Jyseleca

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Jyseleca: ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Jyseleca 100 mg compresse rivestite con film Jyseleca 200 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Jyseleca 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene filgotinib maleato, equivalente a 100 mg di filgotinib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 76 mg di lattosio (come monoidrato). Jyseleca 200 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene filgotinib maleato, equivalente a 200 mg di filgotinib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 200 mg contiene 152 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Jyseleca 100 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film da 12 × 7 mm, di colore beige, a forma di capsula, con impresso “GSI” su un lato e “100” sull’altro lato.

Jyseleca 200 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film da 17 × 8 mm, di colore beige, a forma di capsula, con impresso “GSI” su un lato e “200” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Jyseleca è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Jyseleca può essere usato in monoterapia o in associazione a metotrexato (MTX).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con filgotinib deve essere avviata da un medico con esperienza nel trattamento dell’artrite reumatoide.

Posologia

La dose raccomandata di filgotinib per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 200 mg una volta al giorno.

Monitoraggio di laboratorio e avvio o interruzione del trattamento

Nella Tabella 1 sono fornite le indicazioni per il monitoraggio di laboratorio e l’avvio o l’interruzione del trattamento. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, il trattamento deve essere interrotto fino a quando l’infezione non è sotto controllo (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 1: Indicazioni per il monitoraggio e parametri di laboratorio

Parametro di laboratorio Azione Indicazioni per il monitoraggio
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) Se la ANC è <1 × 109 cellule/L, il trattamento non deve essere avviato o deve essere interrotto.
Una volta che la ANC torna al
di sopra di questo valore, il trattamento può essere ripreso
Prima dell’avvio del trattamento e successivamente, in base alla gestione di routine del paziente
Conta assoluta dei linfociti (ALC) Se la ALC è
<0,5 × 109 cellule/L, il trattamento non deve essere avviato o deve essere interrotto.
Una volta che la ALC torna al di sopra di questo valore, il
trattamento può essere ripreso
Emoglobina (Hb) Se il livello di Hb è <8 g/dL, il trattamento non deve essere avviato o deve essere interrotto.
Il trattamento può essere ripreso
quando l’Hb torna al di sopra di questo valore
Parametri lipidici I pazienti devono essere gestiti secondo le linee guida cliniche internazionali per l’iperlipidemia Dodici (12) settimane dopo l’avvio del trattamento e successivamente, secondo le linee guida cliniche internazionali per
l’iperlipidemia

Popolazioni speciali

Anziani

Si raccomanda una dose iniziale di 100 mg una volta al giorno per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni, poiché l’esperienza clinica è limitata.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 60 mL/min). Per i pazienti con compromissione renale da moderata a severa (CrCl da 15 a < 60 ml/min) si raccomanda una dose di 100 mg di filgotinib una volta al giorno. Filgotinib non è stato studiato nei pazienti con nefropatia in stadio terminale

(CrCl < 15 ml/min) e pertanto il suo utilizzo in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Filgotinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) e, pertanto, il suo utilizzo in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di filgotinib nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Jyseleca può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Non è stato studiato se le compresse possano essere divise, frantumate o masticate e si raccomanda di deglutire le compresse intere.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Tubercolosi (TB) attiva o infezioni gravi attive (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Medicinali immunosoppressori

L’utilizzo di filgotinib in associazione ad altri potenti immunosoppressori, come azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, DMARD biologici (bDMARD) o altri inibitori delle Janus chinasi (JAK), non è raccomandato in quanto non è possibile escludere il rischio di un effetto immunosoppressivo aggiuntivo.

Infezioni

Nei pazienti trattati con filgotinib sono state segnalate infezioni, incluse infezioni gravi. L’infezione grave segnalata più frequentemente con filgotinib è stata la polmonite (vedere paragrafo 4.8). Tra le infezioni opportunistiche segnalate durante il trattamento con filgotinib figurano TB, candidiasi esofagea e criptococcosi.

Prima di iniziare il trattamento con filgotinib devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento per i pazienti:

con infezione cronica o ricorrente

che sono stati esposti alla TB

con anamnesi di infezione grave od opportunistica

che hanno vissuto o viaggiato in aree in cui la tubercolosi o le micosi sono endemiche, oppure

con patologie di fondo che possono predisporli alle infezioni.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per individuare lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con filgotinib. Se si sviluppa un’infezione durante il trattamento con filgotinib, il paziente deve essere attentamente monitorato e il trattamento con filgotinib deve essere momentaneamente interrotto se il paziente non risponde alla terapia

antimicrobica standard. Sarà possibile riprendere il trattamento con filgotinib una volta che l’infezione è sotto controllo.

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Poiché l’incidenza di infezioni gravi è maggiore negli anziani di età pari o superiore a 75 anni, occorre prestare cautela durante il trattamento in tale popolazione di pazienti.

Tubercolosi

Prima dell’avvio del trattamento con filgotinib i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per la TB. Filgotinib non deve essere somministrato ai pazienti con TB attiva (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con TB latente, prima della somministrazione di filgotinib deve essere somministrata la terapia antimicobatterica standard.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare lo sviluppo di segni e sintomi della tubercolosi, inclusi i pazienti con esito negativo all’esame per l’infezione da tubercolosi latente prima dell’inizio della terapia.

Riattivazione virale

Negli studi clinici sono stati riferiti casi di riattivazione virale, inclusi casi di riattivazione dell’herpes virus (ad es. herpes zoster) (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sviluppa herpes zoster, il trattamento con filgotinib deve essere temporaneamente interrotto fino alla risoluzione dell’episodio.

Lo screening per le epatiti virali ed il monitoraggio delle riattivazioni devono essere eseguiti in accordo alle linee guida cliniche prima di iniziare il trattamento con filgotinib e durante il trattamento stesso. I pazienti positivi agli anticorpi dell’epatite C e all’RNA del virus dell’epatite C sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti risultati positivi all’antigene di superficie dell’epatite B o al DNA del virus dell’epatite B sono stati esclusi dagli studi clinici.

Neoplasie maligne

Il rischio di neoplasie maligne è maggiore nei pazienti con artrite reumatoide. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie maligne. Non vi sono dati clinici sufficienti per valutare la potenziale incidenza delle neoplasie maligne in seguito all’esposizione a filgotinib. Sono in corso valutazioni della sicurezza a lungo termine.

Negli studi clinici con filgotinib sono stati osservati casi di neoplasie maligne. Devono essere valutati i rischi e i benefici del trattamento con filgotinib prima di iniziare il trattamento nei pazienti con neoplasia maligna conclamata diversa dal tumore della pelle non melanoma (NMSC- Non-Melanoma Skin Cancer) trattato con successo, oppure quando si prende in considerazione la prosecuzione del trattamento con filgotinib nei pazienti che sviluppano una neoplasia maligna.

Tumore della pelle non melanoma

Sono stati segnalati casi di NMSC nei pazienti trattati con filgotinib. Si raccomanda una valutazione periodica della cute nei pazienti che presentano un rischio maggiore di tumore della pelle.

Fertilità

Negli studi sugli animali sono stati osservati fertilità ridotta, compromissione della spermatogenesi ed effetti istopatologici sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3). Attualmente, il potenziale effetto di filgotinib sulla produzione di sperma e sulla fertilità maschile negli esseri umani non è noto. La reversibilità di tali potenziali effetti non è nota. Il potenziale rischio di riduzione della fertilità o infertilità deve essere discusso con i pazienti di sesso maschile prima di iniziare il trattamento.

Anomalie ematologiche

Nel ≤ 1% dei pazienti arruolati negli studi clinici sono state segnalate ANC < 1 × 109 cellule/L (vedere paragrafo 4.8) e ALC < 0,5 × 109 cellule/L. Il trattamento non deve essere avviato o deve essere temporaneamente interrotto nei pazienti con ANC < 1 × 109 cellule/L, ALC < 0,5 × 109 cellule/L o emoglobina < 8 g/dL osservate durante la gestione routinaria del paziente (vedere paragrafo 4.2).

Vaccinazioni

L’impiego di vaccini vivi durante il trattamento con filgotinib o immediatamente prima non è raccomandato. Si raccomanda di completare i cicli di vaccinazione in conformità alle vigenti linee guida per le vaccinazioni prima di iniziare il trattamento con filgotinib.

Lipidi

Il trattamento con filgotinib è stato associato ad aumenti dose-dipendenti dei parametri lipidici, inclusi colesterolo totale e livelli della lipoproteina ad alta densità (HDL), mentre i livelli della lipoproteina a bassa densità (LDL) sono aumentati leggermente (vedere paragrafo 4.8). Il colesterolo LDL è tornato ai livelli pre-trattamento nella maggior parte dei pazienti che hanno iniziato una terapia con statine durante l’assunzione di filgotinib. L’effetto di questi aumenti dei parametri lipidici sulla morbidità cardiovascolare e sulla mortalità non è stato determinato (vedere paragrafo 4.2 per le linee guida sul monitoraggio).

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da artrite reumatoide presentano un rischio maggiore di patologie cardiovascolari. I fattori di rischio in tali pazienti (ad es. ipertensione, iperlipidemia) devono essere gestiti nell’ambito del consueto standard di cura.

Tromboembolia venosa

Eventi di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) sono stati segnalati nei pazienti trattati con inibitori delle JAK chinasi, incluso filgotinib. Gli inibitori delle JAK chinasi devono essere usati con cautela nei pazienti con fattori di rischio per TVP/EP, come età avanzata, obesità, anamnesi di TVP/PE, o in pazienti sottoposti a chirurgia e immobilizzazione prolungata. In caso di comparsa delle caratteristiche cliniche di TVP/EP, il trattamento con filgotinib deve essere interrotto e i pazienti devono essere tempestivamente valutati e trattati in maniera appropriata.

Contenuto di lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di altri medicinali su filgotinib

Filgotinib viene metabolizzato principalmente dalla carbossilesterasi 2 (CES2), che può essere inibita in vitro da farmaci come fenofibrato, carvedilolo, diltiazem o simvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota.

Effetti di filgotinib su altri medicinali

Filgotinib non è un inibitore o un induttore clinicamente rilevante della maggior parte degli enzimi o dei trasportatori comunemente coinvolti nelle interazioni, come gli enzimi del citocromo P450 (CYP) e le UDP-glucuronosiltransferasi (UGT).

Gli studi in vitro sul potenziale di induzione di CYP2B6 da parte di filgotinib non sono conclusivi. Non si può escludere un’induzione in vivo.

Gli studi in vitro sul potenziale di induzione o inibizione di CYP1A2 da parte di filgotinib non sono conclusivi. Non sono stati condotti studi clinici per analizzare le interazioni con i substrati di CYP1A2 e pertanto, il potenziale effetto in vivo della concomitante induzione e inibizione di CYP1A2 da parte di filgotinib non è noto. Si raccomanda di prestare cautela nel caso in cui filgotinib venga

co-somministrato con substrati di CYP1A2 con un ristretto indice terapeutico.

Gli studi in vitro sul potenziale di inibizione di P-gp o BCRP da parte di GS-829845, il metabolita primario di filgotinib, non sono conclusivi. Poiché non si può escludere l’inibizione in vivo di questi trasportatori, si raccomanda di prestare cautela nel caso in cui substrati con un ristretto indice terapeutico (ad es. digossina) vengano co-somministrati con filgotinib.

Studi in vitro indicano che filgotinib e GS-829845, il suo metabolita primario, sono inibitori di OATP1B1 e OATP1B3. Non sono stati condotti studi clinici per analizzare le interazioni con i substrati di OATP1B1 e OATP1B3. Pertanto, non si può escludere che la co-sommistrazione di filgotinib con i substrati di OATP1B1 o OATP1B3 possa aumentare la loro esposizione ed il rischio di eventi avversi. La co-somministrazione con substrati sensibili a OATP1B1 o OATP1B3 (ad es. valsartan o statine) non è pertanto raccomandata.

In uno studio di farmacologia clinica non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del contraccettivo combinato a base di etinilestradiolo e levonorgestrel quando co-somministrato con filgotinib; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento con filgotinib.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di filgotinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

In base agli studi sugli animali, filgotinib può avere effetti dannosi sul feto ed è quindi controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se filgotinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati con latte materno non può essere escluso. Pertanto, Jyseleca non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Negli studi sugli animali sono stati osservati fertilità ridotta, compromissione della spermatogenesi ed effetti istopatologici sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale effetto di filgotinib sulla produzione di sperma e sulla fertilità maschile negli esseri umani non è al momento conosciuto. La reversibilità di tali potenziali effetti non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Gli studi sugli animali non indicano effetti sulla fertilità femminile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Filgotinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati segnalati episodi di capogiro durante il trattamento con Jyseleca (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state nausea (3,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (URTI, 3,3%), infezione delle vie urinarie (UTI, 1,7%) e capogiro (1,2%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse seguenti si basano su studi clinici (Tabella 2). Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabella 2: Reazioni avverse

Frequenzaa Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Comune Infezione delle vie urinarie (UTI) Infezione delle vie respiratorie superiori (URTI)
Non comune Herpes zoster Polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune Neutropenia
Patologie del metabolismo e della nutrizione
Non comune Ipercolesterolemia
Patologie del sistema nervoso
Comune Capogiro
Patologie gastrointestinali
Comune Nausea
Esami diagnostici
Non comune Creatinfosfochinasi ematica aumentata

a Frequenza basata sui dati aggregati relativi al periodo controllato con placebo precedente al rescue period

(settimana 12) degli studi FINCH 1 e 2 e DARWIN 1 e 2 per i pazienti che hanno ricevuto filgotinib 200 mg.

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Variazioni nei parametri di laboratorio

Creatinina

Durante il trattamento con filgotinib si è verificato un aumento nella creatinina sierica. Alla settimana 24, negli studi clinici di fase 3 (FINCH 1, 2 e 3), l’aumento medio (DS) dal basale della creatinina sierica era di 0,07 (0,12) e 0,04 (0,11) mg/dL rispettivamente per filgotinib 200 mg e 100 mg. I valori medi della creatina si sono mantenuti nell’intervallo di normalità.

Lipidi

Il trattamento con filgotinib era associato ad aumenti dose-dipendenti del colesterolo totale e dei livelli di HDL, mentre i livelli di LDL sono aumentati leggermente. I rapporti LDL/HDL sono rimasti generalmente invariati. Sono stati osservati cambiamenti dei valori lipidici nelle prime 12 settimane di trattamento con filgotinib; successivamente tali valori sono rimasti stabili.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

In studi controllati con placebo con DMARD come terapia di base (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 e DARWIN 2), la frequenza delle infezioni nel corso di 12 settimane nel gruppo trattato con filgotinib 200 mg è stata del 18,1%, rispetto al 13,3% del gruppo placebo. Nello studio MTX-controllato

FINCH 3, la frequenza delle infezioni nel corso di 24 settimane nei gruppi filgotinib 200 mg in monoterapia e filgotinib 200 mg in associazione a MTX è stata, rispettivamente, del 25,2% e 23,1%, rispetto al 24,5% del gruppo trattato con MTX. Il tasso d’incidenza complessivo aggiustato per l’esposizione (EAIR) delle infezioni per il gruppo filgotinib 200 mg in tutti e sette gli studi clinici di fase 2 e 3 (2.267 pazienti) è stato di 26,5 per 100 anni-paziente di esposizione (PYE).

In studi controllati con placebo con DMARD come terapia di base, la frequenza delle infezioni gravi nel corso di 12 settimane nel gruppo filgotinib 200 mg è stata dell’1,0%, rispetto allo 0,6% del gruppo placebo. Nello studio MTX-controllato FINCH 3, la frequenza delle infezioni gravi nel corso di

24 settimane nei gruppi filgotinib 200 mg in monoterapia e filgotinib 200 mg più MTX è stata, rispettivamente, dell’1,4% e 1,0%, rispetto all’1,0% del gruppo trattato con MTX. L’EAIR complessivo delle infezioni gravi per il gruppo filgotinib 200 mg in tutti e sette gli studi clinici di

fase 2 e 3 (2.267 pazienti) è stato di 1,7 per 100 anni-paziente. L’infezione grave più comune è stata la polmonite. L’EAIR delle infezioni gravi si è mantenuto stabile con l’esposizione a lungo termine.

È stata riscontrata un’incidenza maggiore di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, sebbene i dati siano limitati.

Negli studi controllati con placebo con DMARD come terapia di base, le frequenze delle ADR infettive nel corso di 12 settimane per filgotinib 200 mg, rispetto al placebo, sono state le seguenti: URTI (3,3% vs 1,8%), UTI (1,7% vs 0,9%), polmonite (0,6% vs 0,4%) ed herpes zoster (0,1% vs 0,3%). La maggior parte degli episodi di herpes zoster riguardava un singolo dermatoma e non erano gravi.

Infezioni opportunistiche (esclusa TB)

In studi controllati con placebo con DMARD come terapia di base, non si sono verificate infezioni opportunistiche nel corso di 12 settimane nel gruppo filgotinib 200 mg o nel gruppo placebo. Nello studio MTX-controllato FINCH 3, la frequenza di infezioni opportunistiche nel corso di 24 settimane è stata, rispettivamente, di 0, 0,2% e 0 nei gruppi filgotinib 200 mg in monoterapia, filgotinib 200 mg in associazione a MTX e MTX. L’EAIR complessivo delle infezioni opportunistiche per il gruppo filgotinib 200 mg in tutti e sette gli studi clinici di fase 2 e 3 (2.267 pazienti) è stato di 0,1 per

100 anni-paziente.

Nausea

La nausea è stata generalmente transitoria ed è stata segnalata durante le prime 24 settimane di trattamento con filgotinib.

Creatinfosfochinasi

Aumenti dose-dipendenti della creatinfosfochinasi (CPK) si sono verificati nelle prime 12 settimane di trattamento con filgotinib e i valori sono rimasti successivamente stabili. Alla settimana 24, negli studi clinici di fase 3 (FINCH 1, 2 e 3), l’aumento medio (SD) dal basale della CPK era pari a -16 (449),

61 (260) e 33 (80) U/L rispettivamente per i gruppi placebo, filgotinib 200 mg e filgotinib 100 mg.

Negli studi di fase 3 controllati con placebo con DMARD come terapia di base (FINCH 1 e FINCH 2) nel corso di 12 settimane sono stati segnalati aumenti della CPK 5 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (ULN) nello 0,5%, 0,3% e 0,3% dei pazienti rispettivamente nei gruppi placebo, filgotinib 200 mg e filgotinib 100 mg. La maggior parte degli aumenti > 5 × ULN non ha richiesto l’interruzione del trattamento.

Esperienza negli studi di estensione a lungo termine

Nello studio di estensione a lungo termine DARWIN 3, tra i pazienti arruolati dallo studio DARWIN 1 (N = 497) 238 soggetti hanno ricevuto filgotinib 200 mg una volta al giorno per un periodo mediano di 4,4 anni, mentre tra i pazienti arruolati dallo studio DARWIN 2 (N = 242) 234 soggetti hanno ricevuto filgotinib 200 mg una volta al giorno per un periodo mediano di 4,4 anni. Il profilo di sicurezza di filgotinib è stato simile a quello degli studi di fase 2 e di fase 3.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema di segnalazione nazionale riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi clinici filgotinib è stato somministrato secondo uno schema di somministrazione a dose singola una volta al giorno fino a 450 mg senza osservare tossicità dose-limitanti. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate a dosi più basse e non sono state identificate tossicità specifiche. I dati farmacocinetici dopo una singola dose di 100 mg di filgotinib in soggetti sani indicano che circa il 50% della dose somministrata viene eliminato entro 24 ore dall’assunzione e che il 90% della dose viene eliminato entro 72 ore. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio del paziente per individuare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse. Il trattamento del sovradosaggio di filgotinib consiste in terapie di supporto generali, incluso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Non è noto se filgotinib possa essere eliminato tramite dialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA45

Meccanismo d’azione

Filgotinib è un inibitore reversibile della famiglia delle JAK competitivo con l’adenosina trifosfato (ATP). Le JAK sono enzimi intracellulari che trasducono i segnali derivanti dalle interazioni delle citochine o dei fattori di crescita presenti sulla membrana cellulare. JAK1 riveste un ruolo importante nella mediazione dei segnali delle citochine infiammatorie, JAK2 nella mediazione di mielopoiesi ed eritropoiesi, mentre JAK3 riveste un ruolo essenziale nell’omeostasi immunitaria e nella linfopoiesi. Nella via di trasduzione del segnale, le JAK fosforilano e attivano i trasduttori del segnale e gli attivatori della trascrizione (STAT) che modulano l’attività intracellulare, inclusa l’espressione genica. Filgotinib modula queste vie di trasduzione impedendo la fosforilazione e l’attivazione delle proteine STAT. In test biochimici, filgotinib ha inibito in via preferenziale l’attività delle JAK1 ed è stata osservata una potenza di filgotinib > 5 volte superiore per le JAK1 rispetto a JAK2, JAK3 e TYK2. In test con cellule umane, filgotinib ha inibito preferenzialmente la segnalazione mediata da JAK1/JAK3 a valle dei recettori eterodimerici delle citochine per interleuchina (IL)-2, IL-4 e IL-15, IL-6 mediata da JAK1/2 e interferoni di tipo I mediata da JAK1/TYK2, con selettività rispetto ai recettori delle citochine che trasmettono segnali mediante le coppie di JAK2 o JAK2/TYK2. GS-829845, il metabolita primario di filgotinib, è risultato circa 10 volte meno attivo di filgotinib nei saggi in vitro, pur esibendo un’analoga attività inibitoria preferenziale per JAK1. In un modello di ratto in vivo, l’effetto farmacodinamico complessivo è stato indotto principalmente dal metabolita.

Effetti farmacodinamici

Inibizione della fosforilazione di STAT1 indotta da IL-6

La somministrazione di filgotinib ha causato un’inibizione dose-dipendente della fosforilazione di STAT1 indotta da IL-6 nel sangue intero di soggetti sani. La somministrazione di filgotinib non ha influenzato la fosforilazione di STAT5 indotta dal fattore di stimolazione delle colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) JAK2-dipendente.

Immunoglobuline

Negli studi FINCH 1, 2 e 3, gli intervalli mediani ed interquartile dei valori di IgG, IgM e IgA nel siero si sono generalmente mantenuti negli intervalli di riferimento normali nel corso delle

24 settimane di trattamento con filgotinib.

Effetti ematologici

Il trattamento con filgotinib è risultato essere associato ad un lieve aumento transitorio nell’ALC media, che si è mantenuta entro gli intervalli di riferimento normali ed è gradualmente tornata a valori uguali o prossimi a quelli basali entro la settimana 12 con la prosecuzione del trattamento. Negli studi FINCH 1, 2 e 3, i valori mediani dell’emoglobina si sono mantenuti stabili entro l’intervallo di normalità nel corso delle 24 settimane di trattamento con filgotinib. Una lieve riduzione della conta piastrinica mediana si è verificata entro le prime 4 settimane di trattamento con filgotinib e il valore è rimasto successivamente stabile durante le 24 settimane. La conta piastrinica mediana si è mantenuta nell’intervallo normale.

Proteina C-reattiva

Riduzioni della proteina C-reattiva (CRP) sierica si sono verificate già 2 settimane dopo l’inizio del trattamento con filgotinib e sono state mantenute stabili nelle 24 settimane di trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di filgotinib una volta al giorno sono state valutate in tre studi clinici di fase 3 (FINCH 1, 2 e 3). Si trattava di studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, condotti su pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a severa, diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism

(EULAR) 2010.

Lo studio FINCH 1 era uno studio clinico di 52 settimane condotto su 1.755 pazienti con artrite reumatoide che avevano avuto una risposta inadeguata a MTX. I pazienti hanno ricevuto filgotinib 200 mg una volta al giorno, filgotinib 100 mg una volta al giorno, adalimumab ogni 2 settimane o placebo, tutti in aggiunta ad un trattamento di base stabile con MTX. Alla settimana 24, i pazienti che ricevevano il placebo sono stati randomizzati nuovamente a filgotinib 100 mg o 200 mg una volta al giorno fino alla settimana 52. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR20 alla settimana 12.

Lo studio FINCH 2 era uno studio clinico di 24 settimane condotto su 448 pazienti con artrite reumatoide che avevano avuto una risposta inadeguata ai DMARD biologici. I pazienti hanno ricevuto filgotinib 200 mg una volta al giorno, filgotinib 100 mg una volta al giorno o placebo, tutti con una dose costante e stabile di DMARD sintetici tradizionali (csDMARD: MTX, idrossiclorochina, sulfasalazina o leflunomide) come terapia di base. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR20 alla settimana 12.

Lo studio FINCH 3 era uno studio clinico di 52 settimane condotto su 1.249 pazienti con artrite reumatoide naïve alla terapia con MTX. I pazienti hanno ricevuto filgotinib 200 mg una volta al giorno in associazione a MTX una volta alla settimana, filgotinib 100 mg una volta al giorno in associazione a MTX una volta alla settimana, filgotinib 200 mg (in monoterapia) una volta al giorno, oppure MTX (in monoterapia) una volta alla settimana. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR20 alla settimana 24.

Risposta clinica

Risposte ACR20 più alte rispetto a placebo o MTX sono state osservate alla settimana 2, e le risposte sono state mantenute fino alla settimana 52.

Il trattamento con filgotinib 200 mg ha prodotto miglioramenti in tutte le componenti individuali del punteggio ACR, tra cui il numero di articolazioni dolenti e gonfie, le valutazioni globali di medico e paziente, l’indice di disabilità del questionario di valutazione della salute (HAQ-DI), la valutazione del dolore e della PCR ad alta sensibilità, rispetto a placebo o MTX. In due degli studi di fase 3 (FINCH 1 e FINCH 2) sono stati condotti confronti (rispetto al placebo) in aggiunta a MTX o csDMARD (vedere sopra).

Bassa attività di malattia e remissione

Negli studi clinici di fase 3, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con filgotinib 200 mg in associazione a MTX o altro csDMARD ha raggiunto una bassa attività di malattia e/o la remissione (DAS28-CRP ≤ 3,2 e DAS28-CRP < 2,6) alle settimane 12 e 24, rispetto a placebo o MTX. Filgotinib 200 mg si è dimostrato non inferiore ad adalimumab alla settimana 12 in relazione al DAS28-CRP ≤ 3,2 nello studio FINCH 1 (Tabella 3).

Tabella 3: Risposta clinica alle settimane 12, 24 e 52 negli studi FINCH 1, 2 e 3

FINCH 1 MTX-IR FINCH 2 bDMARD-IR FINCH 3
naïve a MTX
Trattamento FIL
200 mg
FIL
100 mg
ADA PBO FIL
200 mg
FIL
100 mg
PBO FIL
200 mg + MTX
FIL 100 mg + MTX FIL
200 mg mono
MTX
+ MTX + csDMARD
N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416
Settimana
ACR20 (percentuale di pazienti)
12 77***¶ 70*** 71 50 66*** 58*** 31 77††† 72†† 71†† 59
24 78††† 78††† 74 59 69††† 55††† 34 81*** 802 78 71
52 78 76 74 75††† 73†† 75††† 62
ACR50 (percentuale di pazienti)
12 47†††¶¶¶ 36††† 35 20 43††† 32††† 15 53††† 44††† 46††† 28
24 58††† 53††† 52 33 46††† 35†† 19 62††† 57†† 58†† 46
52 62 59 59 62††† 59†† 61††† 48
ACR70 (percentuale di pazienti)
12 26†††¶¶¶ 19††† 14 7 22††† 145 7 33††† 27††† 29††† 13
24 36†††¶ 30††† 30 15 32††† 20†† 8 44††† 40††† 40††† 26
52 44 38 39 48††† 40†† 45††† 30
DAS28-CRP ≤3,2 (percentuale di pazienti)
12 50***### 39*** 43 23 41*** 37*** 16 56††† 50††† 48††† 29
24 61†††>§¶
53†††>§ 50 34 48††† 38††† 21 69††† 63††† 60††† 46
52 66 59 59 69††† 60†† 66††† 48
DAS28-CRP <2,6 (percentuale di pazienti)
12 34†††>§¶
¶¶
24†††> 24 9 22††† 25††† 8 40††† 32††† 30††† 17
24 48***>§¶
¶¶
35***>§ 36 16 31††† 26†† 12 54*** 43*** 42††† 29
52 54¶ 43 46 53††† 43†† 46††† 31
FINCH 1 MTX-IR FINCH 2 bDMARD-IR FINCH 3
naïve a MTX
Trattamento FIL
200 mg
FIL
100 mg
ADA PBO FIL
200 mg
FIL
100 mg
PBO FIL
200 mg + MTX
FIL 100 mg + MTX FIL
200 mg mono
MTX
+ MTX + csDMARD
N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416
CDAI, variazione dal basale (media)
12 -26,0††† -23,3††† -23,5 -20,3 -26,2††† -23,8††† -17,3 -27,8††† -26,1††† -27,5††† -22,7
24 -30,6††† -28,6††† -28,4 -26,3 -30,9††† -27,8†† -25,4 -31,3††† -30,0††† -31,3††† -28,2
52 -32,9 -30,9 -31,6 -33,8††† -31,95 -33,6††† -31,2

ADA: adalimumab; bDMARD: DMARD biologici; csDMARD: DMARD tradizionali sintetici; DMARD: farmaco antireumatico modificante la malattia; FIL: filgotinib; RI: responder inadeguato; mono: monoterapia; MTX: metotrexato; PBO: placebo.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs placebo (vs MTX per FINCH 3) (differenza statisticamente significativa con aggiustamento per la molteplicità).

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs placebo (vs MTX per FINCH 3) (valore p nominale).

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# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 vs adalimumab per FINCH 1 (test di non inferiorità, differenza statisticamente significativa con aggiustamento per la molteplicità) (analizzato per DAS28-CRP ≤ 3,2 e < 2,6, solo confronti a coppie).

§ p ≤ 0,05; > p ≤ 0,01; >§ p ≤ 0,001 vs adalimumab per FINCH 1 (test di non inferiorità, valore p nominale) (analizzato per DAS28-CRP ≤ 3,2 e < 2,6 solo confronti a coppie).

¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 vs adalimumab per FINCH 1 (test di superiorità, valore p nominale) (analizzato per ACR20/50/70 e DAS28-CRP ≤ 3,2 e < 2,6 solo confronti a coppie).

Nota: i confronti sono stati condotti in aggiunta a MTX (FINCH 1) o csDMARD (FINCH 2) stabile di base.

Risposta radiografica

L’inibizione della progressione del danno articolare strutturale è stata valutata mediante il punteggio totale di Sharp modificato (mTSS) e i relativi componenti, l’indice di erosione e l’indice di riduzione dello spazio articolare, alle settimane 24 e 52 negli studi FINCH 1 e FINCH 3.

Nei pazienti con risposta inadeguata a MTX, il trattamento con filgotinib più MTX ha prodotto un’inibizione statisticamente significativa della progressione del danno articolare strutturale, rispetto a placebo più MTX, alla settimana 24 (Tabella 4). Le analisi dei punteggi di erosione e restringimento dello spazio articolare sono stati coerenti con i punteggi complessivi.

Tabella 4: Risposta radiografica alle settimane 24 e 52 negli studi FINCH 1 e 3

FINCH 1 MTX-IR FINCH 3
naïve a MTX
Trattamento FIL
200 mg
FIL
100 mg
ADA PBO FIL
200 mg + MTX
FIL
100 mg + MTX
FIL
200 mg mono
MTX
+ MTX
N 475 480 325 475 416 207 210 416
Settimana
Punteggio totale di Sharp modificato (mTSS), variazione media (DS) dal basale
24 0,13 0,17 0,16 0,37 0,21 (1,68) 0,22 (1,53) -0,04 0,51
(0,94)*** (0,91)*** (0,95) (1,42) (1,71)†† (2,89)
52 0,21 0,50 0,58 0,31 (1,81)††† 0,23 (1,11)†† 0,33 0,81
(1,43) (2,10) (3,62) (1,90)†† (3,09)
Percentuale di pazienti senza progressione radiograficaa
24 88%** 86% 86% 81% 81%5 77% 83%5 72%
52 88% 81% 82% 81%†† 76% 77% 71%

ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: responder inadeguato; mono: monoterapia; MTX: metotrexato; PBO: placebo. a Nessuna progressione definita come variazione mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs placebo (differenza statisticamente significativa con aggiustamento per la molteplicità).

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs placebo (vs MTX per FINCH 3) (valore p nominale).

Esiti relativi allo stato di salute e alla risposta in rapporto alla funzionalità fisica

Il trattamento con filgotinib 200 mg ha prodotto un miglioramento significativo della funzionalità fisica, misurato dal cambiamento del punteggio HAQ-DI dal basale (Tabella 5).

Tabella 5: Variazione media dal basale nell’HAQ-DI alle settimane 12, 24 e 52 negli studi FINCH 1, 2 e 3

Variazione media dal basale
FINCH 1 MTX-IR FINCH 2 bDMARD-IR FINCH 3
naïve a MTX
Trattamento FIL
200 mg
FIL
100 mg
ADA PBO FIL
200 mg
FIL
100 mg
PBO FIL
200 mg + MTX
FIL
100 mg + MTX
FIL
200 mg mono
MTX
+ MTX + csDMARD
N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416
Settimana
Indice di disabilità del questionario di valutazione della salute (HAQ-DI)
Punteggio basale 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60
12 −0,69**
*
−0,56**
*
-0,61 -0,42 −0,55**
*
−0,48**
*
-0,23 −0,85††† −0,77††† −0,76††† -0,61
24 −0,82††
−0,75††
-0,78 -0,62 −0,75††
−0,60†† -0,42 −0,94*** −0,90** −0,895 -0,79
52 -0,93 -0,85 -0,85 −1,00††† -0,97 −0,955 -0,88

ADA: adalimumab; bDMARD: DMARD biologici; csDMARD: DMARD tradizionali sintetici; DMARD: farmaco antireumatico modificante la malattia; FIL: filgotinib; RI: responder inadeguato; mono: monoterapia; MTX: metotrexato; PBO: placebo.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs placebo (differenza statisticamente significativa con aggiustamento per la molteplicità).

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs placebo (vs MTX per FINCH 3) (valore p nominale).

Gli esiti relativi allo stato di salute sono stati valutati mediante il questionario sullo stato di salute (SF-36). I pazienti trattati con filgotinib 200 mg in associazione a MTX o altro csDMARD hanno

mostrato un miglioramento numericamente maggiore dal basale nel punteggio della componente fisica (physical component summary, PCS) del SF-36 e nel punteggio della valutazione funzionale dell’astenia relativa al trattamento della patologia cronica (functional assessment of chronic illness therapy-fatigue, FACIT-F) alle settimane 12 e 24, rispetto al placebo in associazione a MTX/csDMARD o MTX.

Efficacia a lungo termine

In uno studio di estensione di fase 2 in aperto a lungo termine (DARWIN 3) sono state osservate risposte continuative e durature; le risposte ACR20/50/70 si sono mantenute stabili fino a 3 anni nei pazienti che hanno ricevuto filgotinib 200 mg in monoterapia o in associazione a MTX.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con filgotinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’artrite idiopatica cronica (incluse l’artrite reumatoide, la spondiloartrite anchilosante, l’artrite psoriasica e l’artrite idiopatica giovanile) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, filgotinib è assorbito rapidamente e il picco della concentrazione plasmatica mediana è stato osservato da 2 a 3 ore dopo la dose in seguito a dosaggi multipli; i picchi della concentrazione plasmatica mediana del suo metabolita primario GS-829845 sono stati osservati 5 ore dopo la dose in seguito a dosaggi multipli. Le esposizioni a filgotinib e GS-829845 (AUC) e la Cmax erano simili nei soggetti adulti sani e nei pazienti con artrite reumatoide. Le esposizioni a filgotinib e GS-829845 (AUC) e la Cmax sono proporzionali alla dose nell’intervallo della dose terapeutica. Le concentrazioni allo steady state di filgotinib sono raggiunte in 2-3 giorni con un accumulo trascurabile dopo la somministrazione una volta al giorno. Le concentrazioni allo steady

state di GS-829845 sono raggiunte in 4 giorni con un accumulo all’incirca doppio dopo la somministrazione una volta al giorno di filgotinib.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni quando filgotinib è stato assunto con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi, rispetto a uno stato di digiuno. Filgotinib può essere somministrato con o senza cibo.

I parametri farmacocinetici delle dosi multiple di filgotinib e GS-829845 sono forniti nella Tabella 6.

Tabella 6: Parametri farmacocinetici delle dosi multiple di filgotinib e GS-829845 dopo la somministrazione orale di filgotinib 200 mg con o senza cibo in adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a severa

Parametroa Media (%CV) Filgotinibb GS-829845c
Cmax (µg/mL) 2,15 (48,1) 4,43 (29,3)
AUCtau (µg•h/mL) 6,77 (43,7) 83,2 (27,3)

CV: coefficiente di variazione.

Da analisi di PK intensiva degli studi FINCH 1, FINCH 2 e FINCH 3 in pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con filgotinib 200 mg una volta al giorno.

N=37

N=33

Distribuzione

Il legame di filgotinib e di GS-829845 alle proteine del plasma umano è basso (legame rispettivamente del 55-59% e 39-44%). Il rapporto sangue-plasma di filgotinib oscillava tra 0,85 e 1,1 indicando che non vi è una distribuzione preferenziale di filgotinib e di GS-829845 nelle cellule del sangue.

Filgotinib e GS-829845 sono substrati del trasportatore P-gp. Biotrasformazione

Filgotinib viene ampiamente metabolizzato e circa il 9,4% e il 4,5% di una dose somministrata per via orale viene recuperato come filgotinib inalterato rispettivamente nelle urine e nelle feci. Filgotinib viene metabolizzato principalmente da CES2 e in misura minore da CES1. Sia CES2 che CES1 formano GS-829845, un metabolita attivo circolante che è circa 10 volte meno potente del composto originario. In uno studio di farmacologia clinica, filgotinib e GS-829845 rappresentavano la maggior parte della radioattività circolante nel plasma (rispettivamente, 2,9% e 92%). Non sono stati identificati altri metaboliti principali.

Poiché sia filgotinib che GS-829845 contribuiscono all’efficacia, le loro esposizioni sono state combinate in un unico parametro, AUCeff. AUCeff è la somma dell’AUC di filgotinib e GS-829845, corretta per i rispettivi pesi molecolari e potenze.

Eliminazione

Circa l’87% della dose somministrata è eliminata nelle urine sotto forma di filgotinib e dei suoi metaboliti, mentre circa il 15% della dose è eliminata nelle feci. GS-829845 rappresentava circa il 54% e l’8,9% della dose recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci. L’emivita terminale media di filgotinib e GS-829845 è, rispettivamente, di circa 7 e 19 ore.

Altre popolazioni speciali

Peso, sesso, razza ed età

Peso corporeo, sesso, razza ed età non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica (AUC) di filgotinib o GS-829845.

Anziani

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle esposizioni medie a filgotinib e GS-829845 (AUC e Cmax) nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti adulti di età <65 anni.

Compromissione renale

La farmacocinetica di filgotinib e GS-829845 non è stata alterata nei soggetti con compromissione renale lieve (CrCl da 60 a < 90 ml/min). Sono stati osservati aumenti nelle esposizioni (AUC) a filgotinib e GS-829845 e nella AUCeff combinata (≤ 2 volte) in soggetti con compromissione renale moderata (CrCl da 30 a < 60 ml/min). Nei soggetti con compromissione renale severa (CrCl da 15 a

< 30 ml/min) l’esposizione a filgotinib (AUC) è aumentata di 2,2 volte, mentre l’esposizione a

GS-829845 è aumentata significativamente di 3,5 volte, portando a un aumento della AUCeff di 3 volte. La farmacocinetica di filgotinib non è stata studiata nei soggetti con nefropatia in stadio terminale (CrCl < 15 ml/min).

Compromissione epatica

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nelle esposizioni (AUC) separate a filgotinib e GS-829845 o nell’esposizione combinata (AUCeff) in soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B). La farmacocinetica di filgotinib non è stata studiata in soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C).

Effetto di filgotinib su altri medicinali

Le potenziali interazioni tra filgotinib e medicinali co-somministrati sono elencati nella Tabella 7 di seguito (un aumento è indicato con “↑”, una diminuzione è indicata con “↓” e nessuna variazione è indicata con “↔”; i limiti per la mancanza di effetto sono 70-143%, se non diversamente indicato).

Tabella 7: Studi sulle interazioni con filgotinib1

Medicinali per aree terapeutiche/Possibile
meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Variazione media percentuale di
AUC, Cmax
Raccomandazione per la co-somministrazione con
filgotinib
ANTINFETTIVI
Antimicobatterici
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)2 Filgotinib:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 26%
Non è necessario alcun
aggiustamento della dose con la co-somministrazione.
(induzione della P-gp)
GS-829845:
AUC: ↓ 38%
Cmax: ↓ 19%
AUCeff 6: ↓ 33%
Antimicotici
Itraconazolo (200 mg dose singola)3 Filgotinib:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 64%
Non è necessario alcun
aggiustamento della dose con la co-somministrazione.
(inibizione della P-gp)
GS-829845:
AUC: ↔
Cmax: ↔
AUCeff: ↑ 21%
Medicinali per aree
terapeutiche/Possibile meccanismo di interazione
Effetti sui livelli del medicinale.
Variazione media percentuale di
AUC, Cmax
Raccomandazione per la
co-somministrazione con filgotinib
AGENTI DI RIDUZIONE DEGLI ACIDI GASTRICI
Famotidina (40 mg due volte al giorno)2 Filgotinib:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Non è necessario alcun
aggiustamento della dose con la co-somministrazione.
(aumenta il pH gastrico)
GS-829845:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Omeprazolo (40 mg una volta al giorno)2 Filgotinib:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 27%
Non è necessario alcun
aggiustamento della dose con la co-somministrazione.
(aumenta il pH gastrico)
GS-829845:
AUC: ↔
Cmax: ↔
ANTIDIABETICI ORALI
Metformina (850 mg dose singola)4
(inibizione di OCT2, MATE1 e MATE-2K)
Metformina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Non è necessario alcun aggiustamento della dose con la co-somministrazione.
CONTRACCETTIVI ORALI
Etinilestradiolo (0,03 mg dose singola)/Levonorgestrel (0,15 mg dose singola)4 Etinilestradiolo:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Non è necessario alcun aggiustamento della dose con la co-somministrazione.
Levonorgestrel:
AUC: ↔
Cmax: ↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam (2 mg dose singola)4,5
(inibizione di CYP3A4)
Midazolam:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Non è necessario alcun aggiustamento della dose con la co-somministrazione.
1’OH-midazolam:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-829845: metabolita primario di filgotinib.

Tutti gli studi d’interazione sono stati condotti su volontari sani.

Studio condotto con filgotinib 200 mg a dose singola.

Studio condotto con filgotinib 100 mg a dose singola.

Studio condotto con filgotinib 200 mg una volta al giorno.

I limiti di bioequivalenza sono 80-125% per midazolam e l’OH-midazolam.

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Poiché sia filgotinib che GS-829845 contribuiscono all’efficacia, le loro esposizioni sono state combinate in un unico parametro, AUCeff. AUCeff è la AUC combinata di filgotinib e GS-829845, aggiustata per i rispettivi pesi molecolari e potenze.

Potenziale effetto di filgotinib su altri medicinali

Dati in vitro indicano che filgotinib e GS-829845 non inibiscono l’attività dei seguenti enzimi: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e

UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il potenziale di filgotinib di indurre in vivo il metabolismo mediato dal recettore costitutivo dell’androstano (CAR) CYP2B6 non è noto. Non è possible trarre alcuna conclusione dai dati in vitro riguardo al potenziale di inibizione o induzione di CYP1A2 da parte di filgotinib. Dati in vivo non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione del metabolismo mediato del CYP3A4.

Studi in vitro indicano che filgotinib e GS-829845 non sono inibitori di OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 o OAT4 a concentrazioni clinicamente rilevanti. I dati in vitro indicano che filgotinib e GS-829845 hanno il potenziale di inibire OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 (solo filgotinib) e MATE-2K.

Mentre gli studi in vitro indicano che filgotinib non è un inibitore della P-gp o della BCRP, i risultati per GS-829845 non sono conclusivi e l’inibizione in vivo della P-gp o della BCRP da parte del

GS-829845 non può essere esclusa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica.

Il potenziale cancerogeno di filgotinib è stato valutato in uno studio di 6 mesi su topi transgenici rasH2 e in uno studio di 2 anni su ratti. Filgotinib non era cancerogeno nei topi fino a 150 mg/kg/giorno, con esposizioni di circa 25 e 12 volte le esposizioni negli esseri umani alle dosi rispettivamente di 100 mg e 200 mg una volta al giorno. Nello studio di 2 anni sui ratti, il trattamento con filgotinib ha causato un aumento dell’incidenza e una riduzione della latenza del tumore benigno a cellule di Leydig alla dose più elevata di 45 mg/kg/giorno (esposizioni di circa 4,2 volte le esposizioni negli esseri umani alla dose di 200 mg una volta al giorno); la rilevanza clinica di tale risultato è bassa.

Filgotinib non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno nel test di mutazione batterica inversa in vitro, nel saggio di aberrazione cromosomica in vitro e nel saggio dei micronuclei nel ratto in vivo.

Eventi avversi di degenerazione/necrosi degli ameloblasti degli incisivi sono stati osservati nei ratti a esposizioni da 21 a 28 volte superiori alle esposizioni cliniche alla dose di 200 mg di filgotinib, con margini di esposizione NOAEL da 3,5 a 8 volte. La rilevanza per gli esseri umani di questi esiti sui denti è considerata bassa poiché, a differenza dei pazienti adulti, gli ameloblasti nei ratti persistono nell’età adulta per supportare la crescita continua degli incisivi per tutta la vita.

Una compromissione della spermatogenesi ed effetti istopatologici sugli organi riproduttivi maschili (testicoli ed epididimo) sono stati osservati con filgotinib in ratti e cani. A dosi senza effetti avversi osservabili (NOAEL) nei cani (la specie più sensibile), il margine di esposizione è di 2,7 volte alla dose di 200 mg al giorno negli esseri umani. La severità degli effetti istologici era dose-dipendente. Gli effetti spermatogenici e istopatologici non erano completamente reversibili alle esposizioni più basse ed erano irreversibili a margini di esposizione di circa 7-9 volte l’esposizione alla dose di

200 mg una volta al giorno negli esseri umani.

Studi sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli hanno dimostrato embrioletalità e teratogenicità a esposizioni comparabili a 200 mg di filgotinib una volta al giorno negli esseri umani. Malformazioni e/o alterazioni scheletriche e viscerali sono state osservate a tutti i livelli di dose di filgotinib.

Filgotinib è stato somministrato a ratti in gravidanza a dosi di 25, 50 e 100 mg/kg/giorno. Aumenti dose-dipendenti nell’incidenza di idrocefalo interno, uretere dilatato e anomalie vertebrali multiple sono stati osservati a tutti i livelli di dose. A 100 mg/kg/giorno è stato osservato un maggior numero di riassorbimenti precoci e tardivi unitamente a un numero ridotto di feti vitali. Inoltre, il peso corporeo dei feti era diminuito.

Nei conigli, filgotinib ha causato malformazioni viscerali soprattutto nei polmoni e nel sistema cardiovascolare a una dose di 60 mg/kg/giorno. Filgotinib ha causato malformazioni a carico della regione della colonna vertebrale alle dosi di 25 e 60 mg/kg/giorno, soprattutto nelle vertebre, nelle costole e nelle sternebre. Sternebre fuse si sono verificate anche con filgotinib a 10 mg/kg/giorno. Un’ossificazione tardiva dello scheletro è stata osservata con la dose di 60 mg/kg/giorno.

Non sono stati osservati effetti avversi di filgotinib e GS-829845 sullo sviluppo pre/postnatale nei ratti in uno studio sullo sviluppo pre e postnatale. Filgotinib e GS-829845 sono stati rilevati in cuccioli di ratto allattati dopo la somministrazione di filgotinib a ratti di sesso femminile in allattamento dal giorno di gestazione 6 fino a 10 giorni dopo il parto a dosi di 2, 5 e 15 mg/kg/giorno, verosimilmente a causa della presenza di filgotinib nel latte. Alla dose maggiore testata, l’esposizione sistemica materna (AUC) a filgotinib nei ratti era circa 2 volte l’esposizione negli esseri umani alla dose di 200 mg una volta al giorno; le esposizioni nei cuccioli allattati erano meno del 6% dell’esposizione materna al

giorno 10 post-parto. A causa della bassa esposizione degli animali, lo studio sullo sviluppo pre/postnatale è stato considerato inconcludente.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato

Biossido di silicio colloidale Acido fumarico

Magnesio stearato Film di rivestimento

Alcol polivinilico Biossido di titanio (E171) Macrogol

Talco

Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi bianchi in polietilene ad alta densità (HDPE), chiusi con un tappo a vite di polipropilene (PP) a prova di bambino e rivestiti con una lamina di alluminio sigillata per induzione. Ogni flacone è dotato di un contenitore o sacchetto contenente l’essiccante gel di silice e una spirale in poliestere.

Sono disponibili le seguenti confezioni: scatola contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e scatola contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill

County Cork, T45 DP77 Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Jyseleca 100 mg compresse rivestite con film

EU/1/20/1480/001 EU/1/20/1480/002

Jyseleca 200 mg compresse rivestite con film

EU/1/20/1480/003 EU/1/20/1480/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: GG mese AAAA

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/04/2021

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