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Gazyvaro: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Gazyvaro

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Gazyvaro: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Gazyvaro: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Gazyvaro 1.000 mg concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino da 40 ml di concentrato contiene 1.000 mg di obinutuzumab, equivalenti a una concentrazione prima della diluizione pari a 25 mg/ml.

Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II umanizzato della sottoclasse IgG1, derivato dalla umanizzazione dell’anticorpo murino parenterale B-Ly1 e prodotto dalla linea cellulare ovarica di hamster cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido trasparente, da incolore a leggermente marrone.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Leucemia linfatica cronica (LLC)

Gazyvaro in associazione a clorambucile è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) non pretrattata e con comorbilità che li rendono non idonei a una terapia a base di fludarabina a dose piena (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma follicolare (LF)

Gazyvaro in associazione a chemioterapia, seguito da Gazyvaro come terapia di mantenimento nei soggetti che ottengono una risposta, è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma follicolare avanzato non pretrattato (vedere sezìone 5.1).

Gazyvaro in associazione a bendamustina, seguito da Gazyvaro in mantenimento è indicato nel trattamento di pazienti con linfoma follicolare (LF) che non rispondono o che hanno avuto progressione di malattia durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Gazyvaro deve essere somministrato sotto l’attenta supervisione di un medico esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione.

Posologia

Profilassi e premedicazione della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS)

I pazienti che presentano un’ elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti (> 25 x 109/l) e/o una compromissione renale (Cl Cr <70 ml/min) sono considerati a rischio di TSL e devono ricevere una profilassi.

La profilassi deve consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per es. rasburicase), 12-24 ore prima dell’inizio dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono continuare a ricevere la profilassi prima di ogni successiva infusione, se ritenuto opportuno.

Profilassi e premedicazione per le reazioni correlate all’infusione (Infusion-Related Reaction, IRR)

La premedicazione con medicinali da somministrare al fine di ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione, è descritta in tabella 1 e 2 (vedere anche paragrafo 4.4). La premedicazione con corticosteroidi è raccomandata in pazienti con LF ed è obbligatoria in pazienti con LLC al primo ciclo di trattamento (vedere tabella 1). La premedicazione per le successive infusioni ed altre premedicazioni devono essere effettuate come di seguito descritto.

Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa potrebbe verificarsi ipotensione come sintomo di una IRR. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 1 Premedicazione con medicinali da somministrare prima dell’infusione di Gazyvaro per ridurre il rischio di reazioni all’infusione in pazienti con LLC (vedere paragrafo 4.4)

Giomo del ciclo di trattamento Pazienti che necessitano di premedicazione Premedicazione Somministrazione
Ciclo 1Giomo 1Tutti i pazienti.Corticosteroide endovenoso¹ (obbligatoria)Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
Analgesico/antipiretico orale²Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
Antistaminico³
Ciclo 1Giomo 2Tutti i pazienti.Corticosteroide endovenoso¹ (obbligatoria)Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
Analgesico/antipiretico orale²Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
Antistaminico³
Tutte le infusioni successivePazienti senza IRR durante l’infusione precedenteAnalgesico/antipiretico orale²Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
Pazienti con una IRR (di grado 1 o 2) durante l’infusione precedenteAnalgesico/antipiretico orale² Antistaminico³
Pazienti con una IRR di grado 3 durante l’infusione precedente OPPURE Pazienti con conta linfocitaria >25 x 109/l prima del trattamento successivoCorticosteroide endovenoso¹Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
Analgesico/antipiretico orale² Antistaminico³Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro

¹100 mg di prednisone/prednisolone oppure 20 mg di desametasone oppure 80 mg di metilprednisolone.L’idrocortisone non deve essere utilizzato poiché non si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza delle IRR.

² Per es. 1.000 mg di acetaminofene/paracetamolo.

³ Per es. 50 mg di difenidramina.

Tabella 2 Premedicazione con medicinali da somministrare prima dell’infusione di Gazyvaro per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione in pazienti con LF (vedere paragrafo 4.4)

Giomo del ciclo di trattamento Pazienti che necessitano di premedicazione Premedicazione Somministrazione
Ciclo 1Giomo 1Tutti i pazienti.Corticosteroide endovenoso¹ (raccomandata)Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
Analgesico/antipiretico orale²Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
Antistaminico³
Tutte le infusioni successivePazienti senza IRR durante l’infusione precedenteAnalgesico/antipiretico orale²Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro
Pazienti con una IRR (di grado 1 o 2) durante l’infusione precedenteAnalgesico/antipiretico orale² Antistaminico³
Pazienti con una IRR di grado 3 durante l’infusione precedente OPPURE Pazienti con conta linfocitaria >25 x 109/l prima del trattamento successivoCorticosteroide endovenoso¹Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Gazyvaro
Analgesico/antipiretico orale² Antistaminico³Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro

¹100 mg di prednisone/prednisolone oppure 20 mg di desametasone oppure 80 mg di metilprednisolone.

L’idrocortisone non deve essere utilizzato poiché non si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza delle IRR.

² Per es. 1.000 mg di acetaminofene/paracetamolo.

³ Per es. 50 mg di difenidramina.

Dose

Leucemia linfatica cronica (LLC, in associazione a clorambucile¹)

Per pazienti con LLC, la dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è illustrata nella Tabella 3.

Ciclo 1

La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è pari a 1.000 mg somministrati complessivamente nel Giomo 1 e il Giomo 2, (o solo il Giomo 1), e 1.000 mg somministrati il Giomo 8 e il Giomo 15 del primo ciclo di trattamento della durata di 28 giorni.

Per l’infusione dei Giorni 1 e 2 devono essere preparate due sacche infusionali (100 mg per il Giomo 1 e 900 mg per il Giomo 2). Se si completa la somministrazione della prima sacca senza apportare modifiche alla velocità di infusione e senza interruzioni, è possibile somministrare la seconda sacca lo stesso giorno (senza dover ritardare la dose o ripetere la premedicazione), a condizione che sussistano il tempo e le condizioni necessari nonché un adeguato controllo medico nell’arco dell’intera infusione. Se durante la somministrazione dei primi 100 mg si apportano modifiche alla velocità di infusione o si verificano interruzioni, la seconda sacca deve essere somministrata il giorno successivo.

Cicli 2-6

La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è pari a 1.000 mg somministrati il Giomo 1 di ogni ciclo.

Tabella 3 Dose di Gazyvaro da somministrare durante i 6 cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni per pazienti con LLC

Ciclo Giomo del trattamento Dose di Gazyvaro
Ciclo 1Giomo 1100 mg
Giomo 2 (o continuazione del Giomo 1)900 mg
Giomo 81.000 mg
Giomo 151.000 mg
Cicli 2-6:Giomo 11.000 mg

¹Vedere paragrafo 5.1 per informazioni relative alla dose di clorambucile

Durata del trattamento

Sei cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni.

Dosi ritardate o saltate

Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non attendere la successiva dose programmata. Occorre mantenere l’intervallo di trattamento tra una dose e la successiva prevista per Gazyvaro.

Linfoma Follicolare (LF)

Per pazienti con LF, la dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a bendamustina è illustrata nella Tabella 4.

Induzione (in associazione a bendamustina²)

Ciclo 1

La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a bendamustina è pari a 1.000 mg somministrati il Giomo 1, il Giomo 8 e il Giomo 15 del primo ciclo di trattamento della durata di 28 giorni.

Cicli 2-6

La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a bendamustina è pari a 1.000 mg somministrati il Giomo 1 di ogni ciclo di trattamento della durata di 28 giorni.

Mantenimento

I pazienti che rispondono al trattamento di induzione con Gazyvaro in combinazione con bendamustina (primi 6 cicli di trattamento) o che hanno una malattia stabile, devono continuare a ricevere Gazyvaro 1000 mg in monoterapia come terapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per due anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quale si verifica prima).

Table 4 Dose di Gazyvaro da somministrare durante i 6 cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni, seguiti da Gazyvaro in mantenimento per pazienti con FL

Ciclo Giomo di trattamento Dose di Gazyvaro
Ciclo 1Giomo 11000 mg
Giomo 81000 mg
Giomo 151.000 mg
Cicli 2-6:Giomo 11.000 mg
MantenimentoOgni 2 mesi per i primi 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quale si verifica prima)1000 mg

²Vedere paragrafo 5.1 per informazioni relative alla dose di bendamustine

Durata del trattamento

Sei cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni, seguiti dal mantenimento ogni due mesi per due anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quale si verifica prima).

Dosi ritardate o saltate

Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non attendere la successiva dose programmata. Durante il trattamento di induzione, si deve mantenere l’intervallo previsto di trattamento tra una dose di Gazyvaro e la successiva. Durante il trattamento di mantenimento, occorre mantenere il dosaggio iniziale per le dosi successive.

Modifiche della dose durante il trattamento (tutte le indicazioni)

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Gazyvaro.

Per la gestione degli eventi avversi sintomatici (compresi IRR), vedere paragrafo successivo (‘Gestione delle IRR o paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [Cl Cr] 30-89 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro in pazienti con severa compromissione renale non sono state ancora stabilite (Cl Cr < 30 ml/min).

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro in pazienti con compromissione epatica non sono state ancora stabilite. Non è possibile fornire specifiche raccomandazioni per la dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Gazyvaro è per uso endovenoso e deve essere somministrato dopo la diluizione mediante infusione attraverso una linea dedicata (vedere paragrafo 6.6). Gazyvaro non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.

Per le istruzioni sulla diluizione di Gazyvaro prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

Le istruzioni sulla velocità di infusione sono illustrate nelle Tabella 5 e 6

Tabella 5 Velocità di infusione standard in assenza di reazioni correlate all’infusione/ ipersensibilità in pazienti con LLC (in caso di reazioni correlate all’infusione, vedere "Gestione delle IRR")

Ciclo Giomo del trattamento Velocità dell’infusione
Ciclo 1Giomo 1 (100 mg)Somministrare a 25 mg/h nell’arco di 4 ore. Non aumentare la velocità di infusione.
Giomo 2 (o continuazione del Giomo 1) (900 mg)Se non si sono verificate reazioni correlate all’infusione durante l’infusione precedente, somministrare a 50 mg/h. È possibile aumentare gradualmente la velocità di infusione con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
Giomo 8 (1000 mg)Se non si sono verificate reazioni correlate all’infusione durante l’infusione precedente, qualora la velocità di infusione finale sia stata di 100 mg /h o più veloce, è possibile iniziare le infusioni a una velocità di 100 mg/h, aumentandola con incrementi di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
Giomo 15 (1000 mg)
Cicli 2-6:Giomo 1 (1000 mg)

Tabella 6 Velocità di infusione standard in assenza di reazioni correlate all’infusione/ ipersensibilità in pazienti con FL (in caso di reazioni correlate all’infusione, vedere "Gestione di IRR")

Ciclo Giomo di trattamento Velocità dell’infusione
Ciclo 1Giomo 1 (1000 mg)Somministrare a 50 mg/h. La velocità di infusione può essere aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
Giomo 8 (1000 mg) Se non si sono verificate reazioni correlate all’infusione durante l’infusione precedente, qualora la velocità di infusione finale sia stata di 100 mg /h o più veloce, è possibile iniziare le infusioni a una velocità di 100 mg/h, aumentandola con incrementi di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/h.
Giomo 15 (1000 mg)
Cicli 2-6Giomo 1 (1000 mg)
MantenimentoOgni 2 mesi per i primi 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quale si verifica prima)

Gestione delle IRR (tutte le indicazioni)

La gestione delle IRR può richiedere l’interruzione temporanea della somministrazione, la riduzione della velocità di infusione o l’interruzione del trattamento con Gazyvaro come indicato di seguito (vedere anche paragrafo 4.4).

• Grado 4 (pericolosa per la vita): l’infusione deve essere sospesa e la terapia definitivamente interrotta.

• Grado 3 (severo): l’infusione deve essere temporaneamente sospesa e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi, a una velocità ridotta non più della metà rispetto a quella precedentemente adottata (ovvero la velocità utilizzata nel momento in cui si è verificata la IRR) e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione in base agli incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 5 e 6). Per pazienti con LLC che ricevono la dose al giorno 1 (Ciclo 1) suddivisa nei primi due giorni, la velocità dell’infusione del Giomo 1 (Ciclo 1) può essere riportata fino a 25 mg/h dopo un’ora, senza però essere ulteriormente incrementata. Se il paziente manifesta per la seconda volta una IRR di grado 3, l’infusione deve essere sospesa e la terapia definitivamente interrotta.

• Grado 1-2 (da lieve a moderato): la velocità di infusione deve essere ridotta e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione in base agli incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 5 e 6). Per pazienti con LLC che ricevono la dose al giorno 1 (Ciclo 1) suddivisa nei primi due giorni, la velocità dell’infusione del Giomo 1 può essere aumentata fino a 25 mg/h dopo un’ora, senza però essere ulteriormente incrementata.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati (o dichiarati) chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Sulla base di un’analisi condotta in un sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattato, l’efficacia nei pazienti di un basso rischio di FLIPI (0-1) è ad oggi non conclusiva (vedere paragrafo 5.1). La scelta della terapia per questi pazienti deve essere considerata con cautela sulla base del profilo di sicurezza totale del Gazyvaro più chemioterapia e la specifica situazione del paziente.

Reazioni correlate all’infusione (IRR)

Nei pazienti in terapia con Gazyvaro le reazioni avverse da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) più frequentemente osservate sono state le IRR, verificatesi prevalentemente durante l’infusione dei primi 1.000 mg. Le IRR possono essere correlate alla sindrome da rilascio di citochine, segnalata anche in pazienti trattati con Gazyvaro. Nei pazienti con LLC trattati con terapie combinate volte alla prevenzione delle IRR (corticosteroidi, analgesici/antistaminici orali, sospensione di trattamenti antipertensivi durante la mattina della prima infusione e somministrazione nell’arco di due giorni della dose relativa al Giorno 1 del Ciclo 1), descritte nel paragrafo 4.2, è stata riscontrata una diminuzione dell’incidenza delle IRR di qualsiasi grado. I tassi delle IRR di grado 3-4 (basati su un numero relativamente esiguo di pazienti) si sono rivelati simili prima e dopo l’adozione delle misure di mitigazione, a cui occorre attenersi al fine di ridurre le IRR (vedere paragrafo 4.2). L’incidenza e la severità dei sintomi correlati all’infusione sono sensibilmente diminuite dopo i primi 1.000 mg somministrati, e la maggior parte dei pazienti non ha sviluppato IRR durante le successive somministrazioni di Gazyvaro (vedere paragrafo 4.8).

Benché nella maggioranza dei pazienti, indipendentemente dall’indicazione, le IRR siano state di intensità da lieve a moderata e gestibili interrompendo temporaneamente la prima infusione o rallentandone la velocità, sono state segnalate anche IRR severe e pericolose per la vita che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Le IRR possono essere clinicamente indistinguibili dalle reazioni allergiche immunoglobuline E (IgE)-mediate (per es. anafilassi). I pazienti con elevato carico tumorale e/o elevata conta linfocitaria circolante [> 25 x 109/l] in pazienti con LLC) possono essere esposti a un rischio maggiore di IRR severe. I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 ml/min) e i pazienti con indice di comorbilità (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 e Cl Cr < 70 ml/min sono esposti a un rischio maggiore di IRR, incluse IRR severe (vedere paragrafo 4.8). Per la gestione delle IRR, vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

Ai pazienti non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Gazyvaro nel caso in cui questi manifestino:

sintomi respiratori acutipericolosi per la vita,

una IRR di grado 4 (ossia pericolosa per la vita), oppure

una IRR di grado 3 per la seconda volta (prolungata/ricorrente), successivamente alla ripresa della prima infusione o durante un’infusione successiva.

I pazienti che presentano una patologia cardiaca o polmonare pre-esistente devono essere attentamente monitorati per l’intera durata dell’infusione e nel periodo successivo ad essa. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa potrebbe verificarsi ipotensione. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione. Per i

pazienti esposti a un rischio acuto di crisi ipertensiva devono essere valutati i rischi e i benefici connessi alla sospensione della terapia antipertensiva assunta.

Reazioni di ipersensibilità, fra cui anafilassi

Nei pazienti trattati con Gazyvaro è stata riferita anafilassi. Le reazioni correlate all’infusione possono essere difficilmente distinguibili dalle reazioni di ipersensibilità. Se durante l’infusione si sospetta l’insorgenza di una reazione di ipersensibilità (ad es. sintomi che si verificano solitamente dopo la precedente esposizione e molto raramente con la prima infusione), l’infusione deve essere sospesa e il trattamento definitivamente interrotto. I pazienti con ipersensibilità IgE-mediata nota a obinutuzumab non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Con l’uso di Gazyvaro è stata segnalata sindrome da lisi tumorale (TLS). I pazienti ritenuti a rischio di TLS (ovvero pazienti che presentano una elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti [> 25 x 109/l]) e/o una compromissione renale (Cl Cr < 70 ml/min) devono ricevere una profilassi. La profilassi deve consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per e.s. rasburicase), 12-24 ore prima dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.2) .

Tutti i pazienti considerati a rischio devono essere attentamente monitorati durante i giorni iniziali del trattamento in particolare in relazione alla funzionalità renale, ai valori di potassio e acido urico.

Eventuali ulteriori trattamenti come da linee guida, in accordo alla pratica clinica corrente, devono essere seguite. Il trattamento della TLS include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzionalità renale, il mantenimento del bilancio idrico e la somministrazione di trattamenti di supporto, compresa dialisi, se indicata.

Neutropenia

Durante il trattamento con Gazyvaro è stata segnalata neutropenia severa e potenzialmente letale, compresa neutropenia febbrile. I pazienti che manifestano neutropenia devono essere attentamente monitorati con periodici esami di laboratorio fino alla risoluzione. Nel caso in cui si riveli necessario il trattamento, questo deve essere somministrato in base alle linee guida locali e deve essere valutata la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Qualsiasi segno di infezione concomitante deve essere trattato in modo appropriato. Nell’eventualità in cui si manifesti neutropenia severa o pericolosa per la vita si deve valutare la possibilità di ritardare la dose.

E’ fortemente raccomandato che pazienti con neutropenia severa della durata superiore a 1 settimana, debbano ricevere profilassi antimicrobica per tutto il periodo di trattamento fino al raggiungimento al grado 1 o 2. Deve essere considerata anche una profilassi antivirale e antifungina (vedere paragrafo 4.2). Potrebbe manifestarsi neutropenia a insorgenza tardiva (verificatasi > 28 giorni dopo la fine del trattamento) o neutropenia prolungata (durata oltre 28 giorni dopo il completamento/l’interruzione del trattamento). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 ml/min) sono esposti a un rischio maggiore di neutropenia (vedere paragrafo 4.8).

Piastrinopenia

Durante il trattamento con Gazyvaro è stata osservata piastrinopenia severa e pericolosa per la vita, compresa piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 ml/min) sono esposti a un rischio maggiore di piastrinopenia (vedere paragrafo 4.8). Durante il Ciclo 1, nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati altresì segnalati eventi emorragici con esito fatale. Tuttavia, non è stata stabilita alcuna correlazione tra la piastrinopenia e gli eventi emorragici.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di piastrinopenia , in particolare durante il primo ciclo di trattamento; devono essere eseguiti esami di laboratorio con cadenza periodica fino alla completa risoluzione dell’evento e, nel caso di piastrinopenia severa o pericolosa

per la vita, deve essere ritardata la somministrazione della dose. La trasfusione di prodotti ematici (ossia trasfusione piastrinica) secondo la prassi sanitaria è a discrezione del medico curante. Inoltre, si deve valutare, in particolare durante il primo ciclo di trattamento, l’uso di qualsiasi terapia concomitante potenzialmente in grado di peggiorare gli eventi correlati alla piastrinopenia, quali inibitori piastrinici e anticoagulanti.

Peggioramento della malattia cardiaca pre-esistente

Nei pazienti affetti da malattia cardiaca pre-esistente in terapia con Gazyvaro si sono verificati aritmie (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono verificarsi nell’ambito di una reazione correlata all’infusione e avere esito fatale. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati, nonché idratati con cautela al fine di prevenire un possibile sovraccarico di liquidi.

Infezioni

Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un’infezione attiva e si deve prestare attenzione nel valutare l’uso di questo medicinale in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche. Gravi infezioni batteriche e fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate possono verificarsi durante la terapia con Gazyvaro e dopo il suo completamento. Sono state segnalate infezioni con esito fatale.

I pazienti (LLC) con indice CIRS > 6 e Cl Cr < 70 ml/min sono esposti a un rischio maggiore di infezioni, incluse infezioni severe (vedere paragrafo 4.8). In tutte le fasi degli studi sul linfoma follicolare, compreso il follow-up, è stata osservata un’alta incidenza di infezioni, la più elevata nella fase di mantenimento. Durante la fase di follow-up vengono riscontrate infezioni di grado 3-5 con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina nella fase di induzione.

Riattivazione dell’epatite B

Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, compreso Gazyvaro, può verificarsi riattivazione del virus dell’epatite B (Hepatitis B virus, HBV), che in alcuni casi può comportare epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso (vedere paragrafo 4.8). Lo screening per il virus dell’epatite B deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Gazyvaro e deve almeno includere la determinazione dell’antigene di superficie dell’epatite B (Hepatitis B surface Antigen, HBsAg) e dell’anticorpo anti-core dell’epatite B (Hepatitis B core Antibody, HBcAb). Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva da epatite B non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per epatite B devono essere valutati da un epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali al fine di prevenire la riattivazione dell’epatite.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)

Nei pazienti trattati con Gazyvaro è stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.8). Si deve considerare una diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenti manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza o alterazioni delle manifestazioni neurologiche pre- esistenti. I sintomi indicativi di PML sono aspecifici e possono variare a seconda della regione cerebrale interessata. Sintomi motori con manifestazioni del tratto corticospinale (per es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi del sensorio), anomalie sensoriali, sintomi cerebellari e difetti del campo visivo sono comuni. È possibile che si verifichino alcuni segni/sintomi considerati “corticali” (per es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La diagnosi di PML include, tra l’altro, un consulto neurologico e la conferma con RM cerebrale e rachicentesi (analisi del liquido cerebrospinale per il rilevamento del DNA del virus John Cunningham). Durante l’esecuzione degli accertamenti per possibile PML la terapia con Gazyvaro deve essere sospesa e in caso di conferma di PML definitivamente interrotta. Si deve inoltre considerare l’interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia o trattamento immunosoppressivo concomitante. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.

Immunizzazione

Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati a seguito alla terapia con Gazyvaro e, pertanto, la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento o fino al recupero dei linfociti B.

Esposizione in utero a obinutuzumab e vaccinazione di neonati con vaccini con virus vivo

A causa della potenziale deplezione dei linfociti B in neonati di madri che sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, i neonati devono essere monitorati per l’insorgenza di deplezione dei linfociti B e la vaccinazione con vaccini con virus vivo deve essere posticipata fino a quando la conta dei linfociti B del neonato non si sia ristabilita. La sicurezza e la tempistica con cui effettuare la vaccinazione deve essere valutata con il medico del neonato (vedere paragrafo 4.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati formalmente condotti studi di interazione tra medicinali, tuttavia sono stati condotti limitati sotto-studi di interazione tra Gazyvaro con bendamustina , CHOP, fludarabina e ciclofosfamide (FC) ,e clorambucile.

Il rischio di interazioni con altri medicinali concomitanti non può essere escluso. Interazioni farmacocinetiche

Poiché obinutuzumab non è un substrato, un inibitore o un induttore del citocromo P450 (CYP450), degli enzimi uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) e di trasportatori quali la P-glicoproteina, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica con medicinali notoriamente metabolizzati da tali sistemi enzimatici.

La co-somministrazione con Gazyvaro non ha effetto sulla farmacocinetica della bendamustina, FC, clorambucile o ognuno dei componenti di CHOP. In aggiunta non ci sono stati apparentemente effetti di bendamustina, FC, clorambucile o CHOP sulla farmacocinetica di Gazyvaro.

Interazioni farmacodinamiche

A causa dell’effetto immunosoppressivo di obinutuzumab la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento e fino al ripristino dei linfociti B (vedere paragrafo 4.4).

L’associazione di obinutuzumab con clorambucile, bendamustina, CHOP o CVP può incrementare il rischio di neutropenia (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e nei 18 mesi successivi al trattamento con Gazyvaro.

Gravidanza

Uno studio sulla riproduzione condotto sulle scimmie cynomolgus non ha mostrato alcuna evidenza di tossicità embriofetale o effetti teratogeni, ma ha comportato nella progenie la completa deplezione dei linfociti B. Nei 6 mesi successivi alla nascita, nella progenie la conta linfocitaria B si è normalizzata e si è verificato il ripristino della funzionalità immunologica. Le concentrazioni sieriche di obinutuzumab nella progenie si sono rivelate analoghe a quelle osservate nelle madri il ventottesimo giorno dopo il parto, mentre le concentrazioni nel latte materno rilevate lo stesso giorno sono state molto basse, suggerendo che obinutuzumab attraversa la placenta (vedere paragrafo 5.3). Non sono

disponibili dati sull’uso di obinutuzumab nelle donne in gravidanza. Gazyvaro non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

In caso di esposizione durante la gravidanza, è possibile che nei neonati si manifesti deplezione dei linfociti B dovuta alle proprietà farmacologiche del medicinale. In neonati, nati da madri esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, occorre considerare di posticipare la vaccinazione con virus vivo fino a quando la conta dei linfociti B del neonato non si sia ristabilita.(vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Studi condotti sugli animali hanno mostrato la secrezione di obinutuzumab nel latte materno (vedere paragrafo 5.3).

Poiché le immunoglobuline G (IgG) umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il potenziale assorbimento e il rischio di danno per il neonato, si deve consigliare alle donne di non allattare con latte materno durante la terapia con Gazyvaro e durante i 18 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose di Gazyvaro (vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l’effetto di obinutuzumab sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dose ripetuta condotti nelle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi dei soggetti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Gazyvaro non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Le IRR sono molto comuni durante la prima infusione di Gazyvaro e ai pazienti che manifestano sintomi correlati all’infusione si deve consigliare di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse da farmaco descritte nel presente paragrafo sono state individuate durante il trattamento e il periodo di follow-up nei due studi clinici registrativi BO21004/CLL11 N=781, e GAO4753g, N=396 rispettivamente in pazienti con LLC precedentemente non trattati, e pazienti con linfoma non Hodgkin indolente (iLNH) (di cui 81,1% di pazienti con LF), che non avevano risposto o che avevano progredito durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab. Questi studi hanno valutato la somministrazione di Gazyvaro in combinazione con diversi agenti chemioterapici (clorambucile per la LLC, bendamustina per iLNH) e in monoterapia per il mantenimento (solo per iLNH). Il protocollo dello studio GAO4753g ha definito come popolazione in studio, i pazienti affetti da iLNH, inclusi i pazienti con LF. Inoltre al fine di fornire informazioni di sicurezza più comprensive, l’analisi delle ADR descritte successivamente è stata effettuata sull’intera popolazione in studio (iLNH). La Tabella 7 presenta un riassunto delle reazioni avverse da farmaco verificatesi con un’incidenza maggiore (differenza ≥ 2%) nei pazienti con LLC trattati con Gazyvaro più clorambucile, rispetto a clorambucile in monoterapia o rituximab più clorambucile (studio BO21004/CLL11) e in pazienti con iLNH trattati con Gazyvaro più bendamustina, seguito da Gazyvaro in mantenimento in alcuni pazienti rispetto a bendamustina in monoterapia (studio GAO4753g).

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e molto raro (≤ 1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella delle reazioni avverse

Tabella 7 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco segnalate con un’incidenza maggiore (differenza ≥ 2%) nei pazienti 4 trattati con Gazyvaro più + chemioterapia

Frequenza Tutti i gradi Gazyvaro + clorambucile o Gazyvaro + bendamustina (induzione) seguito da Gazyvaro in mantenimento Gradi 3-5 Gazyvaro + clorambucile o Gazyvaro + bendamustina (induzione) seguito da Gazyvaro in mantenimento
Infezioni e infestazioni
Molto comuneInfezione delle vie respiratorie superiori, sinusite
ComuneInfezione delle vie urinarie, rinofaringite, herpes orale, rinite, faringite, infezione polmonare, influenzaInfezione delle vie urinarie
Non comuneRinofaringite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
ComuneCarcinoma squamocellulare della cuteCarcinoma squamocellulare della cute
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comuneNeutropenia, piastrinopenia, anemiaNeutropenia, piastrinopenia
ComuneLeucopenia, dolore ai linfonodiAnemia, leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ComuneSindrome da lisi tumorale, iperuricemiaSindrome da lisi tumorale
Non comuneIperuricemia
Patologie psichiatriche
ComuneDepressione
Patologie oculari
ComuneIperemia oculare
Patologie cardiache
ComuneFibrillazione atriale, insufficienza cardiaca
Non comuneFibrillazione atriale
Patologie vascolari
ComuneIpertensioneIpertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comuneTosse
ComuneCongestione nasale, rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto comuneDiarrea, stipsi
ComuneDispepsia, colite, emorroidiDiarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneAlopecia, prurito, sudorazione notturna, eczema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuneArtralgia
ComuneDorsalgia, dolore muscoloscheletrico al petto, dolore alle estremità, dolore osseo
Non comuneArtralgia, dorsalgia, dolore muscoloscheletrico al petto
Patologie renali e urinarie
ComuneDisuria, incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comunePiressia, astenia
ComuneDolore toracico
Non comunePiressia
Esami diagnostici
ComuneRiduzione della conta dei leucociti, riduzione della conta dei neutrofili, aumento ponderaleRiduzione della conta dei leucociti, riduzione della conta dei neutrofili
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comuneReazioni all’infusioneReazioni all’infusione
4Con una maggiore incidenza (differenza ≥ 2 % tra i bracci di trattamento). Viene segnalata solo la frequenza più elevata osservata negli studi (basata sugli studi BO21004/pazieni con LLC precedentemente non trattati e GAO4753g / pazienti con iLNH refrattari a rituximab)
Non sono state osservate reazioni avverse di grado 5 con una differenza ≥ 2% tra i bracci di trattamento.

Nello studio GAO4753g, i pazienti nel braccio di trattamento con bendamustina (B) hanno ricevuto solo 6 mesi di trattamento di induzione, mentre i pazienti nel braccio di trattamento con Gazyvaro più bendamustina (G + B), dopo induzione, hanno proseguito il trattamento di mantenimento con Gazyvaro.

Durante il mantenimento nello studio GAO4753g, le reazioni avverse più comuni sono state tosse (15 %), infezioni delle vie respiratorie superiori (12%), neutropenia (11 %), sinusite (10 %), diarrea (8 %), reazioni correlate all’infusione (8 %), nausea (8 %), affaticamento (8 %), bronchite (7 %), artralgia (7 %), piressia (6 %), rinofaringite (6 %), e infezioni del tratto urinario (6%). Le reazioni avverse più comuni di grado 3-5 sono stati neutropenia (10 %), e anemia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, sepsi, infezione del tratto respiratorio superiore, e infezione del tratto urinario (tutti 1 %).

Il profilo delle reazioni avverse nel sottogruppo di pazienti con FL è stato coerente con la popolazione complessiva di iLNH.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni correlate all’infusione (IRR)

I sintomi correlati a una IRR riferiti con maggiore frequenza (≥5 %) sono stati nausea, affaticamento, brividi, ipotensione, piressia, vomito, dispnea, vampate, ipertensione, mal di testa, tachicardia, capogiri e diarrea. Sono stati altresì segnalati sintomi respiratori e cardiaci, quali broncospasmo, irritazione della laringe e della gola, respiro sibilante, edema della laringe e fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.4).

Leucemia Linfatica Cronica

L’incidenza delle IRR si è rivelata maggiore nel braccio Gazyvaro più clorambucile rispetto al braccio rituximab più clorambucile. L’incidenza delle IRR è risultata pari al 65% con l’infusione dei primi 1.000 mg di Gazyvaro (il 20% dei pazienti ha manifestato una IRR di grado 3-5, senza segnalazioni di eventi con esito fatale). Nel complesso, il 7% dei pazienti ha sviluppato una IRR che ha comportato l’interruzione di Gazyvaro. Per quanto riguarda le infusioni successive, l’incidenza delle IRR è stata del 3% con la seconda dose da 1.000 mg e dell’1% con le dosi successive. Non sono state segnalate IRR di grado 3-5 oltre a quelle associate alla prima infusione da 1.000 mg del Ciclo 1.

È stata osservata una ridotta incidenza di IRR di tutti i gradi nei pazienti che hanno ricevuto le misure combinate per la prevenzione delle IRR (appropriato corticosteroide, analgesico orale /antistaminico, omissione di farmaci antipertensivi il mattino della prima infusione e il giorno 1 del Ciclo 1 per la prima dose somministrata in 2 giorni), come descritto nella sezione 4.2.

Il tasso di IRR di Grado 3-4 (verificate in un numero relativamente ridotto di pazienti) sono state simili prima e dopo l’implementazione di misure di mitigazione.

Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare

Nel Ciclo 1, l’incidenza complessiva di IRR è stata più alta nei pazienti trattati con Gazyvaro e bendamustina (G + B) (55 %) rispetto ai pazienti trattati solo con B (42 %) (con IRR di grado 3-5 riportati nel 9% e il 2 % rispettivamente e in assenza di eventi fatali). Nei pazienti trattati con G + B, l’incidenza di IRR è stata più alta il giorno 1 (38 %) ed è diminuita gradualmente nei giorni 2, 8 e 15 (25 %, 7% e 4 % rispettivamente). Durante il ciclo 2, l’incidenza di IRR è stata inferiore nei pazienti trattati con G + B (24%) rispetto ai pazienti trattati solo con bendamustina (B) (32 %). L’incidenza di IRR durante le infusioni successive è stata paragonabile in entrambi i bracci e diminuita ad ogni ciclo. IRR sono state osservate anche nell’8% dei pazienti durante il trattamento di mantenimento con Gazyvaro. Complessivamente nel 3% dei pazienti che hanno riportato una reazione correlata all’infusione il trattamento con Gazyvaro è stato sospeso.

Neutropenia e infezioni

Leucemia Linfatica Cronica

L’incidenza della neutropenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile (41%) rispetto al braccio trattato con rituximab più clorambucile; questa condizione si è risolta spontaneamente grazie alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). L’incidenza delle infezioni è stata pari al 38% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e al 37% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile (con eventi di grado 3-5 segnalati rispettivamente nel 12% e nel 14% dei pazienti, ed eventi con esito fatale segnalati in < 1% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento). Sono stati inoltre riferiti casi di neutropenia prolungata (2% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e 4% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile) e di neutropenia a insorgenza tardiva (16% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e 12% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile) (vedere paragrafo 4.4).

Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare

L’incidenza della neutropenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più bendamustina (G+B) rispetto al braccio trattato solo con bendamustina (B) (38% e 32% rispettivamente). L’incidenza di infezioni è stata del 65% nel braccio trattato con G+B e del 56% nel braccio trattato con B (con eventi di grado 3-5 segnalati rispettivamente nel 18% e nel 17% dei pazienti ed eventi con esito fatale segnalati in 5 pazienti (3%) nel braccio G+B e 7 pazienti (4%) nel braccio B).

Sono stati inoltre riportati casi di neutropenia prolungata (3 % nel braccio G + B) e neutropenia ad esordio tardivo (7 % nel braccio G + B) (vedere paragrafo 4.4).

Piastrinopenia

Leucemia Linfatica Cronica

L’incidenza della piastrinopenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile (15%) rispetto al braccio trattato con rituximab più clorambucile in particolare durante il primo ciclo. Il 4% dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile ha manifestato piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione di Gazyvaro) (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza complessiva degli eventi emorragici è risultata simile nel braccio trattato con Gazyvaro e nel braccio trattato con rituximab. Il numero degli eventi emorragici con esito fatale si è dimostrato equilibrato tra i bracci di trattamento; tuttavia, tutti gli eventi verificatisi nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati segnalati nel Ciclo 1. Non è stata stabilita una correlazione chiara tra piastrinopenia ed eventi emorragici.

Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare

L’incidenza della piastrinopenia è risultata minore nel braccio trattato con Gazyvaro più bendamustina (G+B) (15%) rispetto al braccio trattato solo con bendamustina (24%). L’incidenza di eventi emorragici (11% G+B, 10% B) e di eventi emorragici di grado 3-5 (5% G+B, 3%B) si è dimostrata simile in entrambi i bracci di trattamento; nessun evento fatale è stato riportato.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Leucemia Linfatica Cronica

Nello studio registrativo il 46% (156 su 336) dei pazienti affetti da LLC trattati con Gazyvaro più clorambucile erano di età pari o superiore a 75 anni (l’età mediana era pari a 74 anni). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso rispetto ai pazienti con età inferiore a 75 anni.

Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare

Nello studio registrativo nel iLNH il 44% (85 su 194) dei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina erano di età pari o superiore a 65 anni. Nessuna differenza clinicamente significativa in termini di sicurezza è stata osservata tra questi pazienti e pazienti più giovani.

Compromissione renale

Leucemia Linfatica Cronica

Nello studio CLL11 il 27% (90 su 336) dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile ha presentato compromissione renale di intensità moderata (Cl Cr < 50 ml/min). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso rispetto ai pazienti con Cl Cr ≥ 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 5.2). Pazienti con una CrCl < 30 mL/min sono stati esclusi dallo studio (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicoare

Nello studio registrativo nel iLNH, un piccolo sottogruppo dei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina, 8% (15 su 194), aveva compromissione renale moderata (CrCl < 50 ml/min). Questi pazienti hanno manifestato eventi avversi più gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso, rispetto ai pazienti con una CrCl ≥50 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con una CrCl < 40 ml / min sono stati esclusi dallo studio (vedere paragrafo 5.1).

Ulteriori informazioni di sicurezza ottenute dall’esperienza relativa agli studi clinici

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

In pazienti trattati con Gazyvaro è stata riferita PML (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione dell’epatite B

Sono stati riferiti casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con Gazyvaro (vedere paragrafo 4.4).

Perforazione Gastrointestinale:

casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con Gazyvaro, soprattutto nel trattamento del iLNH. Nello studio registrativo GAO4753g, l’1% dei pazienti ha riportato perforazione gastrointestinale.

Peggioramento delle condizioni cardiache pre-esistenti

Sono stati riferiti casi di aritmia (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e insufficienza cardiaca verificatisi durante il trattamento con Gazyvaro (vedere paragrafo 4.4). Tali eventi possono manifestarsi nell’ambito di una IRR e possono essere letali.

Anomalie di laboratorio

Subito dopo la somministrazione della prima infusione di Gazyvaro sono stati osservati rialzi transitori degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Dagli studi clinici condotti sull’uomo non è disponibile alcuna esperienza relativa al sovradosaggio. Negli studi clinici condotti con Gazyvaro sono state somministrate tramite infusione dosi da 50 mg fino a 2.000 mg inclusi. L’incidenza e l’intensità delle reazioni avverse riportate in questi studi non sono sembrate essere dipendenti dalla dose.

I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono interrompere immediatamente o ridurre l’infusione ed essere sottoposti a un attento monitoraggio. Si deve valutare la necessità di un monitoraggio periodico della conta ematica e del possibile aumento del rischio di infezioni fintantoché i pazienti presentano deplezione dei linfociti B.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: medicinali antineoplastici, anticorpi monoclonali.

Codice ATC: L01XC15.

Meccanismo d’azione

Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante anti-CD20 di tipo II, umanizzato e glicoingegnerizzato, dell’isotipo IgG1, che agisce selettivamente sul segmento extracellulare dell’antigene transmembranico CD20 presente sulla superficie di linfociti B maturi e pre-B neoplastici e non, ma non su cellule staminali ematopoietiche, linfociti pro-B, plasmacellule normali o su altri tessuti normali. La glicoingegnerizzazione della regione Fc di obinutuzumab comporta un’affinità maggiore per i recettori FcγRIII presenti sulle cellule effettrici del sistema immunitario, quali cellule NK (Natural Killer), macrofagi e monociti, rispetto agli anticorpi non glicoingegnerizzati.

In studi non clinici obinutuzumab induce la morte cellulare diretta, mediando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC,) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (Antibody Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP) attraverso il reclutamento delle cellule effettrici immunitarie positive per il recettore FcγRIII. In vivo obinutuzumab media altresì una minore citotossicità complemento-dipendente (Complement Dependent Cytotoxicity, CDC). Rispetto agli anticorpi monoclonali di tipo I, obinutuzumab, un anticorpo monoclonale di tipo II, è caratterizzato da un potenziamento dell’induzione della morte cellulare diretta e una riduzione della CDC ad una dose equivalente.

Obinutuzumab, in quanto anticorpo monoclonale glicoingegnerizzato, è caratterizzato da un potenziamento della citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e della fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) rispetto agli anticorpi non glicoingegnerizzati ad una dose equivalente. Nei modelli animali obinutuzumab induce una deplezione dei linfociti B importante e una potente efficacia antitumorale.

Nello studio clinico registrativo BO21004/CLL11, il 91% (40 su 44) dei pazienti valutabili trattati con Gazyvaro presentava deplezione dei linfociti B (definita come conta dei linfociti B CD19-positivi < 0,07 x 109/l) alla fine del periodo di trattamento e continuava a presentarla durante i primi 6 mesi di follow-up. Il recupero dei linfociti B è stato osservato entro 12-18 mesi di follow-up nel 35% (14 su 40) dei pazienti senza malattia progressiva e nel 13% (5 su 40) dei pazienti con malattia progressiva.

Efficacia e sicurezza clinica

Leucemia Linfatica Cronica

Uno studio clinico di fase III, a tre bracci, a due fasi, randomizzato, in aperto, multicentrico, internazionale (BO21004/CLL11) che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Gazyvaro più clorambucile (GClb) rispetto a rituximab più clorambucile (RClb) o clorambucile (Clb) in monoterapia è stato condotto su pazienti affetti da leucemia linfatica cronica non pretrattata associata a comorbilità.

Prima dell’arruolamento i pazienti dovevano presentare LLC CD20-positiva documentata e le seguenti valutazioni (una o entrambe) in relazione alle condizioni mediche coesistenti: punteggio di comorbilità (indice CIRS) pari o superiore a 6 o compromissione della funzionalità renale valutata come Cl Cr <70 ml/min. Sono stati esclusi i pazienti con inadeguata funzionalità epatica (anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica di grado 3 [AST, ALT > 5 x ULN per oltre 2 settimane; bilirubina > 3 x ULN] secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, NCI-CTCAE) e renale (Cl Cr < 30 mL/min). Sono stati esclusi i pazienti con un punteggio relativo alla compromissione di uno o più organi/apparati pari a 4, valutato in base alla definizione dell’indice CIRS, ad eccezione degli organi occhi, orecchie, naso, gola e laringe.

In totale sono stati randomizzati 781 pazienti in rapporto 2:2:1 al trattamento con Gazyvaro più clorambucile, rituximab più clorambucile o clorambucile in monoterapia. Lo stage 1A ha messo a confronto Gazyvaro più clorambucile e clorambucile in monoterapia in 356 pazienti, mentre lo stage 2 ha messo a confronto Gazyvaro più clorambucile e rituximab più clorambucile in 663 pazienti. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 8 e nelle Figure 1-3.

Nella maggioranza dei pazienti la somministrazione di Gazyvaro è avvenuta per via endovenosa alla dose iniziale di 1.000 mg al Giomo 1, 8 e 15 del primo ciclo di trattamento. Al fine di ridurre il tasso delle reazioni correlate all’infusione nei pazienti, è stata apportata una modifica e a 140 pazienti la prima dose di Gazyvaro è stata somministrata nell’arco di 2 giorni (Giomo 1 [100 mg] e Giomo 2 [900 mg]] (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Per ogni ciclo di trattamento successivo (Cicli 2-6), i pazienti hanno ricevuto Gazyvaro alla dose di 1.000 mg solo nel Giomo 1. Il clorambucile è stato somministrato per via orale alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo il Giomo 1 e 15 di tutti i cicli di trattamento (1-6).

I dati anagrafici e le caratteristiche basali sono risultate ben distribuite tra i gruppi di trattamento. La maggioranza dei pazienti era caucasica (95%) e di sesso maschile (61%). L’età mediana era pari a 73 anni, con il 44% dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Al basale il 22% dei pazienti presentava malattia in stadio di Binet A, il 42% in stadio di Binet B e il 36% in stadio di Binet C.

Il punteggio mediano di comorbilità è risultato pari a 8 e il 76% dei pazienti arruolati presentava un punteggio di comorbilità superiore a 6. La Cl Cr mediana stimata è stata pari a 62 ml/min e il 66% di tutti i pazienti presentava una Cl Cr < 70 ml/min. Il 42% dei pazienti arruolati presentava sia una Cl Cr < 70 ml/min sia un punteggio di comorbilità superiore a 6. Il 34% dei pazienti è stato arruolato sulla base del solo punteggio di comorbilità, mentre il 23% soltanto sulla base della compromissione della funzionalità renale.

Le condizioni mediche coesistenti riferite con maggiore frequenza (utilizzando un valore di cut-off pari o superiore al 30%) sono, in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi: patologie vascolari (73%), patologie cardiache (46%), patologie gastrointestinali (38%), disturbi del metabolismo e della nutrizione (40%), patologie renali e urinarie (38%), patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (33%).

Tabella 8 Riassunto dei dati di efficacia ottenuti dallo studio BO21004/CLL11

Stage 1A Stage 2
clorambucileN=118 Gazyvaro + clorambucileN=238 Rituximab + clorambucileN=330 Gazyvaro + clorambucileN=333
Mediana del tempo di osservazione pari a 22,8 mesi Mediana del tempo di osservazione pari a 18,7 mesi
Endpoint primario
PFS valutata dallo sperimentatore (PFS-INV)a
Numero (%) di pazienti con un evento96 (81,4%)93 (39,1%)199 (60,3%)104 (31,2%)
Durata mediana della PFS (mesi)11,126,715,226,7
Hazard ratio (IC al 95%)0,18 [0,13; 0,24]0,39 [0,31; 0,49]
Valore p (test log-rank, stratificatob)<0,0001<0,0001
Endpoint secondari principali
PFS valutata dall’IRC (PFS-IRC)a
Numero (%) di pazienti con un evento90 (76,3%)89 (37,4%)183 (55,5%)103 (30,9%)
Durata mediana della PFS (mesi)11,227,214,926,7
Hazard ratio (IC al 95%)0,19 [0,14; 0,27]0,42 [0,33; 0,54]
Valore p (test log-rank, stratificatob)<0,0001<0,0001
Tasso di risposta alla fine del trattamento
Numero di pazienti inclusi nell’analisi118238329333
Pazienti che hanno risposto al trattamento (%)37 (31,4%)184 (77,3%)214 (65,0%)261 (78,4%)
Pazienti che non hanno risposto al trattamento (%)81 (68,6%)54 (22,7%)115 (35,0%)72 (21,6%)
Differenza nel tasso di risposta, (IC al 95%)45,95 [35,6; 56,3]13,33 [6,4; 20,3]
Valore p (test del chi quadrato)<0,00010,0001
Numero di pazienti con risposta completac(%)0 (0,0%)53 (22,3%)23 (7,0%)69 (20,7%)
Remissione molecolare alla fine del trattamentod
Numero di pazienti inclusi nell’analisi90168244239
MRD-negativie(%)0 (0%)45 (26,8%)6 (2,5%)61 (25,5%)
MRD-positivif(%) 90 (100%) 123 (73,2%) 238 (97,5%) 178 (74,5%)
Differenza nei tassi di MRD, (IC al 95%)26,79 [19,5; 34,1]23,06 [17,0; 29,1]
Sopravvivenza libera da eventi
N. (%) di pazienti con un evento103 (87,3%)104 (43,7%)208 (63,0 %)118 (35,4 %)
Tempo mediano all’evento (mesi)10,826,114,326,1
Hazard ratio (IC al 95%)0,19 [0,14; 0,25]0,43 [0,34; 0,54]
Valore p (test log-rank, stratificatob)<0,0001<0,0001
Tempo al successivo trattamento anti-leucemico
N. (%) di pazienti con un evento65 (55,1%)51 (21,4%)86 (26,1%)55 (16,5%)
Durata mediana dell’evento (mesi)14,830,8
Hazard ratio (IC al 95%)0,24 [0,16; 0,35]0,59 [0,42; 0,82]
Valore p (test log-rank, stratificatob)<0,0001<0,0018
Sopravvivenza globale
N. (%) di pazienti con un evento24 (20,3%)22 (9,2%)41 (12,4%)28 (8,4%)
Tempo mediano all’evento (mesi)NRNRNR**NR**
Hazard ratio (IC al 95%)0,41 [0,23; 0,74]0,66 [0,41; 1,06] **
Valore p (test log-rank, stratificatob)0,00220,0849**

IRC: (Independent Review Committee) Comitato di Revisione Indipendente; PFS: sopravvivenza libera da progressione; HR: hazard ratio; IC: Intervallo di Confidenza; MRD: Malattia Minima Residua.

a Definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima occorrenza di progressione, recidiva o decesso per qualsiasi causa in base alla valutazione dello sperimentatore.

bStratificato per stadio di Binet al basale.

cComprende 11 pazienti nel braccio GClb con una risposta completa e presentanti un recupero incompleto della funzione midollare.

dSangue e midollo osseo in combinazione.

eLa negatività per MRD è definita come risultato inferiore a 0,0001.

fComprende i pazienti MRD-positivi e i pazienti con progressione di malattia o deceduti prima della fine del trattamento.

NR = non raggiunto.

** Dati non ancora maturi.

La sopravvivenza globale per lo stage 2 continuerà ad essere seguita e i relativi dati non sono ancora maturi. I risultati in termini di PFS nell’analisi dei sottogruppi (ossia sesso, età, stadio di Binet, Cl Cr, punteggio CIRS, beta-2 microglobulina, stato mutazionale di IGVH, anomalie cromosomiche, conta linfocitaria al basale) erano coerenti con quelli osservati nella popolazione ITT (Intent-to-Treat) globale. In tutti i sottogruppi il rischio di progressione della malattia o decesso era ridotto nel braccio GClb rispetto al braccio RClb e al braccio Clb ad eccezione del sottogruppo di pazienti con delezione 17p. Nel piccolo sottogruppo di pazienti con delezione 17p è stato osservato solo un trend positivo rispetto al braccio Clb (HR=0.42, p=0.0892), mentre nessun beneficio è stato osservato rispetto al braccio RClb. Per i sottogruppi la riduzione del rischio di progressione della malattia o di decesso era compresa tra il 92% e il 58% per il braccio GClb rispetto al braccio Clb e tra il 72% e il 29% per il braccio GClb rispetto al braccio RClb.

Qualità della vita

Nei questionari per la valutazione della qualità della vita in pazienti oncologici (QLQ-C30) e in pazienti affetti da LLC (QLQ-CLL-16) condotti durante il periodo di trattamento non sono state riscontrate differenze sostanziali in alcuna delle sottoscale. I dati rilevati durante il follow-up, in particolare per il braccio trattato con clorambucile in monoterapia, sono limitati. Tuttavia, finora non sono state individuate differenze significative in termini di qualità della vita durante il follow-up.

Le valutazioni di qualità della vita correlate alla salute (HRQoL), specifiche per l’affaticamento durante l’intero periodo di trattamento, non mostrano differenze statisticamente significative, suggerendo che l’aggiunta di Gazyvaro a un regime contenente clorambucile non provoca alcun aumento dell’insorgenza di affaticamento nei pazienti.

Linfoma Follicolare

In uno studio clinico di fase III, in aperto, multicentrico, randomizzato (GAO4753g (GADOLIN)), sono stati valutati 396 pazienti affetti da iLNH che non hanno risposto o che hanno progredito durante o dopo 6 mesi dall’ultima dose di trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab (incluso rituximab in monoterapia come parte del trattamento di induzione o del mantenimento).

I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 a ricevere solo bendamustina (B) (n = 202) o Gazyvaro in combinazione con bendamustina (G + B) (n = 194) per 6 cicli, ciascuno di 28 giorni di durata. I pazienti nel braccio G +B che non avevano avuto progressione di malattia (es. pazienti con risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD)) al termine dell’induzione hanno continuato a ricevere Gazyvaro in mantenimento, una volta ogni due mesi per due anni o fino alla progressione della malattia (a seconda di quale si è verificata prima). I pazienti sono stati stratificati in base alla regione, al sottotipo di iLNH (follicolare vs. non follicolare), refrattarietà a rituximab (sia refrattario a precedente trattamento con rituximab in monoterapia o rituximab in associazione a chemioterapia) e il numero di precedenti terapie (≤2 vs > 2).

I dati demografici e le caratteristiche al basale erano ben bilanciati (età media 63 anni, la maggior parte erano caucasici [88 %] e di sesso maschile [58 %]). La maggior parte dei pazienti aveva linfoma follicolare (81 %). Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 3 anni e il numero mediano di precedenti terapie era 2 (range da 1 a 10). Il 44% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia e il 34% dei pazienti avevano ricevuto 2 terapie precedenti.

Gazyvaro è stato somministrato per infusione con una dose assoluta di 1.000 mg nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, il giorno 1 dei cicli 2-6 e, nei pazienti che non hanno avuto progressione della malattia, una volta ogni due mesi per due anni o fino alla progressione della malattia (quella che si verifica prima). Bendamustina è stata somministrata per via endovenosa nei giorni 1 e 2 per tutti i cicli di trattamento (Cicli 1-6) a 90 mg/m²/giorno, quando somministrato in combinazione con Gazyvaro o 120 mg/m²/giorno, quando somministrata da sola. Nei pazienti trattati con G + B, il 79,4 % ha ricevuto tutti i sei cicli di trattamento rispetto al 66,7 % dei pazienti nel braccio B

L’analisi primaria basata sulla valutazione del Comitato di Revisione Indipendente (IRC) ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa, del 45 %, del rischio di progressione della malattia (PD) o di morte, in pazienti con iLNH che hanno ricevuto G + B seguito da mantenimento con Gazyvaro, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo bendamustina. La riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte osservata in pazienti con iLNH è guidata dal sottogruppo di pazienti affetti da LF.

La maggior parte dei pazienti nello studio GAO4753g aveva linfoma follicolare (FL) (81,1 %). I risultati di efficacia nella popolazione con linfoma follicolare sono indicati nella tabella 9. L’11,6% dei pazienti avevano linfoma della zona marginale (MZL) e il 7,1 % aveva linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL).

Tabella 9 Riassunto dei dati di efficacia ottenuti dallo studio GAO4753g (GADOLIN)

BendamustinaN=166 Gazyvaro + Bendamustina induzione) seguito da Gazyvaro in mantenimentoN= 155
Mediana del tempo di osservazione: 20mesi Mediana del tempo di osservazione: 22mesi
Endpoint primario nella popolazione con LF
PFS valutata dall’IRC (PFS-IRC)
Numero (%) di pazienti con un evento90 (54.2%)54 (34.8%)
Durata mediana della PFS (mesi) (95% IC)13.8 (11.4, 16.2)NR (22.5,-)
HR (95% IC)0.48 (0.34, 0.68)
Valore p (test log-rank, stratificato*)<.0001
Endpoint secondari
PFS valutata dallo sperimentatore (PFS-INV)a
Numero (%) di pazienti con un evento102 (61.4%)62 (40.0%)
Durata mediana della PFS (mesi) 95% IC)13.7 (11.0, 15.5)29.2 (17.5,-)
HR (95% IC)0.48 (0.35, 0.67)
Valore p (test log-rank, stratificato*)<.0001
Migliore risposta globale (BOR) (valutata dall’IRC)6
Numero di pazienti inclusi nell’analisi161153
Pazienti che hanno risposto al trattamento (%) (RC/RP)124 (77.0%)122 (79.7%)
Differenza di tasso di risposta (95% IC)2.72 (-6.74, 12.18)
Valore p (test Cochran-Mantel-Haenszel)0.6142
Pazienti con risposta completa (%)31 (19.3%)24 (15.7%)
Pazienti con risposta parziale (%)93 (57.8%)98 (64.1%)
Pazienti con malattia stabile (%)18 (11.2%)13 (8.5%)
Durata della risposta (DOR) (valutata dall’IRC)
Numero di pazienti inclusi nell’analisi127122
Numero di pazienti con eventi (%)74 (58.3%)36 (29.5%)
Durata mediana (mesi) DOR (95% CI)11.9 (8.8, 13.6)NR (25.4,-)
HR (95% IC)0.36 (0.24, 0.54)
Overall Survival (non ancora matura)
Numero di pazienti con eventi (%)36 (21.7%)25 (16.1%)
Tempo mediano all’evento (mesi)NRNR
HR (95% IC)0.71 (0.43, 1.19)
Valore p (test log-rank, stratificato*)0.1976

IRC: (Independent Review Committee) Comitato di Revisione Indipendente; PFS: sopravvivenza libera da progressione; HR: hazard ratio; IC: Intervallo di Confidenza

NR = Non Raggiunta

* Fattori di stratificazione per l’analisi sono stati la refrattarietà (rituximab in monoterapia vs rituximab + chemioterapia) e numero di terapie precedenti (≤ 2 vs ≥2). Un ulteriore fattore di stratificazione per lo studioè stato linfoma follicolare vs linfoma non follicolare, ma non è applicabile nell’analisi del sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare.

§ Migliore risposta entro 12 mesi dall’inizio del trattamento

Nella popolazione con linfoma non follicolare l’ HR per la PFS valutata dall’IRC è stata 0,94 [95% CI: 0,49; 1.90].

Non è possibile trarre conclusioni definitive sull’efficacia nelle sottopopolazioni del MZL e del SLL.

È stata effettuata un’analisi post hoc 8 mesi dopo il data cut off per l’analisi primaria. Con un tempo mediano di osservazione di 24,1 mesi per pazienti con linfoma follicolare, 48 pazienti (28,1%) nel braccio trattato con B e 30 pazienti (18,3%) nel braccio trattato con G+B sono deceduti. In questa analisi post hoc, il miglioramento di OS osservato nel braccio trattato con G+B è stato sostenuto da un HR stratificato per OS di 0,62 (95% CI: 0,39; 0,98). La sopravvivenza globale mediana (OS) non è stata ancora raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento. La PFS nell’analisi post hoc è stata coerente con l’analisi primaria, la significatività è risultata invariata e il profilo di sicurezza è in linea con l’analisi primaria.

Risultati delle analisi dei sottogruppi

I risultati delle analisi di sottogruppo sono stati complessivamente, in linea con i risultati osservati nella popolazione con LF, confermando la robustezza del risultato complessivo.

Esiti riportati dai pazienti (Patient-reported Outcomes)

Sulla base del questionario FACT- Lym e dell’indice della scala EQ-5D raccolti durante il trattamento e durante i periodi di follow-up, la qualità della vita correlata alla salute è stata generalmente mantenuta nello studio registrativo con nessuna differenza significativa tra i bracci. Tuttavia, nei pazienti con FL l’aggiunta di Gazyvaro al trattamento con bendamustina ha ritardato il tempo di peggioramento della qualità della vita connessa alla salute, come misurato dal punteggio TOI FACT- Lym di 2,2 mesi (mediana di 5,6 mesi rispetto a 7,8 mesi B e G+B, rispettivamente HR = 0.83; 95 % IC: 0,60, 1,13).

Immunogenicità

I risultati del saggio di immunogenicità sono altamente dipendenti da numerosi fattori, tra cui sensibilità e specificità, metodologia, robustezza del saggio alle quantità di Gazyvaro in circolo, trattamento del campione, momento di prelievo del campione, medicinali concomitanti e malattia pregressa. Per questi motivi il confronto dell’incidenza di anticorpi anti-Gazyvaro con l’incidenza di anticorpi contro altri medicinali può essere fuorviante.

I pazienti nello studio registrativo BO21004/CLL11 sono stati valutati in diversi momenti per individuare la presenza di anticorpi antiterapeutici (ATA) anti-Gazyvaro. Nel gruppo di pazienti trattati con Gazyvaro, 8 su 140 nella fase randomizzata e 2 su 6 nella fase di run-in sono risultati positivi al test per il rilevamento degli ATA a 12 mesi di follow-up. Nessuno di questi pazienti ha sviluppato reazioni anafilattiche o di ipersensibilità ritenute correlate agli ATA e la risposta clinica non è stata influenzata.

Nello studio registrativo nel iLNH, GAO4753g, due pazienti nel braccio G + B hanno avuto una valutazione positiva HAHA (Human Anti-Human Antibody) al basale e hanno manifestato IRR. Nessun paziente ha sviluppato HAHA a Gazyvaro durante o dopo il trattamento con Gazyvaro.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha revocato l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con Gazyvaro in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella leucemia linfatica cronica e nel linfoma follicolare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

È stato sviluppato un modello farmacocinetico (Pharmacokinetics, PK) di popolazione per l’analisi dei dati farmacocinetici in 469 pazienti affetti da iLNH, 342 pazienti affetti da LLC e 130 pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) partecipanti a studi di fase I, II e III e trattati con obinutuzumab da solo o in associazione a chemioterapia..

Assorbimento

Obinutuzumab è somministrato per via endovenosa, pertanto l’assorbimento non è applicabile. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione. In base al modello farmacocinetico di popolazione dopo l’infusione del Giorno 1 del Ciclo 6 nei pazienti affetti da LLC il valore medio stimato per Cmax è stato pari a 465,7 μg/ml e il valore per AUC(τ) è stato pari a 8961 μg•d/ml e in pazienti affetti da iLNH il valore medio stimato per Cmax è stato pari a 539,3 μg/mL e il valore per AUC(τ) è stato pari 10956 μg•d/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa il volume di distribuzione del comparto centrale (2,98 l in pazienti affetti da LLC e 2,97 l in pazienti con iLNH ) risulta prossimo al volume sierico, indicando che la distribuzione si limita in gran parte al plasma e al liquido interstiziale.

Biotrasformazione

Il metabolismo di obinutuzumab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi sono eliminati principalmente mediante il catabolismo.

Eliminazione

La clearance di obinutuzumab è stata pari a circa 0.11 l/giorno in pazienti affetti da LLC e

0,08 l/giorno in pazienti affetti da iLNH, con una emivita mediana di eliminazione terminale (t½) di 26,4 giorni in pazienti affetti da LLC e 36,8 giorni in pazienti affetti da iLNH . L’eliminazione di obinutuzumab comprende due vie parallele che descrivono la clearance, ovvero una via metabolica lineare e una via metabolica non lineare che varia in funzione del tempo. Durante il trattamento iniziale, la via metabolica non lineare che varia in funzione del tempo è dominante e rappresenta di conseguenza la principale via metabolica della clearance. Con la prosecuzione del trattamento, l’impatto di questa via metabolica diminuisce con la conseguente prevalenza della via metabolica lineare, condizione che denota l’eliminazione del farmaco per elevata affinità di legame al bersaglio (Target Mediated Drug Disposition, TMDD), dove l’abbondanza iniziale di cellule CD20 causa una rapida rimozione di obinutuzumab dalla circlazione. Tuttavia, dopo che la maggior parte delle cellule CD20 si è legata a obinutuzumab, l’impatto della TMDD sulla farmacocinetica è minimizzato.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Nell’analisi della farmacocinetica della popolazione, si è appurato che il sesso era una covariata che spiega alcune variabilità tra i pazienti, con una clearance allo stato stazionario maggiore del 22% (CLss) ed un volume di distribuzione maggiore (V) del 19% nei pazienti di sesso maschile. Tuttavia, i risultati dell’analisi della popolazione hanno dimostrato che le differenze di esposizione non sono significative (con valori mediani stimati per AUC e Cmax, in pazienti con LLC rispettivamente pari a

11.282 μg•d/ml e 578,9 μg/ml in pazienti di sesso femminile e a 8451 μg•d/ml e 432,5 μg/ml nei

pazienti di sesso maschile al Ciclo 6 e AUC e Cmax, in pazienti con iLNH rispettivamente pari a 13.172

µg•d/ml e 635,7 µg/ml in pazienti di sesso femminile e 9769 µg•d/ml e 481,3 µg/mL nei pazienti di sesso maschile), indicando che non è necessario correggere la dose sulla base del sesso.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione di obinutuzumab ha mostrato che l’età non influisce sulla farmacocinetica di obinutuzumab. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di obinutuzumab tra i pazienti di età < 65 anni (n=375), nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (n=265) e nei pazienti di età > 75 anni (n=171).

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi che valutino la farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti in età pediatrica.

Compromissione renale

L’analisi farmacocinetica di popolazione di obinutuzumab ha mostrato che la clearance della creatinina non influisce sulla farmacocinetica di obinutuzumab. La farmacocinetica di obinutuzumab osservata nei pazienti con lieve clearance della creatinina (Cl Cr 50-89 ml/min, n=464) o moderata compromissione renale (Cl Cr 30-49 ml/min, n=106) è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti con funzionalità renale normale (Cl Cr  90 ml/min, n=383). I dati di farmacocinetica in pazienti con severa compromissione renale (Cl Cr da 15 a 29 ml/min) sono limitati (n = 8); non è pertanto possibile fare raccomandazioni sulla dose.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati eseguiti studi in grado di definire il potenziale cancerogenico di obinutuzumab.

Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l’effetto di obinutuzumab sulla fertilità. In studi di tossicità a dosi ripetute condotti su scimmie cynomolgus obinutuzumab non ha prodotto effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili e femminili.

Uno studio di tossicità potenziato per lo sviluppo pre- e post-natale (Pre- and Post-Natal Development, PPND) su scimmie cynomolgus gravide non ha mostrato alcuna evidenza di effetti teratogeni. La somministrazione di una dose settimanale di obinutuzumab dal ventesimo giorno dopo l’accoppiamento al parto ha tuttavia determinato la completa deplezione dei linfociti B nei cuccioli di scimmie a dosi settimanali di obinutuzumab per via endovenosa di 25 e 50 mg/kg (2-5 volte l’esposizione clinica sulla base di Cmax e AUC). La progenie esposta non ha mostrato alcun effetto teratogeno ma al ventottesimo giorno dopo il parto si è osservata la completa deplezione dei linfociti

B. L’esposizione della progenie al ventottesimo giorno dopo il parto indica che obinutuzumab è in grado di attraversare la barriera emato-placentare. Le concentrazioni osservate nel siero dei cuccioli il ventottesimo giorno dopo il parto sono risultate essere comprese nell’intervallo delle concentrazioni presenti nel siero materno, mentre lo stesso giorno le concentrazioni presenti nel latte erano minime

(inferiori allo 0,5% dei corrispondenti livelli nel siero materno), indicando che l’esposizione dei cuccioli deve essersi verificata all’interno dell’utero. Nei 6 mesi successivi al parto la conta dei linfociti B si è normalizzata e si è verificato il ripristino della funzionalità immunologica.

In uno studio condotto su scimmie cynomolgus della durata di 26 settimane sono state riscontrate reazioni di ipersensibilità attribuite all’anticorpo monoclonale riconosciuto come sostanza estranea negli animali (0.7-6 volte l’esposizione clinica sulla base di Cmax e AUC allo stato stazionario dopo la somministrazione settimanale di 5, 25 e 50 mg/kg). I risultati hanno compreso reazioni anafilattiche o anafilattoidi acute e un aumento della prevalenza di infiammazioni sistemiche e infiltrati coerente con le reazioni di ipersensibilità immuno-complesso mediata, quali arterite/periarterite, glomerulonefrite e flogosi sierosa/avventiziale. Queste reazioni hanno comportato l’interruzione non prevista della terapia in 6/36 animali trattati con obinutuzumab durante le fasi di trattamento e ripresa; questi cambiamenti sono stati parzialmente reversibili. Nell’uomo non è stata osservata alcuna correlazione tra tossicità renale e obinutuzumab.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato Trealosio diidrato

Poloxamer 188

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli indicati al paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino integro 3 anni

Dopo la diluizione

Dopo la diluizione è stata dimostrata stabilità chimico-fisica in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) a concentrazioni di 0,4 mg/ml – 20 mg/ml per 24 ore a 2-8°C, seguite da 48 ore (compreso il tempo di infusione) a ≤ 30°C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima della somministrazione sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino (in vetro trasparente di tipo I) da 50 ml contenente 40 ml di concentrato con tappo (in gomma butilica). Confezione da 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Istruzioni per la diluizione

Gazyvaro deve essere preparato da un operatore sanitario utilizzando una tecnica asettica. Non agitare il flaconcino.

Per LLC cicli 2 – 6 e LF tutti I cicli

Prelevare 40 ml di concentrato per soluzione dal flaconcino e diluirli in sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefine non PVC contenenti una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml).

Solo per LLC – Ciclo 1

Affinché le due sacche infusionali per la dose iniziale da 1.000 mg risultino differenziate, si raccomanda l’uso di sacche con dimensioni diverse al fine di distinguere la dose da 100 mg per il Giomo 1 del Ciclo 1 dalla dose da 900 mg per il Giomo 1 (continuazione) o il Giomo 2 del Ciclo 1. Per preparare le due sacche infusionali prelevare 40 ml di concentrato dal flaconcino, diluire 4 ml in una sacca per infusione da 100 ml in PVC o poliolefine non PVC e i restanti 36 ml in una sacca per infusione da 250 ml in PVC o poliolefine non PVC contenenti una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml). Ogni sacca infusionale deve essere etichettata in maniera chiara. Per le condizioni di conservazione delle sacche infusionali, vedere paragrafo 6.3.

Dose di Gazyvaro da somministrare Quantità necessaria di Gazyvaro concentrato Dimensione della sacca infusionale in PVC o poliolefine non PVC
100 mg4 ml100 ml
900 mg36 ml250 ml
1.000 mg40 ml250 ml

Non utilizzare altri diluenti come ad esempio una soluzione di glucosio (al 5%) (vedere paragrafo 6.2).

La sacca deve essere capovolta con delicatezza per miscelare la soluzione evitando la formazione eccessiva di schiuma. Non agitare o congelare la soluzione diluita.

I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e di cambiamento del colore.

Negli intervalli di concentrazione compresi tra 0,4 mg/ml e 20,0 mg/ml dopo la diluizione di Gazyvaro con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) non sono state osservate incompatibilità tra Gazyvaro e

• sacche in PVC, polietilene (PE), polipropilene (PP) o poliolefine;

• strumentazione per infusione in PVC, poliuretano (PUR) o PE;

• filtri in linea opzionali con superfici di contatto in polietersulfone (PES), deflussori con rubinetto a 3 vie in policarbonato (PC) e cateteri in polietere-uretano (PEU).

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/14/937/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

23 luglio 2014

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/10/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Gazyvaro – Inf 1 fl 1000 mg/40 ml (Obinutuzumab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: BT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01XC15 AIC: 043533013 Prezzo: 5913,27 Ditta: Roche Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983