Infectofos
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Infectofos: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
InfectoFos 40 mg/ml polvere per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un ml di soluzione per infusione contiene 40 mg di fosfomicina.
Ogni flaconcino con 2,69 g di polvere contiene 2,64 g di fosfomicina disodica, equivalenti a 2 g di fosfomicina e 0,64 g di sodio, per soluzione in 50 ml di solvente. Ogni flaconcino con 5,38 g di polvere contiene 5,28 g di fosfomicina disodica, equivalenti a 4 g di fosfomicina e 1,28 g di sodio, per soluzione in 100 ml di solvente. Ogni flaconcino con 10,76 g di polvere contiene 10,56 g di fosfomicina disodica, equivalenti a 8 g di fosfomicina e 2,56 g di sodio, per soluzione in 200 ml di solvente. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a crema.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
La fosfomicina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, neonati inclusi (vedere paragrafo 5.1):
osteomielite
infezioni complicate delle vie urinarie
infezioni nosocomiali delle vie respiratorie inferiori
meningite batterica
batteriemia che si manifesta in associazione o che si ritiene eventualmente associata a una qualsiasi delle infezioni sopracitate
La fosfomicina deve essere utilizzata esclusivamente quando l’uso degli antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale delle infezioni sopracitate non è considerato opportuno o quando tali antibatterici alternativi non sono stati efficaci. Per informazioni sulla combinazione con altri antibiotici, vedere paragrafi 4.4 e 4.5. Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l’uso corretto degli antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La dose giornaliera di fosfomicina viene determinata in base all’indicazione, alla gravità e alla sede dell’infezione, alla sensibilità del patogeno o dei patogeni alla fosfomicina e alla funzione renale. Nei bambini viene determinata anche in base all’età e al peso corporeo.
Adulti e adolescenti ≥ 12 anni di età (> 40 kg):
La fosfomicina è escreta soprattutto per via renale in forma immodificata. Le linee guida posologiche generali per gli adulti con clearance stimata della creatinina
> 80 ml/min sono le seguenti:
| Indicazione | Dose giornaliera |
|---|---|
| Osteomielite | 12–24 g a suddivisi in 2–3 dosi |
| Infezioni complicate delle vie urinarie | 12–16 g suddivisi in 2–3 dosi |
| Infezioni nosocomiali delle vie respiratorie inferiori | 12–24 g a suddivisi in 2–3 dosi |
| Meningite batterica | 16–24 g a suddivisi in 3–4 dosi |
Le singole dosi non devono superare gli 8 g.
a Il regime a dosi elevate con suddivisione in 3 dosi deve essere utilizzato nelle infezioni gravi verosimilmente o sicuramente dovute a batteri meno sensibili.
I dati di sicurezza sono limitati soprattutto per le dosi superiori a 16 g/die. Si raccomanda particolare cautela quando si prescrivono tali dosi.
Posologia nell’insufficienza renale
Le raccomandazioni posologiche per i pazienti con danno renale si basano su modelli farmacocinetici e dati clinici limitati; la sicurezza e l’efficacia non sono ancora state determinate in studi clinici.
Non è noto se siano necessarie riduzioni della dose nei pazienti con clearance stimata della creatinina di 40-80 ml/min. In questi casi occorre procedere con notevole cautela, in particolare qualora si considerino dosi al limite superiore dell’intervallo raccomandato.
Nei pazienti con danno renale, la dose di fosfomicina deve essere modificata in base al grado di disfunzione danno renale.
La titolazione della dose deve essere basata sui valori di clearance della creatinina. Negli adulti, la clearance della creatinina può essere calcolata con la seguente formula di Cockroft e Gault:
Clearance della creatinina (CLCR) = (140 – età [anni]) x peso corporeo [kg] negli uomini [ml/min] 72 x creatinina sierica (mg/dl)
Per calcolare la CLCR nelle donne, il risultato ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.
Tabelle delle dosi nei pazienti con danno renale:
| CLCR paziente | CLCR paziente/ CLCR normale | Dose giornaliera raccomandataa |
|---|---|---|
| 40 ml/min | 0,333 | 70% (suddivisa in 2–3 dosi) |
| 30 ml/min | 0,250 | 60% (suddivisa in 2–3 dosi) |
| 20 ml/min | 0,167 | 40% (suddivisa in 2–3 dosi) |
| 10 ml/min | 0,083 | 20% (suddivisa in 1–2 dosi) |
a La dose è espressa in percentuale della dose considerata idonea in caso di funzione renale normale.
La prima dose deve essere aumentata del 100% (dose di carico), ma non deve superare gli 8 g.
Pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale
I pazienti in dialisi intermittente cronica (ogni 48 ore) devono ricevere 2 g di fosfomicina al termine di ogni seduta dialitica.
L’emofiltrazione veno-venosa continua (CVVHF in post-diluizione) consente un’eliminazione efficace della fosfomicina. Nei pazienti sottoposti a CVVHF in post- diluizione non è necessario alcun adattamento posologico (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati clinici per la somministrazione endovenosa di fosfomicina in pazienti sottoposti a CVVHF in pre-diluizione o ad altre forme di terapia sostitutiva renale.
Compromissione epatica
Non vi sono dati che rendano necessario un adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani devono essere utilizzate le dosi raccomandate per gli adulti. Si raccomanda cautela qualora si consideri l’uso di dosi al limite superiore dell’intervallo consigliato (vedere anche le raccomandazioni posologiche per i pazienti con compromissione renale).
Popolazione pediatrica
Le raccomandazioni posologiche si basano su dati molto limitati.
Neonati, lattanti e bambini < 12 anni d’età (< 40 kg)
La dose di fosfomicina nei bambini dipende dall’età e dal peso corporeo (p.c.):
| Età/peso | Dose giornaliera |
|---|---|
| Neonati prematuri (etàa < 40 settimane) |
100 mg/kg p.c. suddivisi in 2 dosi |
|
Neonati (etàa 40–44 settimane) |
200 mg/kg p.c. suddivisi in 3 dosi |
| Lattanti di 1-12 mesi (fino a 10 kg p.c.) |
200–300b mg/kg p.c. suddivisi in 3 dosi |
| Lattanti e bambini di 1–12 anni (10–40 kg p.c.) |
200–400b mg/kg p.c. suddivisi in 3–4 dosi |
a Somma dell’età gestazionale e dell’età postnatale.
b Il regime a dosi elevate può essere preso in considerazione per le infezioni gravi e/o serie (come la meningite), in particolare nei casi di origine accertata o sospetta da microrganismi con sensibilità moderata.
Non possono essere formulate raccomandazioni posologiche per i bambini con danno renale.
Modo e durata di somministrazione
Modo di somministrazione
La fosfomicina disodica è destinata alla somministrazione endovenosa. L’infusione deve durare almeno 15 minuti per la confezione da 2 g, almeno 30 minuti per la confezione da 4 g e almeno 60 minuti per la confezione da 8 g.
Utilizzare solo le soluzioni limpide.
Poiché la somministrazione endoarteriosa accidentale di prodotti non specificamente raccomandati per la terapia endoarteriosa può essere nociva, è fondamentale assicurarsi che la fosfomicina sia somministrata esclusivamente per via endovenosa. Per la preparazione della soluzione per infusione vedere paragrafo 6.6.
Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere stabilita in base al tipo e alla gravità dell’infezione e alla risposta clinica del paziente. Al momento di stabilire la durata del trattamento devono essere osservate le line guida terapeutiche pertinenti.
04.3 Controindicazioni
– Ipersensibilità al principio attivo, fosfomicina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Si consideri la somministrazione congiunta di fosfomicina per via endovenosa con un altro antibatterico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché non è noto se lo sviluppo di resistenza alla fosfomicina endovenosa sia maggiore in caso di monoterapia, la somministrazione congiunta con altri antibatterici deve essere valutata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza.
1 g di fosfomicina (equivalente a 1,32 g di fosfomicina disodica) contiene 14 mmol (320 mg) di sodio, equivalente al 16% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.. Un flaconcino con 2 g di fosfomicina contiene 28 mmol (640 mg) di sodio, un flaconcino con 4 g di fosfomicina contiene 56 mmol (1.280 mg) di sodio e un flaconcino con 8 g di fosfomicina contiene 111 mmol (2.560 mg) di sodio.
Un carico elevato di sodio dovuto all’uso di fosfomicina può ridurre i livelli di potassio nel siero o nel plasma. Durante il trattamento si raccomanda una dieta a basso contenuto di sodio. In alcuni casi può essere necessaria la sostituzione del potassio. Durante la terapia con InfectoFos deve essere monitorato l’equilibrio idroelettrolitico nel siero. Si
raccomanda cautela quando si utilizza fosfomicina in pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione, iperaldosteronismo, ipernatriemia o edema polmonare. Nel corso di un trattamento prolungato a dosi elevate occorre monitorare i livelli di potassio nel sangue, soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca digitalizzati (possibile ipokaliemia, vedere paragrafo 4.8).
In casi molto rari possono manifestarsi reazioni acute di ipersensibilità potenzialmente fatali (shock anafilattico). Alla comparsa dei primi segni (comprendenti sudorazione, nausea, cianosi), l’infusione di fosfomicina deve essere interrotta immediatamente. La linea di somministrazione endovenosa deve rimanere in sede. In base alle condizioni cliniche del paziente può essere necessario adottare idonee misure di emergenza.
Con quasi tutti gli antibatterici, fosfomicina inclusa, sono stati segnalati casi di colite e colite pseudomembranosa associata agli antibatterici, la cui entità può variare da lieve a potenzialmente fatale. È quindi importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di fosfomicina. Deve essere valutata l’opportunità di interrompere la terapia con fosfomicina e avviare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.
Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 40ml/min), l’eliminazione della fosfomicina è considerevolmente rallentata. Vedere paragrafo 4.2 per la dose corretta di fosfomicina nell’insufficienza renale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Con fosfomicina non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica. Finora non sono state segnalate interazioni clinicamente rilevanti tra la fosfomicina e altre sostanze (farmaci, stimolanti o cibo).
Associazione con altri antibiotici
Le analisi in vitro hanno evidenziato che l’associazione della fosfomicina con un antibiotico β-lattamico come penicillina, ampicillina, cefazolina o la classe dei carbapenemi consente in genere di ottenere un effetto da additivo a sinergico. Lo stesso vale per l’associazione della fosfomicina con la maggior parte dei medicinali anti-stafilococco (linezolid, quinupristina/dalfopristina, moxifloxacina) nel trattamento delle infezioni stafilococciche. L’associazione della fosfomicina con aminoglicosidi ha prevalentemente un effetto da indifferente ad additivo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Fertilità
Finora non è stata segnalata alcuna riduzione della fertilità umana dopo terapia con fosfomicina. Nel ratto maschio e femmina è stata osservata una fertilità ridotta dopo somministrazione orale di fosfomicina a dosi sovraterapeutiche (vedere paragrafo 5.3.). Gravidanza
Per la fosfomicina non sono disponibili dati clinici sulla gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, la fosfomicina non deve essere prescritto a donne in gravidanza, a meno che il beneficio non superi il rischio.
Allattamento
Dopo la somministrazione di fosfomicina sono state riscontrate piccole quantità di fosfomicina nel latte materno. La fosfomicina non deve quindi essere utilizzato durante l’allattamento, a meno che i benefici non superino i rischi.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
i Occasionalmente, anche in caso di somministrazione corretta, possono manifestarsi effetti indesiderati che compromettono la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere anche paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento sono disturbi gastrointestinali e reazioni della sede di iniezione. Le altre reazioni avverse di rilievo comprendono ipokaliemia e/o ipernatriemia.
Tabella delle reazioni avverse
Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla classificazione per organi e alle seguenti categorie di frequenza:
Molto comune: ≥ 1/10 Comune: ≥ 1/100, < 1/10
Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Molto raro: < 1/10.000
Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazioni avverse da farmaci |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Raro | Anemia aplastica, eosinofilia |
| Frequenza non nota | Agranulocitosi, granulocitopenia, leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia, neutropenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto raro | Shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipernatriemia e/o ipokaliemia (vedere paragrafo 4.4) |
| Non comune | Riduzione dell’appetito, edema | |
| Disturbi psichiatrici | Frequenza non nota | Confusione |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune | Disgeusia, cefalea |
| Patologie dell’occhio | Molto raro | Compromissione della vista |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Vertigine |
| Patologie cardiache | Frequenza non nota | Tachicardia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune | Dispnea |
| Frequenza non nota | Crisi asmatica |
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazioni avverse da farmaci |
|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | Comune | Conati di vomito, mal di stomaco |
| Non comune | Nausea, vomito, diarrea | |
| Frequenza non nota | Colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie epatobiliari | Non comune | Aumento (transitorio) della fosfatasi alcalina, dell’aspartato aminotransferasi e dell’alanina aminotransferasi nel sangue |
| Molto raro | Steatosi epatica (completamente reversibile dopo interruzione del trattamento con fosfomicina) | |
| Frequenza non nota | Epatite, epatite colestatica, ittero, aumento della gamma-GT | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione eritematosa |
| Non comune | Eruzione cutanea | |
| Frequenza non nota | Angioedema, edema facciale, prurito, orticaria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e | Comune | Flebite nella sede di iniezione |
| Non comune | Affaticamento |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
L’ipokaliemia può determinare sintomi diffusi come debolezza, stanchezza o edema e/o contrazioni muscolari. Le forme gravi possono determinare iporeflessia e aritmia cardiaca. L’ipernatriemia può essere associata a ipertensione e segni di sovraccarico idrico come edema (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Le informazioni di sicurezza disponibili per la popolazione pediatrica sono limitate. Si ritiene che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni averse possano essere simili a quelli della popolazione adulta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza riguardante il sovradosaggio di fosfomicina è limitata. Con l’uso parenterale di fosfomicina sono stati riferiti casi di ipotonia, sonnolenza, alterazioni
dell’equilibrio elettrolitico, trombocitopenia e ipoprotrombinemia. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato (soprattutto per i livelli plasmatici/sierici di elettroliti) e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto. Si raccomanda di reidratare il paziente per favorire l’eliminazione urinaria del farmaco. La fosfomicina può essere eliminata con successo dall’organismo tramite emodialisi, con un’emivita di eliminazione media di circa 4 ore.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibiotici per uso sistemico, altri antibatterici Codice ATC: J01XX01
Meccanismo d’azione
La fosfomicina esercita un effetto battericida sui patogeni in proliferazione in quanto previene la sintesi enzimatica della parete cellulare batterica. La fosfomicina inibisce il primo stadio della sintesi della parete cellulare batterica grazie al blocco della sintesi del peptidoglicano.
La fosfomicina è trasportata attivamente all’interno della cellula batterica tramite due diversi sistemi di trasporto (il sistema sn-glicerolo-3-fosfato e il sistema esoso-6).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
I dati limitati indicano che la fosfomicina agisce verosimilmente in modo tempo- dipendente.
Meccanismo di resistenza
Il principale meccanismo di resistenza è una mutazione cromosomica che altera i sistemi di trasporto batterici della fosfomicina. Altri meccanismi di resistenza legati ai plasmidi o ai trasposoni determinano, rispettivamente, inattivazione enzimatica della fosfomicina tramite legame con glutatione o clivaggio del legame carbonio-fosforo nella molecola di fosfomicina.
Resistenza crociata
Il modo d’azione della fosfomicina differisce da quello di tutte le altre classi di antibiotici. La fosfomicina è in genere attiva in vitro nei confronti di isolati clinici di stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, streptococchi penicillina– ed eritromicina-resistenti e Pseudomonas multiresistenti.
Spettro antimicrobico della fosfomicina (in vitro)
I dati consentono di prevedere unicamente la probabilità della sensibilità dei microrganismi alla fosfomicina.
Per la fosfomicina endovenosa, i limiti di sensibilità stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antibiotici sono i seguenti (tabella dei limiti EUCAST versione 5.0, 2015):
| Specie | sensibile | resistente |
|---|---|---|
| Enterobacteriaceae | 32 mg/l | > 32 mg/l |
| Staphylococcus spp. | 32 mg/l | > 32 mg/l |
La prevalenza della resistenza acquisita per singole specie può variare nel tempo e in base all’area geografica. Sono quindi necessarie informazioni locali sulla resistenza, in particolare per garantire un trattamento adeguato delle infezioni gravi.
Spettro d’azione in vitro della fosfomicina e resistenza
La tabella seguente si basa sulle concentrazioni limite secondo EUCAST e comprende microrganismi rilevanti per le indicazioni approvate:
| Specie comunemente sensibili |
|---|
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococcus pneumoniae |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Citrobacter spp. |
| Edwardsiella spp. |
| Enterobacter cancerogenus |
| Escherichia coli |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella oxytoca |
| Neisseria spp. |
| Proteus mirabilis |
| Proteus penneri |
| Providencia rettgeri |
| Microrganismi anaerobi |
| Peptococcus spp. |
| Peptostreptococcus spp. |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema |
| Microrganismi Gram-positivi |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylococcus epidermidis |
| Microrganismi Gram-negativi |
| Enterobacter cloacae |
| Klebsiella pneumonia |
| Proteus inconstans |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Serratia marcescens |
| Specie con resistenza innata |
| Microrganismi Gram-negativi |
| Morganella morganii |
| Microrganismi anaerobi |
| Bacteroides spp. |
Le specie anaerobiche non patogene e fisiologicamente importanti, Lactobacillus e
Bifidobacterium, non sono sensibili alla fosfomicina.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica
Una singola infusione endovenosa di 4 g e 8 g di fosfomicina in giovani maschi sani ha indotto concentrazioni sieriche massime (Cmax) rispettivamente pari a 200 e
400 μg/ml. L’emivita nel siero è stata di circa 2 ore. In soggetti anziani e/o in condizioni critiche, di sesso maschile e femminile, singole dosi endovenose di 8 g di fosfomicina hanno determinato valori medi di Cmax e di emivita plasmatica, rispettivamente, di circa 350–380 µg/ml e 3,6–3,8 h.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della fosfomicina è di circa 0,30 l/kg di peso corporeo. La fosfomicina è ben distribuita nei tessuti. Concentrazioni elevate si raggiungono nei occhi, nelle ossa, nelle secrezioni delle ferite, nella muscolatura, nella cute, nel sottocutaneo, nei polmoni e nella bile. Nei pazienti affetti da meningite, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale raggiungono il 20–50% circa dei
corrispondenti livelli sierici. La fosfomicina attraversa la barriera placentare. Piccole quantità sono state riscontrate nel latte materno (l’8 % circa della concentrazioni sieriche). Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile.
Metabolismo
La fosfomicina non è metabolizzata nel fegato e non è soggetta a circolazione enteroepatica. Non ci si attende quindi alcun accumulo nei pazienti con compromissione epatica.
Eliminazione
L’80–90% della quantità di fosfomicina somministrata agli adulti sani è eliminato per via renale entro 10 ore dopo una singola somministrazione endovenosa. La fosfomicina non è metabolizzata e quindi viene eliminata la sostanza biologicamente attiva. Nei pazienti con funzione renale normale o danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina ≥ 40 ml/min), il 50–60% circa della dose complessiva è escreto nelle prime 3–4 ore.
Linearità
La fosfomicina presenta una farmacocinetica lineare dopo somministrazione endovenosa di dosi terapeutiche.
Popolazioni particolari
In popolazioni particolari sono disponibili dati molto limitati.
Anziani
Non è necessario alcun adattamento posologico basato esclusivamente sull’età. Tuttavia, occorre valutare la funzione renale e ridurre la dose in caso di evidente compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica della fosfomicina nei bambini e negli adolescenti di 3–15 anni d’età e nei neonati a termine con funzione renale normale è in genere simile a quella degli adulti sani. Tuttavia, nei neonati e nei lattanti fino ai 12 mesi con funzione renale normale, la velocità di filtrazione glomerulare è fisiologicamente ridotta in confronto ai bambini più grandi e agli adulti. Di conseguenza, l’emivita di eliminazione della fosfomicina è prolungata a seconda dello stadio di maturazione renale.
Nei pazienti con danno renale, l’emivita di eliminazione aumenta proporzionalmente al grado di insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina pari o inferiore a 40 ml/min è necessario modificare la dose (per ulteriori dettagli vedere anche paragrafo 4.2. “Posologia nell’insufficienza renale”).
In uno studio condotto su 12 pazienti in CVVHF sono stati utilizzati filtri per emofiltrazione in polietilene sulfone con superficie della membrana di 1,2 m2 e velocità di ultrafiltrazione media di 25 ml/min. In queste condizioni, i valori medi della clearance plasmatica e dell’emivita di eliminazione plasmatica sono stati, rispettivamente,
100 ml/min e 12 h.
Insufficienza epatica
Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con insufficienza epatica, perché la farmacocinetica della fosfomicina è inalterata in questa categoria di pazienti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità subacuta e cronica
La tossicità della fosfomicina dopo somministrazioni ripetute per un massimo di 6 mesi è stata determinata nel ratto, nel cane, nel coniglio e nella scimmia. A dosi intraperitoneali elevate di fosfomicina (> 500 mg/kg/die) i ratti hanno sviluppato arresto respiratorio, crampi tetanici, anemia, riduzione dei livelli di proteine nel
sangue, aumento del colesterolo nel siero e riduzione della glicemia. Inoltre, i cani e le scimmie hanno manifestato diarrea dovuta all’alterazione della flora intestinale
causata dall’antibiotico dopo somministrazione endovenosa di dosi superiori, rispettivamente, a 250 mg/kg/die e 500 mg/kg/die. Nel coniglio non è stata osservata tossicità dopo somministrazione endovenosa di 400 mg/kg/die per un periodo di
1 mese.
Tossicità della riproduzione
Fertilità
Nei ratti maschio e femmina è stata osservata una fertilità ridotta con la massima dose utilizzata dopo somministrazione ripetuta (via tubo faringeo) di dosi fino a
1.400 mg/kg/die.
Teratogenicità
La fosfomicina è stata somministrata tramite tubo faringeo nel topo, nel ratto e nel coniglio a dosi massime pari, rispettivamente, a 2 x 120 mg/kg/die, 1.400 mg/kg/die e 420 mg/kg/die o per via endovenosa nel topo e nel coniglio a dosi pari, rispettivamente, a 55,3 mg/kg/die e fino a 250 mg/kg/die. Non è stata evidenziata embriotossicità o teratogenicità.
Tossicità perinatale e postnatale
Nel ratto è stata somministrata una dose massima di 2.800 mg/kg/die tramite tubo faringeo. Non è stata evidenziata tossicità fetale o peri- e postnatale.
Mutagenicità
Sono stati condotti test in vitro per studiare le proprietà alchilanti e gli effetti mutageni della fosfomicina. Non sono state riscontrate proprietà alchilanti da parte della fosfomicina. Nel test di Ames non è stato riscontrato alcun effetto mutageno in ceppi di prova di Salmonella typhimurium (TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538, con e senza aggiunta di omogenato di fegato di ratto) dopo esposizione alla fosfomicina a dosi massime di 1.600 µg/ml.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido succinico.
06.2 Incompatibilità
Benché non siano state riscontrate incompatibilità chimiche/farmaceutiche, le soluzioni di InfectoFos non devono essere miscelate con altri preparati per uso parenterale ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso della soluzione finale ricostituita preparata in asepsi è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C se tenuta al riparo dalla luce.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a 2–8 °C, a meno che la preparazione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini in vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma (gomma bromobutilica) e capsula di chiusura a strappo contenenti rispettivamente 2 g (in flaconcino da 30 ml), 4 g (in flaconcino da 30 ml) o 8 g (in flaconcino da 50 ml) di InfectoFos in confezioni da 10 flaconcini ciascuna.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Esclusivamente monouso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Preparazione della soluzione per infusione.
InfectoFos deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione.
Come solvente per la ricostituzione e la diluizione è possibile usare acqua per preparazioni iniettabili e un’infusione di glucosio da 50 mg/ml (5%) o 100 mg/ml (10%). Non usare solventi contenenti cloruro di sodio (vedere paragrafo 4.4).
Ricostituzione
Prima della ricostituzione agitare il flaconcino per smuovere la polvere. Ricostituire i flaconcini da 2 g o 4 g con 20 ml e il flaconcino da 8 g con 40 ml di solvente. Agitare bene per sciogliere. Quando la polvere è disciolta, si sviluppa un lieve calore.
Attenzione: questa soluzione intermedia non è destinata all’infusione diretta. Prelevare tutta la soluzione dal flaconcino originale. Trasferire la soluzione prelevata in una sacca per infusione o altro contenitore per infusione adatto per l’ulteriore diluizione, come descritto di seguito.
Diluizione
Trasferire il contenuto ricostituito di flaconcini da 2 g in un contenitore per infusione con ulteriori 30 ml di solvente.
Trasferire il contenuto ricostituito di flaconcini da 4 g in un contenitore per infusione con ulteriori 80 ml di solvente.
Trasferire il contenuto ricostituito di flaconcini da 8 g in un contenitore per infusione con ulteriori 160 ml di solvente.
La soluzione per infusione risultante è limpida e da incolore a leggermente giallognola.
Valore di spiazzamento
I valori di spiazzamento per le soluzioni sono 1 ml per la confezione da 2 g, 2 ml per la confezione da 4 g e 4 ml per la confezione da 8 g.
Questi volumi equivalgono a un aumento del volume del 2%. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione durante la preparazione della soluzione finale qualora non si utilizzai l’intero volume della soluzione finale diluita.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Str. 1
64646 Heppenheim Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 043646049 – " 40mg/ml Polvere per soluzione per infusione "10 Flaconcini in vetro da 2 g/50ml
AIC n. 043646052 – " 40mg/ml Polvere per soluzione per infusione "10 Flaconcini in vetro da 4g/100ml
AIC n. 043646064 – " 40mg/ml Polvere per soluzione per infusione "10 Flaconcini in vetro da 8g/200ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 15 Settembre 2015
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-