

94,63

-1,67

-1,68²

(-2,19; -1,18)

77,96

-1,16

-6,23*

(-8,84; -3,63)

19,7^**

8,46

-0,30

94,21

0,02

73,96

5,08

11,0

a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima o alla data del primo incremento della dose di insulina mediante titolazione, se necessario).

b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.

c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali e la presenza di un medicinale ipoglicemizzante orale.

valore di p <0,0001 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale.

** valore di p <0,05 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale.

1 L’aumento dei regimi di dosaggio mediante titolazione dell’insulina (fra cui insulina a breve durata d’azione, intermedia e basale) era consentito soltanto se i soggetti erano conformi ai criteri predefiniti per la glicemia a digiuno (FPG).

2 Il 50% dei soggetti era sottoposto alla monoterapia con insulina alla visita basale; il 50% assumeva 1 o 2 farmaci ipoglicemizzanti orali in aggiunta all’insulina: di quest’ultimo gruppo, l’80% dei soggetti era in terapia con metformina da sola, il 12% era in terapia con l’associazione metformina + sulfanilurea e la percentuale restante dei soggetti assumeva altri farmaci ipoglicemizzanti orali.

In associazione con metformina in pazienti naïve alla terapia

Un totale di 1236 pazienti naïve alla terapia con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 12%) hanno partecipato a due studi controllati in attivo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di dapagliflozin (5 mg o 10 mg) in associazione a metformina in pazienti naïve alla terapia rispetto alla terapia con i monocomponenti.

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in associazione a metformina (fino a 2000 mg al giorno) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c rispetto ai singoli componenti (Tabella 7) e ha portato a una maggiore riduzione della glicemia a digiuno (FPG, fasting plasma glucose) (rispetto ai singoli componenti) e del peso corporeo (rispetto a metformina).

Tabella 7. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCF^a) in uno studio clinico controllato con attivo riguardante la terapia di combinazione di dapagliflozin e metformina in pazienti naïve alla terapia

Parametero

Dapagliflozin 10 mg

metformina

Dapagliflozin 10 mg Metformina

Nb 211b 219b 208b

HbA1c (%)

Basale (media)

Variazione rispetto al basale^c Differenza rispetto a dapagliflozin^c

(IC 95%)

Differenza rispetto a metformina^c

(IC 95%)

9,10

-1,98

−0,53² (−0,74; −0,32)

−0,54² (−0,75; −0,33)

9,03

-1,45

−0,01

(−0,22; 0,20)

9,03

-1,44

aLOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

bTutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.

cMetodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.

*valore di p <0,0001.

Terapia di combinazione con exenatide a rilascio prolungato

In uno studio controllato, a 28 settimane, in doppio cieco, con farmaco di confronto, la combinazione di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato (un agonista del recettore GPL-1) è stata confrontata con dapagliflozin da sola e con exenatide a rilascio prolungato da sola nei pazienti con un inadeguato controllo glicemico con metformina da sola (HbA1c ≥ 8% e ≤ 12%). Tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato una riduzione dell’ HbA1c rispetto al basale.

Il trattamento in combinazione con dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato una riduzione superiore dell’ HbA1c dal basale rispetto a dapagliflozin da sola e a exenatide a rilascio prolungato da sola (Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di uno studio a 28 settimane di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato versus dapagliflozin da solo e exenatide a rilascio prolungato da sola, in associazione con metformina (pazienti “intent to treat”)

Dapagliflozin 10 mg QD

exenatide a rilascio

Dapagliflozin 10 mg QD

placebo QW

Exenatide a rilascio prolungato 2 mg QW

Parametro	prolungato 2 mg QW		+ placebo QD
N	228	230	227
HbA1c (%)
Basale (medio)	9,29	9,25	9,26
Variazione rispetto al basale^a	-1,98	-1,39	-1,60
Differenza media della
variazione dal basale tra		-0,59*	-0,38**
combinazione e singolo		(-0,84; -0,34)	(-0,63; -0,13)
farmaco (IC 95%)
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c  7%	44,7	19,1	26,9
Peso corporeo (kg)
Basale (medio)	92,13	90,87	89,12
Variazione dal basale^a	-3,55	-2,22	-1,56
Differenza media della
variazione dal basale tra		-1,33*	-2,00*
combinazione e singolo		(-2,12; -0,55)	(-2,79; -1,20)
farmaco (IC 95%)

QD=quaque die (once daily)=una volta al giorno, QW=(quaque) once weekly=una volta alla settimana, N=numero di pazienti, IC=intervallo di confidenza.

aMetodo dei minimi quadrati aggiustato (Metodo LS) e differenza(e) tra i gruppi di trattamento nella variazione dal basale alla settimana 28 sono stati messi in un modello usando un modello misto con misurazioni ripetute (MMRM) che ha incluso trattamento, area geografica, HbA1c basale per stratum (< 9,0% o ≥ 9,0%), settimana, e interazione trattamento per settimana come fattori fissi e il valore basale come covariata.

*p < 0,001, **p < 0,01.

I valori della p sono tutti valori di p aggiustati per molteplicità.

Le analisi escludono misurazioni effettuate dopo terapia di salvataggio e dopo sospensione prematura del medicinale in uso.

Glicemia a digiuno

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come monoterapia o come terapia aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative della FPG (da -1,90 a -1,20 mmol/L [da -34,2 a -21,7 mg/dL]) rispetto al placebo (da -0,33 a 0,21 mmol/L [da -6,0 a 3,8 mg/dL]). Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento ed è persistito negli studi di estensione fino alla settimana 104.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi della FPG alla settimana 28: -3,66 mmol/L(-65,8 mg/dL), rispetto a -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dL) per dapagliflozin da sola (p < 0,001) e -2,54 mmol/L

(-45,8 mg/dL) per exanatide da sola (p < 0,001).

In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con una eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m², il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della GAD alla settimana 24: -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) rispetto a -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) per il placebo (p=0,001).

Glicemia postprandiale

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a glimepiride ha prodotto alla settimana 24 riduzioni statisticamente significative della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore, che sono persistite fino alla settimana 48.

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina) ha prodotto alla settimana 24 riduzioni della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore che sono persistite fino alla settimana 48.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi della glicemia postprandiale a 2 ore dal pasto alla settimana 28 rispetto ad un altro farmaco da solo.

Peso corporeo

Dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo alla settimana 24 (p<0,0001, Tabelle 4 e 5). Questi effetti sono persistiti negli studi clinici a lungo termine. A 48 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a sitagliptin (con o senza metformina) rispetto al placebo era -2,22 kg. A 102 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a metformina rispetto al placebo, o in associazione a insulina rispetto al placebo era rispettivamente di –2,14 e –2,88 kg.

Come terapia aggiuntiva a metformina in uno studio di non inferiorità con controllo attivo, dapagliflozin ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a glipizide di – 4,65 kg alla settimana 52 (p<0,0001, Tabella 3) che persisteva alle settimane 104 e 208 (– 5,06 kg e – 4,38 kg, rispettivamente).

La combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato riduzioni di peso corporeo significativamente più grandi rispetto ad un altro farmaco da solo (Tabella 8).

Uno studio clinico a 24 settimane in 182 soggetti diabetici utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA, X-ray absorptiometry) per valutare la composizione della massa corporea ha mostrato una riduzione con dapagliflozin 10 mg più metformina in confronto al placebo più metformina, rispettivamente del peso corporeo e della massa grassa corporea, secondo quanto misurato mediante DXA, piuttosto che della massa magra o della perdita di liquidi. Il trattamento con Forxiga più metformina ha prodotto una riduzione numerica nel tessuto adiposo viscerale rispetto al placebo più metformina in un sottostudio mediante immagini di risonanza magnetica.

Pressione sanguigna

In un’analisi aggregata predefinita di 13 studi controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha prodotto una variazione dal basale della pressione arteriosa sistolica di -3,7 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di -1,8 mmHg vs -0,5 mmHg (pressione arteriosa sistolica) e -0,5 mmHg (pressione arteriosa diastolica) per il gruppo placebo alla settimana 24. Riduzioni simili sono state osservate fino alla settimana 104.

La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione nella pressione sanguigna sistolica alla settimana 28 significativamente più grande

(-4,3 mmHg) rispetto a dapagliflozin da sola (-1,8 mmHg, p < 0,05) e exenatide a rilascio prolungato da sola (-1,2 mmHg, p < 0,01).

In due studi di 12 settimane controllati verso placebo, un totale di 1.062 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione (nonostante il preesistente trattamento stabile con ACE-I o ARB in uno studio e ACE-I o ARB più un altro trattamento antipertensivo nell’altro studio) sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg o placebo. Alla settimana 12 in entrambi gli studi, dapagliflozin 10 mg più un trattamento antidiabetico usuale ha prodotto un miglioramento di HbA1c e ha ridotto la pressione sanguigna sistolica corretta per il placebo in media di 3,1 e 4,3 mmHg, rispettivamente.

In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con una eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m², il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa sistolica alla settimana 24: -4,8 mmHg rispetto a -1,7 mmHg per il placebo (p < 0,05).

Controlo glicemico in pazienti con compromissione renale moderata CKD 3A (eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m²)

L’efficacia di dapagliflozin è stata valutata in uno studio dedicato con pazienti diabetici con eGFR

≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m² che hanno un controllo inadeguato della glicemia con un trattamento abituale. Il trattamento con dapaglifozin ha portato a una diminuzione dell’HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 9).

Tabella 9. Risultati alla settimana 24 di uno studio con dapaglifozin controllato verso placebo in pazienti diabetici con una eGFR ≥ 45 a < 60 mL/min/1.73 m²

Dapagliflozin^a

10 mg

Placebo^a

Nb	159	161
HbA1c (%) Valore basale (medio)	8,35	8,03
Variazione dal basale^b Differenza rispetto al placebo^b	-0,37 -0,34*	-0,03
(95% IC)	(-0,53; -0,15)
Peso corporeo (kg)
Valore basale (medio)	92,51	88,30
Percentuale di variazione rispetto al basale^c	-3,42	-2,02

Differenza in percentuale rispetto al placebo^c

(95% IC)

-1,43*

(-2,15; -0,69)

a Metformina o metformina cloridrato fanno parte del trattamento abituale nel 69,4% e 64,0% dei pazienti per i gruppi trattati con dapagliflozin e placebo, rispettivamente.

b Media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale

c Derivati dalla media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale

* p<0,001

Pazienti con HbA1c al basale ≥ 9%

In un’analisi predefinita di soggetti con HbA1c al basale ≥ 9,0% il trattamento con dapagliflozin 10 mg come monoterapia ha portato a riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24 (variazione media dal basale aggiustata: -2,04% e 0,19% per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente) e in associazione aggiuntiva alla metformina (variazione media aggiustata dal basale:

-1,32% e -0,53% per dapagliflozin e placebo rispettivamente).

Risultati cardiovascolari e renali

Effetti di dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari (DECLARE) è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto per determinare l’effetto di dapagliflozin rispetto al placebo sugli esiti cardiovascolari quando aggiunto alla terapia in atto. Tutti i pazienti avevano diabete mellito di tipo 2 ed almeno altri due fattori di rischio cardiovascolare aggiuntivi (età ≥ di 55 anni negli uomini o ≥ di 60 anni nelle donne e uno o più di dislipidemia, ipertensione o consumo di tabacco) o patologia cardiovascolare accertata.

Dei 17,160 pazienti randomizzati, 6,974 (40,6%) avevano patologia cardiovascolare accertata e 10,186 (59,4%) non avevano patologia cardiovascolare nota. 8,582 pazienti sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg e 8,578 a placebo, e sono stati seguiti per una media di 4,2 anni.

L’età media della popolazione dello studio era di 63,9 anni, il 37,4% erano donne. In totale, 22,4 % avevano ricevuto diagnosi di diabete da ≤ 5 anni, la durata media del diabete era di 11,9 anni. La media di HbA1c era di 8,3% e la media di IMC era di 32,1 kg/m².

Al basale, il 10,0% dei pazienti aveva una storia di insufficienza cardiaca. La media di eGFR era di 85,2 mL/min/1,73 m², il 7,4% dei pazienti aveva un eGFR < 60 mL/min/1,73 m², e il 30,3% dei pazienti aveva micro- o macroalbuminuria (rapporto albumina/creatinina nelle urine [ACR] ≥ 30 a

≤ 300 mg/g o > 300 mg/g, rispettivamente).

Molti dei pazienti (98%) utilizzavano uno o più medicinali per il diabete al baseline, inclusa metformina (82%), insulina (41%) e sulfonilurea (43%).

Gli endpoints primari sono stati il tempo del primo evento del composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico (MACE) e del tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare. Gli endpoints secondari sono stati un endpoint renale composito e mortalità per tutte le cause.

Eventi avversi cardiovascolari maggiori

Dapagliflozin 10 mg ha dimostrato la non inferiorità versus il placebo per il composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus ischemico (p ad una coda < 0,001).

Insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare

Dapagliflozin 10 mg ha dimostrato superiorità versus il placebo nella prevenzione del composito di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare (Figura 1). La differenza nell’effetto terapeutico è stata guidata dall’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, senza nessuna differenza nella morte cardiovascolare (Figura 2).

Il beneficio del trattamento di dapagliflozin rispetto al placebo è stato osservato per i pazienti con o senza una patologia cardiovascolare accertata e con o senza insufficienza cardiaca al baseline, ed è stata consistente attraverso i sottogruppi inclusi età, genere, funzionalità renale (eGFR) e regione.

Figura 1: Tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o per morte cardiovascolare.

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Patients at risk è il numero di pazienti a rischio all’inizio del periodo. HR=Hazard ratio CI=Intervallo di confidenza.

I risultati degli endpoints primari e secondari sono illustrati nella Figura 2. La superiorità di dapagliflozin rispetto al placebo non è stata dimostrata per MACE (p=0,172). L’endpoint composito renale e mortalità per tutte le cause non sono stati, pertanto, testati nell’ambito della procedura di test di conferma.

Figura 2: Effetti del trattamento per gli endpoints compositi primari e dei loro componenti, ed endpoints secondari

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L’endpoint composito renale è stato definito come: decremento sostenuto e confermato ≥ 40% dell’eGFR a eGFR <60 mL/min/1,73 m² e/o stadio finale malattia renale (dialisi ≥ 90 giorni o trapianto di rene, eGFR sostenuto e confermato < 15 mL/min/1,73 m² e/o morte renale o cardiovascolare.

I valori di p erano a due code. I valori di p degli endpoints secondari e per i singoli componenti sono nominali. Il tempo del primo evento è stato analizzato nel modello dei rischi proporzionali di Cox. Il numero dei primi eventi avversi per i singoli componenti è il numero attuale dei primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell’endpoint composito.

CI=intervallo di confidenza.

Nefropatia

Dapagliflozin ha ridotto l’incidenza degli eventi del composito di decremento del eGFR sostenuto e confermato, dello stadio finale della malattia renale, della morte renale o cardiovascolare. La differenza tra i gruppi è stata guidata dalle riduzioni degli eventi dei componenti renali; dal decremento sostenuto di eGFR, stadio finale della malattia renale e morte renale (Figura 2).

L’hazard ratio (HR) per il tempo di nefropatia (decremento sostenuto di eGFR, stadio finale della malattia renale e morte renale) è stato di 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) per dapagliflozin versus il placebo.

In aggiunta, dapaglifozin ha ridotto la nuova insorgenza dell’albuminuria sostenuta ( HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) e ha portato ad una maggiore regressione di macroalbuminuria ( HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) confrontato con placebo.

Insufficienza cardiaca

Dapagliflozin e la prevenzione degli esiti avversi nell’insufficienza cardiaca (DAPA-HF) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca (New York Heart Association [NYHA] classe funzionale II-IV) con frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] ≤ 40%) per determinare l’effetto di dapagliflozin rispetto al placebo, quando aggiunto alla terapia di base secondo lo standard di cura, sull’incidenza della morte cardiovascolare e peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Dei 4.744 pazienti, 2.373 sono stati randomizzati con dapagliflozin 10 mg e 2.371 con placebo e seguiti per un tempo mediano di 18 mesi. L’età media della popolazione studiata era di 66 anni, il 77% era di genere maschile.

Al basale, il 67,5% dei pazienti sono stati classificati come NYHA classe II, il 31,6% nella classe III e lo 0,9% nella classe IV, LVEF mediana era 32%, il 56% delle insufficienze cardiache erano di origine ischemica, il 36% erano di origine non-ischemica e l’8% erano di eziologia sconosciuta. In ogni gruppo di trattamento, il 42% dei pazienti aveva una storia di diabete mellito di tipo 2, e un ulteriore 3% dei pazienti in ciascun gruppo sono stati classificati come aventi diabete mellito di tipo 2 sulla base di un Hbalc ≥ 6,5% misurato sia all’arruolamento che alla randomizzazione. I pazienti erano in terapia secondo lo standard di cura per insufficienza cardiaca; il 94% dei pazienti erano in trattamento con ACE-I, ARB o inibitore del recettore dell’angiotensina-neprilisina (ARNI, 11%), il 96% con beta- bloccante, il 71% con un antagonista recettore mineralocorticoide (MRA), il 93% con diuretico e il 26% aveva un dispositivo impiantabile.

I pazienti con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² sono stati inclusi nello studio al momento dell’arruolamento. L’eGFR medio era di 66 mL/min/1,73 m², il 41% dei pazienti aveva eGFR< 60ml/min/1,73 m² e il 15% aveva eGFR < 45 mL/min/1,73 m².

Morte cardiovascolare e peggioramento dell’insufficienza cardiaca

Dapagliflozin è stato superiore al placebo nella prevenzione dell’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). L’effetto è stato osservato precocemente ed è stato mantenuto per tutta la durata dello studio (Figura 3).

Figura 3: Tempo dal primo evento dell’endpoint composito di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca

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Una visita urgente per insufficienza cardiaca è stata definita come una valutazione urgente, non pianificata, da parte di un medico, ad es. in un Pronto Soccorso, e che richiede un trattamento per il peggioramento dell’insufficienza cardiaca (oltre a un semplice aumento dei diuretici orali).

Patients at risk è il numero di pazienti a rischio all’inizio del periodo.

Tutti e tre i componenti dell’endpoint composito primario hanno contribuito individualmente all’effetto del trattamento (Figura 4). Ci sono state poche visite urgenti per insufficienza cardiaca.

Figura 4 Effetti del trattamento per l’endpoint composito primario, i suoi componenti e la mortalità per tutte le cause

Characterist ics

HR (95% CI)

Subjects with event (event rate)

Hazard Rat io (95% CI)

P-value

The comp osite of cardiovascular death, hosp italisation for heart failure or urgent heart failure visit

Hospitalisation for heart

failure

Urgent heart failure visit

Cardiovascular death

All-cause mortality

Dapagliflozin (N=2373)

386 (11.6)

231 (6.9)

10 (0.3)

227 (6.5)

276 (7.9)

Placebo (N=2371)

502 (15.6)

318 (9.8)

23 (0.7)

273 (7.9)

329 (9.5)

0.74 (0.65, 0.85)

0.70 (0.59, 0.83)

0.43 (0.20, 0.90)

0.82 (0.69, 0.98)

0.83 (0.71, 0.97)

<0.0001

0.0213

0.0294

0.0217

0.5 0.8 1 1.25 2

Dapagliflozin Better | Placebo Better

Il numero dei primi eventi per i singoli componenti è il numero effettivo dei primi eventi per ogni componente e non si somma al numero degli eventi nell’endpoint composito.

I tassi di evento sono presentati come il numero di soggetti con evento per 100 pazienti negli anni di follow-up. I p-value per singoli componenti e la mortalità per tutte le cause sono nominali.

Dapagliflozin ha anche ridotto il numero totale di eventi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (primo e ricorrente) e morte cardiovascolare; ci sono stati 567 eventi nel gruppo dapagliflozin contro 742 eventi nel gruppo placebo (Rate Ratio 0,75 [95% CI 0,65,;0,88]; p=0,0002).

Il beneficio del trattamento di dapagliflozin è stato osservato nei pazienti con insufficienza cardiaca sia con diabete mellito di tipo 2 che senza diabete. Dapagliflozin ha ridotto l’endpoint composito primario di incidenza di morte cardiovascolare e peggioramento dell’insufficienza cardiaca con un HR di 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) in pazienti con diabete e 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) in pazienti senza diabete.

Il beneficio del trattamento di dapagliflozin rispetto al placebo sull’endpoint primario è stato coerente anche in altri sottogruppi chiave, tra cui quelli con concomitante terapia per insufficienza cardiaca, funzione renale (eGFR), età, genere e regione.

Esito segnalato dal paziente – sintomi di insufficienza cardiaca

L’effetto del trattamento di dapagliflozin sui sintomi di insufficienza cardiaca è stato valutato mediante il Total Symptom Score del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS), che quantifica la frequenza e la severità dei sintomi di insufficienza cardiaca, tra cui stanchezza, edema periferico, dispnea e ortopnea. Il punteggio varia da 0 a 100, con punteggi più alti che rappresentano un migliore stato di salute.

Il trattamento con dapagliflozin ha portato ad un beneficio statisticamente significativo e clinicamente significativo rispetto al placebo nei sintomi dell’insufficienza cardiaca, come misurato dal cambiamento dal basale al mese 8 nel KCCQ-TSS, (Win Ratio 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Sia la frequenza che la severità dei sintomi hanno contribuito ai risultati. Il beneficio è stato visto sia nel miglioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca che nel prevenire il peggioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca.

Nell’analisi dei pazienti con risposta al trattamento, la proporzione dei pazienti con un miglioramento clinicamente significativo sul KCCQ-TSS rispetto al basale a 8 mesi, definito come un aumento di 5 punti o più, era più alta per il gruppo di trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo. La proporzione di pazienti con un peggioramento clinicamente significativo, definito come una riduzione di 5 punti o più, era inferiore per il gruppo di trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo. I benefici osservati con dapagliflozin rimanevano quando si applicavano limiti più conservativi per un cambiamento clinicamente più significativo (Tabella 10).

Tabella 10 Numero e percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente significativo e deterioramento sul KCCQ-TSS a 8 mesi

Variazione rispetto al basale a 8 mesi:

Dapagliflozin 10 mg

Placebo n^a=2062

	n^a=2086
Miglioramento	n (%) migliorati^b	n (%) migliorati^b	Rapporto Odds^c	p-value^f
			(95% CI)
≥ 5 punti	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06; 1,22)	0,0002
≥ 10 punti	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1.05; 1.22)	0,0018
≥ 15 punti	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01; 1,19)	0,0300
Deterioramento	n (%) deteriorati^d	n (%) deteriorati^d	Rapporto Odds^e	p-value^f
			(95% CI)
≥ 5 punti	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78; 0,89)	<0,0001
≥ 10 punti	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79; 0,92)	<0,0001

a Numero di pazienti con KCCQ-TSS osservato o deceduti prima degli 8 mesi.

b Numero di pazienti che hanno osservato un miglioramento di almeno 5, 10 o 15 punti rispetto al basale. I pazienti che sono morti prima del momento indicato sono considerati non migliorati.

c Per il miglioramento, un rapporto di odds > 1 favorisce dapagliflozin 10 mg.

d Numero di pazienti che hanno osservato un deterioramento o di almeno 5 o 10 punti rispetto al basale. I pazienti che sono morti prima del momento indicato sono considerati deteriorati.

e Per il deterioramento, un rapporto di odds < 1 favorisce Dapagliflozin 10 mg.

f I p-value sono nominali.

Nefropatia

Ci sono stati pochi eventi dell’endpoint composito renale (una diminuzione confermata e sostenuta di eGFR ≥ 50%, ESRD, o morte renale); l’incidenza è stata dell’1,2% nel gruppo dapagliflozin e dell’1,6% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con dapagliflozin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l‘esonero all’obbligo di presentare i risultati di studi con dapagliflozin in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (vedi paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono raggiunte generalmente entro 2 ore dalla somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUCτ di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione in singola dose giornaliera di dapagliflozin 10 mg, sono rispettivamente di 158 ng/mL e di 628 ng ora/mL. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione in concomitanza con un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la Cmax di dapagliflozin fino ad un massimo del 50% e ha prolungato il Tmax di circa 1 ora, ma non ha alterato l’AUC in confronto a quanto osservato in condizioni di digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative. Pertanto, Forxiga può essere assunto in concomitanza o meno dei pasti.

Distribuzione

Dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in presenza di vari stati di malattia (es. compromissione renale o compromissione epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è risultato pari a 118 litri.

Biotrasformazione

Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, principalmente a dapagliflozin 3-0-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-0-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di dapagliflozin 3-0-glucuronide è mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato da CYP rappresentava una via secondaria di clearance nell’uomo.

Eliminazione

L’emivita plasmatica terminale media (t1/2) di dapagliflozin è risultata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una dose orale singola di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa era pari a 207 mL/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con meno del 2% come dapagliflozin in forma immodificata. Dopo la somministrazione di una dose di [

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C]-dapagliflozin 50 mg, è stato recuperato il 96%, il 75% nelle urine e il 21% nelle feci. Nelle feci, il 15% circa della dose è stata escreta sotto forma di farmaco progenitore.

Linearità

L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1-500 mg e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di 24 settimane.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Allo stato stazionario (20 mg di dapagliflozin somministrati una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o severa (secondo quanto stabilito in base alla clearance plasmatica dello ioexolo) evidenziavano esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32%, del 60% e più dell’87%, rispetto a quelle dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzione renale e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale o compromissione renale lieve, moderata o severa sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/giorno. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin.

Compromissione epatica

Nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (classi Child-Pugh A e B), valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12% e 36% maggiori, in confronto a quelli rilevati nei soggetti sani di controllo appaiati. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei soggetti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente del 40% e del 67% superiori rispetto ai controlli sani appaiati.

Anziani (≥ 65 anni)

Non si mostra alcun incremento clinicamente rilevante nell’esposizione in base unicamente all’età nei soggetti fino a 70 anni. Tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione dovuto a una diminuzione della funzione renale correlata all’età. Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età > 70 anni.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico non è stato studiato nei pazienti pediatrici.

Sesso

L’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella rilevata negli uomini.

Etnia

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra i soggetti di Etnia Bianca, Nera o Asiatica.

Peso corporeo

È stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. Di conseguenza, i pazienti con un peso corporeo ridotto possono avere talvolta un’esposizione aumentata e i soggetti con un peso corporeo elevato possono avere talvolta un’esposizione ridotta. Tuttavia, le differenze relative all’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità. Dapagliflozin non induce tumori nei topi o nei ratti a qualsiasi delle dosi valutate in studi di carcinogenicità a due anni.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

La somministrazione diretta di dapagliflozin in ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta nel corso dell’ultima fase della gravidanza (periodi di tempo corrispondenti al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo renale nell’uomo) e durante l’allattamento sono associate ciascuna a un aumento dell’incidenza e/o della gravità delle dilatazioni tubulari e pelviche renali nella progenie.

Nell’ambito di uno studio di tossicità condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa testata erano ≥ 15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Questi risultati sono stati associati ad incrementi dose-correlati del peso del rene e all’ingrossamento macroscopico del rene rilevato a tutti i dosaggi. Le dilatazioni della pelvi renale e tubulari, osservate negli animali giovani, non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero pari a 1 mese.

In uno studio isolato sullo sviluppo prenatale e postnatale, alcune madri di ratti sono state trattate a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno dopo la nascita, mentre la progenie è stata esposta indirettamente in utero e durante l’intero periodo di allattamento (è stato condotto uno studio satellite per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nella progenie). È stato osservato un aumento dell’incidenza o della gravità della dilatazione della pelvi renale nella progenie adulta delle madri trattate, benché soltanto alla dose massima testata (le esposizioni delle madri associate e della progenie a dapagliflozin erano rispettivamente 1.415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). L’ulteriore tossicità inerente allo sviluppo era limitata alle riduzioni dose- correlata del peso corporeo della progenie ed è stata osservata soltanto a dosaggi ≥ 15 mg/kg/die (associati ad esposizioni della progenie che sono ≥ 29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). La tossicità nelle madri è risultata evidente soltanto alla dose massima testata, ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la tossicità sullo sviluppo, alla dose minima testata, è associato a un’esposizione sistemica materna multipla che è circa 19 volte il valore umano alla dose massima raccomandata nell’uomo.

In ulteriori studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, dapagliflozin è stato somministrato ad intervalli coincidenti con le fasi più importanti dell’organogenesi in ogni specie. Non è stata osservata nei conigli alcuna forma di tossicità nelle madri o nello sviluppo a qualsiasi dose testata; il dosaggio massimo testato è associato a un’esposizione sistemica multipla di circa

1.191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Nei ratti, dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460i) Lattosio

Crospovidone (E1202) Silicio biossido (E551) Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Alcool polivinilico (E1203)

Titanio biossido (E171) Macrogol 3350

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister Alu/Alu

Confezione da 14, 28 e 98 compresse rivestite con film in blister calendarizzati non perforati. Confezione da 30xl e 90xl compresse rivestite con film in blister perforati divisibili per dose unitaria.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.