Keytruda 25 mg ml: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

keytruda 25 mg ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

keytruda 25 mg ml: ultimo aggiornamento pagina: 24/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

KEYTRUDA 25 mg/mL concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino da 4 mL di concentrato contiene 100 mg di pembrolizumab. Ogni mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti PD-1 (morte cellulare programmata/programmed cell death-1) (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione della sequenza stabilizzante nella regione Fc), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla, pH 5,2 – 5,8.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Melanoma

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma in Stadio IIB, IIC o III e che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ad alto rischio di recidiva dopo resezione completa e chemioterapia a base di platino (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico squamoso negli adulti.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA.

Linfoma di Hodgkin classico (cHL)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o a seguito di almeno due precedenti terapie quando ASCT non è un’opzione di trattamento.

Carcinoma uroteliale

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC)

KEYTRUDA, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, metastatico o ricorrente non resecabile, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥ 50 % e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

KEYTRUDA, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA, in associazione a lenvatinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti con carcinoma a cellule renali a maggior rischio di recidiva a seguito di nefrectomia o a seguito di nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche (per i criteri di selezione, vedere paragrafo 5.1).

Carcinomi con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H, microsatellite instability-high) o con deficit di riparazione del mismatch (dMMR, mismatch repair deficient) Carcinoma del colon-retto (CRC)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato negli adulti con carcinoma del colon-retto MSI-H o dMMR nei seguenti setting: trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico

trattamento del carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico dopo precedente terapia di associazione a base di fluoropirimidina.

Carcinomi non del colon-retto

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento dei seguenti tumori MSI-H o dMMR negli adulti con: carcinoma dell’endometrio avanzato o ricorrente,

con progressione della malattia durante o

dopo un precedente trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia; carcinoma gastrico, dell’intestino tenue o delle vie biliari, non resecabile o metastatico, con progressione della malattia durante o dopo almeno una precedente terapia.

Carcinoma dell’esofago

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma dell’esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante dopo intervento chirurgico, è indicato nel trattamento di adulti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia, è indicato nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 e che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma dell’endometrio (EC)

KEYTRUDA, in associazione a lenvatinib, è indicato nel trattamento del carcinoma dell’endometrio avanzato o ricorrente negli adulti con progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento con una terapia contenente platino in qualsiasi setting e che non sono candidati a chirurgia curativa o radioterapia.

Carcinoma della cervice

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab, è indicato nel trattamento del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1.

Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (gastro-oesophageal junction, GEJ) KEYTRUDA, in associazione a trastuzumab, chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1.

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 negativo localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma delle vie biliari (Biliary tract carcinoma, BTC) KEYTRUDA, in associazione a gemcitabina e cisplatino, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma delle vie biliari localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata e seguita da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro.

Test PD-L1

Se specificato nell’indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con KEYTRUDA sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 deve essere confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1).

Test MSI/MMR

Se specificato nell’indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con KEYTRUDA sulla base dello stato tumorale MSI-H/dMMR deve essere confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di KEYTRUDA negli adulti è di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

La dose raccomandata di KEYTRUDA, in monoterapia, nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da cHL o nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni affetti da melanoma è di 2 mg/kg di peso corporeo (fino ad un massimo di 200 mg) ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

Per l’utilizzo in associazione, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) delle terapie concomitanti.

I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile (e fino alla durata massima della terapia se specificata per una indicazione).

Sono state osservate risposte atipiche (ad es., un aumento iniziale, transitorio, delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione.

Per il trattamento adiuvante del melanoma, NSCLC o RCC, KEYTRUDA deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino ad un anno.

Per il trattamento neoadiuvante e adiuvante del TNBC, i pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA neoadiuvante in associazione a chemioterapia per 8 dosi da 200 mg ogni 3 settimane o 4 dosi da 400 mg ogni 6 settimane o fino alla progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo o comparsa di tossicità inaccettabile, seguito da un trattamento adiuvante con KEYTRUDA in monoterapia per 9 dosi da 200 mg ogni 3 settimane o 5 dosi da 400 mg ogni 6 settimane o fino a recidiva della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile. I pazienti che presentano progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo o comparsa di tossicità inaccettabile correlata a KEYTRUDA come trattamento neoadiuvante in associazione a chemioterapia non devono ricevere KEYTRUDA in monoterapia come trattamento adiuvante.

Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) Non sono raccomandate riduzioni della dose di KEYTRUDA. Il trattamento con KEYTRUDA deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1.

Tabella 1: Modifiche raccomandate per il trattamento con KEYTRUDA

Reazioni avverse immuno-mediate	Severità	Modifica del trattamento
Polmonite	Grado 2	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
Polmonite	Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2	Interrompere definitivamente
Colite	Grado 2 o 3	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
Colite	Grado 4 o ricorrente di Grado 3	Interrompere definitivamente
Nefrite	Grado 2 con creatinina da > 1,5 a ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN)	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
Nefrite	Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN	Interrompere definitivamente
Endocrinopatie	Insufficienza surrenalica di Grado 2 e ipofisite	Sospendere il trattamento fino a quando non siano controllate dalla terapia ormonale sostitutiva
	Insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 (glucosio > 250 mg/dL o Ipertiroidismo di Grado ≥ 3	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1² Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che sono migliorate fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso e sono controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario. Diversamente, il trattamento deve essere interrotto.
	Ipotiroidismo	L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento.
Epatite NOTA: per i pazienti con RCC trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib con incremento degli enzimi epatici, fare riferimento alle linee guida sul dosaggio riportate a seguito di questa tabella.	Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) da > 3 a 5 volte il LSN o bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte il LSN	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
	Grado ≥ 3 con AST o ALT	Interrompere definitivamente
	In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT ≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana	Interrompere definitivamente

13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi

5 volte il LSN o bilirubina totale

3 volte il LSN

Reazioni avverse immuno-mediate	Severità	Modifica del trattamento
Reazioni cutanee	Grado 3 o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
Reazioni cutanee	Grado 4 o SJS o TEN confermata	Interrompere definitivamente
Altre reazioni avverse immuno-mediate	In base alla severità e al tipo di reazione (Grado 2 o Grado 3)	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
	Miocardite di Grado 3 o 4 Encefalite di Grado 3 o 4 Sindrome di Guillain-Barré di Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente
	Grado 4 o ricorrente di Grado 3	Interrompere definitivamente
Reazioni correlate all’infusione	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente

Nota: i gradi di tossicità sono conformi con i criteri stabiliti dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

* Se la tossicità correlata al trattamento non migliora al Grado 0-1 entro 12 settimane dall’ultima somministrazione di KEYTRUDA, o se entro 12 settimane il trattamento con corticosteroidi non può essere ridotto ad una dose giornaliera equivalente a ≤ 10 mg di prednisone, il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente.

Non sono noti dati di sicurezza sulla ripresa della terapia con pembrolizumab in pazienti che hanno manifestato miocardite immuno-mediata.

Il trattamento con KEYTRUDA, in monoterapia o come terapia di associazione, deve essere interrotto definitivamente per reazioni avverse immuno-mediate di Grado 4 o ricorrenti di Grado 3, salvo diversa indicazione riportata nella Tabella 1.

Per la tossicità ematologica di Grado 4, solo per i pazienti affetti da cHL, KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1.

KEYTRUDA in associazione ad axitinib nel RCC

Per i pazienti con RCC trattati con KEYTRUDA in associazione ad axitinib, vedere il RCP sul dosaggio di axitinib. Se utilizzato in associazione a pembrolizumab, l’aumento della dose di axitinib al di sopra della dose iniziale di 5 mg può essere preso in considerazione a intervalli di sei settimane o più (vedere paragrafo 5.1).

In caso di incremento dei valori degli enzimi epatici nei pazienti con RCC in trattamento con KEYTRUDA in associazione ad axitinib: Se ALT o AST ≥ 3 volte il LSN ma < 10 volte il LSN senza concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere sospesi fino a recupero di queste reazioni avverse al Grado 0-1. La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione. Dopo il recupero può essere preso in considerazione un rechallenge con un singolo medicinale o un rechallenge sequenziale con entrambi i medicinali. In caso di rechallenge con axitinib, può essere presa in considerazione una riduzione della dose come indicato dal RCP di axitinib.

Se ALT o AST ≥ 10 volte il LSN o > 3 volte il LSN con concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere interrotti definitivamente e può essere presa in considerazione la terapia con corticosteroidi.

KEYTRUDA in associazione a lenvatinib

Quando utilizzato in associazione a lenvatinib, uno o entrambi i medicinali devono essere interrotti secondo necessità. Lenvatinib deve essere sospeso, ridotto di dose o interrotto secondo le istruzioni riportate nel RCP di lenvatinib per l’associazione a pembrolizumab. Non sono raccomandate riduzioni della dose per KEYTRUDA.

Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la scheda per il paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche il foglio illustrativo).

Popolazioni speciali Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di KEYTRUDA nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite eccetto che nei pazienti pediatrici affetti da melanoma o da cHL. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

KEYTRUDA è per uso endovenoso. Deve essere somministrato per infusione nell’arco di 30 minuti. KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Quando KEYTRUDA viene somministrato in associazione a chemioterapia per via endovenosa, KEYTRUDA deve essere somministrato per primo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Valutazione dello stato di PD-L1

Quando si valuta lo stato di PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia adeguatamente validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Reazioni avverse immuno-mediate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono manifestate reazioni avverse immuno-mediate, compresi casi severi e ad esito fatale. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-mediate che si sono manifestate durante il trattamento con pembrolizumab è stata di tipo reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-mediate si sono manifestate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno-mediate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-mediate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. Sulla base della severità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, deve essere iniziata la graduale riduzione dei corticosteroidi e continuata per almeno 1 mese. Sulla base dei dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-mediate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-mediata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Polmonite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8)I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2).

Colite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8)I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 o ricorrente di Grado 3 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale.

Epatite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8)I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3, seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatie immuno-mediate

Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate endocrinopatie severe, inclusi insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo.

In casi di endocrinopatie immuno-mediate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata insufficienza surrenalica (primaria e secondaria). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata anche ipofisite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza

surrenalica e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono

essere somministrate in base alle indicazioni cliniche. In caso di insufficienza surrenalica di Grado 2 o ipofisite, pembrolizumab deve essere sospeso fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in caso di insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab, se necessario, può essere presa in considerazione, dopo un periodo di graduale riduzione dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di diabete di tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 o chetoacidosi, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. L’ipotiroidismo è più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi. L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che migliorano fino al Grado 2 o inferiore e controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, è possibile prendere in considerazione, se necessario, la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immuno-mediate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di reazioni cutanee di Grado 3 fino al recupero al Grado ≤ 1 o interrotto in maniera definitiva in caso di reazioni cutanee di Grado 4, e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). In caso di SJS o TEN sospetta, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’uso

di pembrolizumab in un paziente in cui si sia manifestata in precedenza una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita o durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi, encefalite, mielite, vasculite, colangite sclerosante, gastrite, cistite non infettiva e ipoparatiroidismo (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sulla base della severità e del tipo della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa per gli eventi di Grado 2 o Grado 3 e devono essere somministrati corticosteroidi.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il dosaggio di corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-mediata.

In caso di miocardite di Grado 3 o 4, encefalite o sindrome di Guillain-Barré, pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni avverse correlate al trapianto

Rigetto del trapianto di organo solido

Nella fase successiva all’immissione in commercio, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.

Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT)

HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab

In pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, sono stati osservati casi di malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).

HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab

In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con pembrolizumab, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con pembrolizumab, potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD. In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, va considerato il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD.

Reazioni correlate all’infusione

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni correlate all’infusione di Grado 3 o 4, questa deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione correlata all’infusione di Grado 1 o 2 possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico e antistaminico.

Uso di pembrolizumab in associazione a chemioterapia

Pembrolizumab in associazione a chemioterapia deve essere usato con cautela in pazienti di età ≥ 75 anni dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio (vedere paragrafo 5.1).

Precauzioni specifiche per malattia

Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino In pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva, prima dell’inizio del trattamento i medici devono tenere presente la tardiva insorgenza dell’effetto di pembrolizumab. Nel carcinoma uroteliale, in caso di terapia con pembrolizumab, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia durante la precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche.

Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale, il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥

10, che sono considerati ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino

Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili per una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è stato valutato in uno studio comparativo (KEYNOTE-361). Nello studio KEYNOTE-361 è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 6 mesi dall’inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato a decessi prematuri. I medici devono tenere in considerazione la tardiva insorgenza dell’effetto di pembrolizumab prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma uroteliale che sono stati considerati eleggibili alla chemioterapia di combinazione a base di carboplatino. Lo studio KEYNOTE-052 ha incluso anche pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati. Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più fragili (ad es., con Performance Status ECOG pari a 3), considerati non eleggibili alla chemioterapia. In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un’attenta valutazione, su

base individuale, del potenziale beneficio/rischio.

Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC

In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a chemioterapia rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con NSCLC il cui tumore esprime PD-L1, precedentemente non trattati, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia).

Nello studio KEYNOTE-042, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 4 mesi dall’inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).

Uso di pembrolizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con HNSCC

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con HNSCC il cui tumore esprime PD-L1, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia) (vedere paragrafo 5.1).

Uso di pembrolizumab per il trattamento di pazienti con carcinoma dell’endometrio

MSI-H o dMMR avanzato o ricorrente Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a lenvatinib rispetto a pembrolizumab utilizzato in monoterapia. Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma dell’endometrio MSI-H o dMMR avanzato o ricorrente i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a lenvatinib).

Uso di pembrolizumab nel trattamento adiuvante di pazienti con melanoma

Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata osservata la tendenza ad una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e gravi. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di sicurezza di pembrolizumab, nel contesto del trattamento adiuvante del melanoma, sono limitati.

Uso di pembrolizumab in associazione ad axitinib nel trattamento di prima linea di pazienti con RCC

Un aumento dei valori di ALT e AST di Grado 3 e 4 superiore alle frequenze attese è stato riportato quando pembrolizumab è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento. Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicinali vengono utilizzati in monoterapia. Devono essere seguite le linee guida di gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento al RCP di axitinib).

Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con CRC MSI-H/dMMR

Nello studio KEYNOTE-177, nei primi 4 mesi di trattamento gli hazard ratio per gli eventi di sopravvivenza globale erano maggiori con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, seguiti da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab (vedere paragrafo 5.1).

Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con BTC

La colangite e le infezioni delle vie biliari non sono rare nei pazienti con BTC. Sono stati segnalati eventi di colangite in entrambi i gruppi di trattamento dello studio KEYNOTE-966 (11,2 % [n=59] dei partecipanti nel braccio pembrolizumab più chemioterapia e 10,3 % [n=55] dei partecipanti nel braccio placebo più chemioterapia). Nello studio KEYNOTE-966 i pazienti con stent e drenaggi biliari (n=74) erano a maggior rischio di colangite e infezioni delle vie biliari (39,4 % [n=13] di partecipanti nel braccio pembrolizumab più chemioterapia vs. 29,3 % [n=12] di partecipanti nel braccio placebo più chemioterapia). I pazienti con BTC (specialmente quelli con stent biliari) devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di colangite o infezioni delle vie biliari prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive al SNC, Performance Status ECOG ≥ 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV, epatite B o epatite C (ad eccezione del BTC); malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-mediate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. I pazienti le cui infezioni attive insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie clinicamente significative, al basale, a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN, in assenza di metastasi epatiche), sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e con compromissione epatica da moderata a severa sono limitate.

Nei pazienti con melanoma oculare, sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di KEYTRUDA (vedere paragrafo 5.1).

Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica.

Scheda per il paziente

Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la scheda per il paziente.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati eseguiti studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco.

L’uso

di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività

farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica, dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab, per trattare reazioni avverse immuno-mediate (vedere paragrafo 4.4). È possibile anche utilizzare corticosteroidi come premedicazione, quando pembrolizumab viene utilizzato in associazione a chemioterapia, come profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di pembrolizumab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con pembrolizumab sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via del segnale PD-L1 compromette la tolleranza del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un rischio potenziale, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, sulla base del suo meccanismo di azione, può causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità delle immunoglobuline umane G4 (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.

Allattamento

Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pembrolizumab

deve essere presa tenendo in

considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di pembrolizumab sulla fertilità. Sulla base di studi di tossicità a dose ripetuta, a 1 mese e a 6 mesi, nelle scimmie non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Pembrolizumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati capogiro e stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-mediate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate”). Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore.

Pembrolizumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.2) La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in studi clinici su 7 631 pazienti con diversi tipi di tumore e trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane). In questa popolazione di pazienti, la mediana del tempo di osservazione è stata di 8,5 mesi (range: da 1 giorno a 39 mesi) e le reazioni avverse più frequenti, in seguito alla somministrazione di pembrolizumab, sono state stanchezza (31 %), diarrea (22 %) e nausea (20 %). La maggior parte delle reazioni avverse riferite nella monoterapia era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-mediate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4). Le incidenze delle reazioni avverse immuno-mediate erano del 37 % di tutti i Gradi e del 9 % di Gradi 3-5 nel setting

adiuvante con pembrolizumab in monoterapia e del 25 % di tutti i Gradi e del 6 % di Gradi 3-5 nel setting metastatico. Non sono state identificate nuove reazioni avverse immuno-mediate nel setting adiuvante.

Pembrolizumab in associazione a chemioterapia (vedere paragrafo 4.2) Quando pembrolizumab è somministrato in associazione, fare riferimento al RCP dei rispettivi componenti della terapia di associazione prima dell’inizio del trattamento.

La sicurezza di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata valutata in studi clinici su 4 787 pazienti con diversi tipi di tumore che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg di peso corporeo o 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state anemia (53 %), nausea (51 %), stanchezza (35 %), diarrea (34 %), stipsi (32 %), vomito (29 %), diminuzione dell’appetito (28 %), neutropenia (28 %), conta dei neutrofili diminuita (26 %) e alopecia (25 %). Le incidenze di reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con NSCLC sono state del 67 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 66 % per la chemioterapia da sola, nei pazienti con HNSCC sono state dell’85 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’84 % per la chemioterapia più cetuximab, nei pazienti con carcinoma dell’esofago sono state dell’86 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’83 % per la chemioterapia da sola, nei pazienti con TNBC sono state dell’80 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 77 % per la chemioterapia da sola, nei pazienti con carcinoma della cervice sono state dell’82 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 75 % per la chemioterapia, con o senza bevacizumab, nei pazienti con cancro dello stomaco sono state del 75 % per la terapia di associazione con pembrolizumab (chemioterapia con o senza trastuzumab) e del 79 % per la chemioterapia con o senza trastuzumab, e nei pazienti con carcinoma delle vie biliari sono state dell’85 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’84 % per la chemioterapia da sola.

Pembrolizumab in associazione all’inibitore della tirosinchinasi (

tyrosine

kinase inhibitor, TKI) (vedere paragrafo 4.2) Quando pembrolizumab è somministrato in associazione ad axitinib o lenvatinib, fare riferimento al RCP di axitinib o lenvatinib prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di lenvatinib relativa al RCC avanzato, vedere il RCP di Kisplyx e per il EC avanzato vedere il RCP di Lenvima. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di axitinib in caso di incremento dei livelli degli enzimi epatici vedere anche il paragrafo 4.4.

La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib nel RCC avanzato e in associazione a lenvatinib nel EC avanzato è stata valutata negli studi clinici su un totale di 1 456 pazienti con RCC avanzato o EC avanzato che avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane con axitinib 5 mg due volte al giorno o lenvanitib 20 mg una volta al giorno, a seconda dei casi. In queste popolazioni di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea (58 %), ipertensione (54 %), ipotiroidismo (46 %), stanchezza (41 %), diminuzione dell’appetito (40 %), nausea (40 %), artralgia (30 %), vomito (28 %), peso diminuito (28 %), disfonia (28 %), dolore addominale (28 %), proteinuria (27 %), eritrodisestesia palmo-plantare (26 %), eruzione cutanea (26 %), stomatite (25 %), stipsi (25 %), dolore muscoloscheletrico (23 %), cefalea (23 %) e tosse (21 %). Le reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con RCC sono state dell’80 % per pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib e del 71 % per sunitinib da solo. Nei pazienti con EC, le reazioni avverse di Grado 3-5 sono state dell’89 % per pembrolizumab in associazione a lenvatinib e del 73 % per la chemioterapia da sola.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o ad altri medicinali antitumorali o riportate nell’uso successivo all’immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencate nella Tabella 2. Tali reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse note che si verificano con pembrolizumab o con i componenti della terapia di associazione somministrati singolarmente possono manifestarsi durante il trattamento in associazione a questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione.

Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di pembrolizumab somministrato in associazione, fare riferimento al RCP dei rispettivi componenti della terapia di associazione.

Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab⁵

	Monoterapia	In associazione a chemioterapia	In associazione ad axitinib o lenvatinib
Infezioni ed infestazioni
Molto comune			infezione delle vie urinarie
Comune	infezione polmonare	infezione polmonare	infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	anemia	anemia, neutropenia, trombocitopenia	anemia
Comune	trombocitopenia, neutropenia, linfopenia	neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia	neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia
Non comune	leucopenia, trombocitopenia immune, eosinofilia	eosinofilia	eosinofilia
Raro	linfoistiocitosi emofagocitica, anemia emolitica, aplasia specifica della serie rossa	anemia emolitica, trombocitopenia immune
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione	reazione correlata a infusione	reazione correlata a infusione
Non comune	sarcoidosi
Raro		sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo	ipotiroidismo	ipotiroidismo
Comune	ipertiroidismo	insufficienza surrenalica, tiroidite, ipertiroidismo	insufficienza surrenalica, ipertiroidismo, tiroidite
Non comune	insufficienza surrenalica, ipofisite, tiroidite	ipofisite	ipofisite
Raro	ipoparatiroidismo	ipoparatiroidismo	ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto	ipokaliemia, appetito ridotto	appetito ridotto
Comune	iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia	iponatriemia, ipocalcemia	iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia
Non comune	diabete mellito di tipo 1	diabete mellito di tipo 1	diabete mellito di tipo 1
Disturbi psichiatrici
Molto comune		insonnia
Comune	insonnia		insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea	neuropatia periferica, cefalea	cefalea, disgeusia
Comune	capogiro, neuropatia periferica, letargia, disgeusia	capogiro, disgeusia, letargia	capogiro, neuropatia periferica, letargia
Non comune	sindrome miastenica, epilessia	encefalite, epilessia	sindrome miastenica, encefalite

	Monoterapia	In associazione a chemioterapia	In associazione ad axitinib o lenvatinib
Raro	sindrome di Guillain-Barré, encefalite, mielite, neurite ottica, meningite (asettica)	sindrome miastenica, sindrome di Guillain-Barré, neurite ottica	neurite ottica
Patologie dell’occhio
Comune	occhio secco	occhio secco	occhio secco
Non comune	uveite	uveite	uveite
Raro	sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada		sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada
Patologie cardiache
Comune	aritmia cardiaca (compresa fibrillazione atriale)	aritmia cardiaca (compresa fibrillazione atriale)	aritmia cardiaca (compresa fibrillazione atriale)
Non comune	miocardite, versamento pericardico, pericardite	miocardite, versamento pericardico, pericardite	miocardite, versamento pericardico
Patologie vascolari
Molto comune			ipertensione
Comune	ipertensione	ipertensione
Non comune		vasculite	vasculite
Raro	vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea, tosse	dispnea, tosse	dispnea, tosse
Comune	polmonite	polmonite	polmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, stipsi	diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi	diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, stipsi
Comune	colite, bocca secca	colite, gastrite, bocca secca	colite, pancreatite, gastrite, bocca secca
Non comune	pancreatite, gastrite, ulcerazione gastrointestinale	pancreatite, ulcerazione gastrointestinale	ulcerazione gastrointestinale
Raro	perforazione dell’intestino tenue	perforazione dell’intestino tenue	perforazione dell’intestino tenue
Patologie epatobiliari
Comune	epatite	epatite	epatite
Raro	colangite sclerosante	colangite sclerosante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	prurito, eruzione cutanea	alopecia, prurito, eruzione cutanea	eruzione cutanea, prurito
Comune	reazioni cutanee severe, eritema, dermatite, cute secca, vitiligine, eczema, alopecia, dermatite acneiforme	reazioni cutanee severe, eritema, dermatite, cute secca, dermatite acneiforme, eczema	reazioni cutanee severe, dermatite, cute secca, eritema, dermatite acneiforme, alopecia
Non comune	psoriasi, cheratosi lichenoide, papula, cambiamento del colore dei capelli	psoriasi, cheratosi lichenoide, vitiligine, papula	eczema, cheratosi lichenoide, psoriasi, vitiligine, papula, cambiamento del colore dei capelli

	Monoterapia	In associazione a chemioterapia	In associazione ad axitinib o lenvatinib
Raro	sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso, necrolisi epidermica tossica	sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso, cambiamento del colore dei capelli	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico, artralgia	dolore muscoloscheletrico, artralgia	artralgia, dolore muscoloscheletrico, miosite, dolore a un arto
Comune	miosite, dolore a un arto, artrite	miosite, dolore a un arto, artrite	artrite
Non comune	tenosinovite	tenosinovite	tenosinovite
Raro	sindrome di Sjögren	sindrome di Sjögren	sindrome di Sjögren
Patologie renali e urinarie
Comune		danno renale acuto	nefrite
Non comune	nefrite	nefrite, cistite non infettiva
Raro	cistite non infettiva		cistite non infettiva
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, astenia, edema, piressia	stanchezza, astenia, piressia	stanchezza, astenia, edema, piressia
Comune	malattia simil-influenzale, brividi	edema, malattia simil-influenzale, brividi	malattia simil-influenzale, brividi
Esami diagnostici
Molto comune		alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata	lipasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata
Comune	alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipercalcemia, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata	bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata, ipercalcemia	amilasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipercalcemia
Non comune	amilasi aumentata	amilasi aumentata

†Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma possono includere il contributo della malattia di base o di altri medicinali usati in associazione.

‡In base ad una ricerca standard che comprende bradiaritmie e tachiaritmie.

⁎I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento: reazione correlata a infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità, reazione di ipersensibilità correlata a infusione, sindrome da rilascio di citochine e malattia da siero) sarcoidosi (sarcoidosi cutanea e sarcoidosi del polmone)

ipotiroidismo (mixedema, ipotiroidismo immuno-mediato e ipotiroidismo autoimmune)

insufficienza surrenalica (malattia di Addison, insufficienza corticosurrenalica acuta e insufficienza corticosurrenalica secondaria) tiroidite (tiroidite autoimmune, tiroidite silente, disturbo della tiroide, tiroidite acuta e tiroidite immuno-mediata) ipertiroidismo (morbo di Basedow)

ipofisite (ipopituitarismo e ipofisite linfocitica)

diabete mellito di tipo 1 (chetoacidosi diabetica)

sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione)

encefalite (encefalite autoimmune e encefalite non infettiva)

sindrome di Guillain Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante)

mielite (mielite trasversa)

meningite asettica (meningite e meningite non infettiva)

uveite (corioretinite, irite e iridociclite)

miocardite (miocardite autoimmune)

vasculite (vasculite del sistema nervoso centrale, aortite e arterite a cellule giganti)

polmonite (malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzata, polmonite immuno-mediata, malattia polmonare immuno-mediata e malattia polmonare autoimmune) dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore) colite (colite microscopica, enterocolite, enterocolite emorragica, colite autoimmune e enterocolite immuno-mediata) gastrite (gastrite erosiva e gastrite emorragica)

pancreatite (pancreatite autoimmune, pancreatite acuta e pancreatite immuno-mediata)

ulcerazione gastrointestinale (ulcera gastrica e ulcera duodenale)

epatite (epatite autoimmune, epatite immuno-mediata, danno epatico da farmaci ed epatite acuta) colangite sclerosante (colangite immuno-mediata)

prurito (orticaria, orticaria papulosa e prurito genitale)

eruzione cutanea (esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea genitale) reazioni cutanee severe (eruzione esfoliativa, pemfigo e manifestazioni di Grado ≥ 3 delle condizioni seguenti: vasculite cutanea, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, lichen planus, lichen planus orale, pemfigoide, prurito, prurito genitale, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculo papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, necrosi cutanea e eruzione cutanea tossica) vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra) cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus)

dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore dorsale, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo) miosite (mialgia, miopatia, miosite necrotizzante, polimialgia reumatica e rabdomiolisi)

artrite (tumefazione articolare, poliartrite, versamento articolare, artrite autoimmune e artrite immuno-mediata) tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo)

nefrite (nefrite autoimmune, nefrite immuno-mediata, nefrite tubulo-interstiziale e insufficienza renale, insufficienza renale acuta o danno renale acuto con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica, glomerulonefrite, glomerulonefrite membranosa e glomerulonefrite acuta) edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema delle palpebre ed edema delle labbra, edema della faccia, edema localizzato ed edema periorbitale)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-mediate sono basati su pazienti che, negli studi clinici, hanno ricevuto pembrolizumab secondo quattro diversi regimi posologici (2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane) (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Reazioni avverse immuno-mediate (vedere paragrafo 4.4) Polmonite immuno-mediata

La polmonite si è manifestata in 324 pazienti (4,2 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) e 9 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,9 mesi (range: da 2 giorni a 27,2 mesi). La durata mediana è stata di 2,0 mesi (range: da 1 giorno a 51,0+ mesi). La polmonite si è manifestata più frequentemente in pazienti con un’anamnesi di precedente radioterapia sul torace (8,1 %), rispetto a pazienti che non hanno ricevuto precedente radioterapia sul torace (3,9 %). La polmonite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 131 pazienti (1,7 %). In 196 pazienti la polmonite si è risolta, in 6 casi con sequele.

La polmonite si è manifestata in 206 pazienti (6,1 %) con NSCLC, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 92 (2,7 %), 56 (1,7 %), 16 (0,5 %) e 9 (0,3 %). La polmonite si è manifestata nell’8,9

% dei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con un’anamnesi di precedente

radioterapia sul torace. Nei pazienti affetti da cHL, l’incidenza di polmonite (tutti i Gradi) variava dal 5,2 % al 10,8 % per i pazienti affetti da cHL rispettivamente nello studio KEYNOTE-087 (n=210) e nello studio KEYNOTE-204 (n=148).

Colite immuno-mediata

La colite si è manifestata in 158 pazienti (2,1 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) e 6 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 4,3 mesi (range: da 2 giorni a 24,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mese (range: da 1 giorno a 45,2 mesi). La colite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 48 pazienti (0,6 %). In 132 pazienti la colite si è risolta, in 2 casi con sequele. Nei pazienti con CRC in trattamento con pembrolizumab in monoterapia (n=153), l’incidenza di colite è stata del 6,5 % (tutti i Gradi), 2,0 % di Grado 3 e 1,3 % di Grado 4.

Epatite immuno-mediata

L’epatite si è manifestata in 80 pazienti (1,0 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) e 8 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’epatite è stato di 3,5 mesi (range: da 8 giorni a 26,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,3 mesi (range: da 1 giorno a 29,0+ mesi). L’epatite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 37 pazienti (0,5 %). In 60 pazienti l’epatite si è risolta.

Nefrite immuno-mediata

La nefrite si è manifestata in 37 pazienti (0,5 %) in terapia con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 11 (0,1 %), 19 (0,2 %) e 2 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 4,2 mesi (range: da 12 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (range: da 6 giorni a 28,2+ mesi). La nefrite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 17 pazienti (0,2 %). La nefrite si è risolta in 25 pazienti, in 5 casi con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n=488), l’incidenza di nefrite è stata del 1,4 % (tutti i Gradi), 0,8 % di Grado 3 e 0,4 % di Grado 4.

Endocrinopatie immuno-mediate

L’insufficienza surrenalica si è manifestata in 74 (1,0 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 34 (0,4 %), 31 (0,4 %) e 4 (0,1 %). Il tempo mediano di insorgenza dell’insufficienza surrenalica è stato di 5,4 mesi (range: da 1 giorno a 23,7 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range: da 3 giorni a 40,1+ mesi). L’insufficienza surrenalica ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 13 pazienti (0,2 %). In 28 pazienti l’insufficienza surrenalica si è risolta, in 11 casi con sequele.

L’ipofisite si è manifestata in 52 pazienti (0,7 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipofisite è stato di 5,9 mesi (range: da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 3,6 mesi (range: da 3 giorni a 48,1+ mesi). L’ipofisite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 14 pazienti (0,2 %). In 23 pazienti l’ipofisite si è risolta, in 8 casi con sequele.

L’ipertiroidismo si è manifestato in 394 pazienti (5,2 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 108 (1,4 %) e 9 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range: da 1 giorno a 23,2 mesi), e la durata mediana è stata di 1,6 mesi (range: da 4 giorni a 43,1+ mesi). L’ipertiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1 %). In 326 pazienti (82,7 %) l’ipertiroidismo si è risolto, in 11 casi con sequele. In pazienti con melanoma, NSCLC e RCC trattati con pembrolizumab in monoterapia nel setting adiuvante (n=2 060), l’incidenza di ipertiroidismo è stata dell’11,0 %, la maggior parte dei quali di Grado 1 o 2.

L’ipotiroidismo si è manifestato in

939 pazienti (12,3 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 687 (9,0 %) e 8 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipotiroidismo è stato di 3,4 mesi (range: da 1 giorno a 25,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range: da 2 giorni a 63,0+ mesi). L’ipotiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 6 pazienti (0,1 %). In 216 pazienti (23,0 %) l’ipotiroidismo si è risolto, in 16 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=389) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 17 % tutti di Grado 1 o 2. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in monoterapia (n=909), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 16,1 % (tutti i Gradi) con 0,3 % di Grado 3. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-FU (n=276), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,2 %, tutti di Grado 1 o 2. In pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib (n=1 456), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 46,2 % (tutti i Gradi) con 0,8 % di Grado 3 o 4. In pazienti con melanoma, NSCLC e RCC trattati con pembrolizumab in monoterapia nel setting adiuvante (n=2 060), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 18,5 %, la maggior parte dei quali di Grado 1 o 2.

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate

Reazioni cutanee severe immuno-mediate si sono manifestate in 130 pazienti (1,7 %) in terapia con pembrolizumab, inclusi casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1%) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 2,8 mesi (range: da 2 giorni a 25,5 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range: da 1 giorno a 47,1+ mesi). Le reazioni cutanee severe hanno portato all’interruzione di pembrolizumab in 18 pazienti (0,2 %). In 95 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte, in 2 casi con sequele. Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Complicazioni di HSCT allogenico nel cHL

Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-013 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 6 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 1 paziente ha riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale. Due pazienti hanno manifestato VOD epatica, una delle quali ad esito fatale. Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

Dei 32 pazienti dello studio KEYNOTE-087 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 16 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 7 pazienti hanno riportato GVHD cronica, due delle quali ad esito fatale. Nessun paziente ha manifestato VOD epatica. Nessun paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-204 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 8 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 3 pazienti hanno riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale. Nessun paziente ha manifestato VOD epatica. Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

Incremento dei valori degli enzimi epatici quando pembrolizumab viene associato ad axitinib nel RCC In uno studio clinico in pazienti con RCC, precedentemente non trattati, in terapia con pembrolizumab in associazione ad axitinib, è stata osservata un’incidenza di ALT aumentata (20 %) e AST aumentata (13 %) di Grado 3 e 4 superiore rispetto a quella attesa. Il tempo mediano di insorgenza di ALT aumentata è stato di 2,3 mesi (range: da 7 giorni a 19,8 mesi). Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (Grado 2-4, n=116), l’ALT si è ridotta al Grado 0-1 nel 94 % dei pazienti. Il 59 % dei pazienti con ALT aumentata ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Dei pazienti ristabiliti, 92 (84 %) sono stati sottoposti a rechallenge con pembrolizumab (3 %) o axitinib (31 %) in monoterapia o in associazione (50 %). Di questi pazienti il 55 % non ha avuto recidive di ALT > 3 volte il LSN e quei pazienti con recidiva di ALT > 3 volte il LSN, si sono tutti ristabiliti. Non ci sono stati eventi epatici di Grado 5.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 9,4 % per linfociti diminuiti, 7,4 % per sodio diminuito, 5,8 % per emoglobina diminuita, 5,3 % per fosfato diminuito, 5,3 % per glucosio aumentato, 3,3 % per ALT aumentata, 3,1 % per AST aumentata, 2,6 % per fosfatasi alcalina aumentata, 2,3 % per potassio diminuito, 2,1 % per potassio aumentato, 1,9 % per neutrofili diminuiti, 1,8 % per piastrine diminuite, 1,8 % per calcio aumentato, 1,7 % per bilirubina aumentata, 1,5 % per calcio diminuito, 1,4 % per albumina diminuita, 1,3 % per creatinina aumentata, 1,2 % per glucosio diminuito, 0,8 % per leucociti diminuiti, 0,7 % per magnesio aumentato, 0,5 % per sodio aumentato, 0,4 % per emoglobina aumentata e 0,2 % per magnesio diminuito.

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 41,3 % per neutrofili diminuiti, 26,9 % per linfociti diminuiti, 24,8 % per leucociti diminuiti, 21,9 % per emoglobina diminuita, 14,9 % per piastrine diminuite, 11,0 % per sodio diminuito, 8,7 % per potassio diminuito, 8,1 % per fosfato diminuito, 6,1 % per ALT aumentata, 5,7 % per AST aumentata, 5,6 % per glucosio aumentato, 4,1 % per bilirubina aumentata, 3,8 % per calcio diminuito, 3,5 % per creatinina aumentata, 3,4 % per potassio aumentato, 3,2 % per fosfatasi alcalina aumentata, 2,9 % per albumina diminuita, 1,8 % per calcio aumentato, 1,1 % per glucosio diminuito, 0,5 % per sodio aumentato e 0,1 % per emoglobina aumentata.

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 23,0 % per lipasi aumentata (non misurata in pazienti trattati con pembrolizumab e axitinib), 12,0 % per linfociti diminuiti, 11,4 % per sodio diminuito, 11,2 % per amilasi aumentata, 11,2 % per trigliceridi aumentati, 10,4 % per ALT aumentata, 8,9 % per AST aumentata, 7,8 % per glucosio aumentato, 6,8 % per fosfato diminuito, 6,1 % per potassio diminuito, 5,1 % per potassio aumentato, 4,5 % per colesterolo aumentato, 4,4 % per creatinina aumentata, 4,2 % per emoglobina diminuita, 4,0 % per magnesio diminuito, 3,5 % per neutrofili diminuiti, 3,1 % per fosfatasi alcalina aumentata, 3,0 % per piastrine diminuite, 2,8 % per bilirubina aumentata, 2,2 % per calcio diminuito, 1,7 % per globuli bianchi diminuiti, 1,6 % per magnesio aumentato, 1,5 % per protrombina INR aumentata, 1,4 % per glucosio diminuito, 1,2 % per albumina diminuita, 1,2 % per calcio aumentato, 0,4 % per sodio aumentato e 0,1 % per emoglobina aumentata.

Immunogenicità

Negli studi clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg di peso corporeo ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8 %) dei 2 034 pazienti valutabili sono risultati positivi ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento, di questi, 9 pazienti (0,4 %) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab. Non c’è stata alcuna evidenza di un’alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpi anti-pembrolizumab o neutralizzanti pembrolizumab.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata nello studio di Fase I/II KEYNOTE-051 su 161 pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 17 anni con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane. La popolazione affetta da cHL (n=22) comprendeva pazienti di età compresa tra 11 e 17 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello osservato negli adulti in trattamento con pembrolizumab. Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20 % dei pazienti pediatrici) erano piressia (33 %), vomito (30 %), cefalea (26 %), dolore addominale (22 %), anemia (21 %), tosse (21 %) e stipsi (20 %). La maggior parte delle reazioni avverse riferite nella monoterapia era di Grado 1 o 2. Settantasei pazienti (47,2 %) avevano 1 o più reazioni avverse di Grado da 3 a 5, di cui 5 (3,1 %) pazienti avevano 1 o più reazioni avverse che hanno portato alla morte. Le frequenze sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. Al momento non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine di pembrolizumab negli adolescenti, trattati nel setting adiuvante, con melanoma in Stadio IIB, IIC e III.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esistono informazioni sul sovradosaggio con pembrolizumab.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori di PD-1/PDL-1 (proteina di morte cellulare programmata 1/ligando 1). Codice ATC: L01FF02 Meccanismo d’azione

KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al recettore PD-1 (programmed cell death-1) e blocca la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che ha dimostrato di essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. KEYTRUDA potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2, che sono espressi sulle cellule che presentano l’antigene e possono

essere espressi dai tumori o da altre cellule nel

microambiente tumorale.

L’effetto antiangiogenico di lenvatinib (multi-TKI) in associazione all’effetto immunostimolante di pembrolizumab (anti-PD-1) determina un microambiente tumorale con una maggiore attivazione delle cellule T per aiutare a superare la resistenza primaria e acquisita all’immunoterapia e può migliorare le risposte tumorali rispetto a entrambi i singoli trattamenti. In modelli murini preclinici, PD-1 insieme agli inibitori TKI hanno dimostrato una attività antitumorale potenziata rispetto a entrambi i singoli agenti.

Efficacia e sicurezza clinica

Le dosi di pembrolizumab di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane e 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane sono state valutate in studi clinici sul melanoma o NSCLC precedentemente trattato. Sulla base del modello e della simulazione delle relazioni dose/esposizione per l’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab, non ci sono differenze clinicamente significative per l’efficacia o la sicurezza tra le dosi di 200 mg ogni 3 settimane, 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane e 400 mg ogni 6 settimane (vedere paragrafo 4.2).

Melanoma

KEYNOTE-006: studio controllato in pazienti con melanoma naïve al trattamento con ipilimumab La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-006, uno

studio multicentrico, in aperto, controllato, di fase III per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti che erano naïve a ipilimumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 (n=279) o 3 settimane (n=277) o a ricevere ipilimumab 3 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane (n=278). Non era richiesto che i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E avessero ricevuto una precedente terapia con un inibitore di BRAF.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia.

La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 48 e a seguire ogni 12 settimane.

Degli 834 pazienti, il 60 % era di sesso maschile, il 44 % aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range: 18-89]) e il 98 % era di etnia bianca. Il 65 % dei pazienti aveva uno stadio M1c, il 9 % aveva un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali, il 66 % non aveva ricevuto precedente terapia e il 34 % aveva ricevuto una precedente terapia. Il 31 % aveva un Performance Status ECOG pari a 1, il 69 % aveva un Performance Status ECOG pari a 0 e il 32 % aveva valori di LDH elevati. Mutazioni di BRAF sono state riportate in 302 (36 %) pazienti. Tra i pazienti il cui tumore presentava mutazione di BRAF, 139 (46 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS; valutata in base alla Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] review utilizzando i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi [RECIST], versione 1.1) e la sopravvivenza globale (OS). Gli outcome secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta. La Tabella 3 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti naïve al trattamento con ipilimumab all’analisi finale effettuata dopo un minimo di 21 mesi di follow-up. Le Figure 1 e 2 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS in base ai risultati dell’analisi finale.

Tabella 3: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-006

Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane n=277	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni ² settimane n=279	Ipilimumab ³ mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane n=278
OS
Numero (%) di pazienti con evento	119 (43%)	122 (44%)	142 (51%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,68 (0,53; 0,86)	0,68 (0,53; 0,87)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	Non raggiunta (24; ND)	Non raggiunta (22; ND)	¹⁶ (14; 22)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	183 (66%)	181 (65%)	202 (73%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,61 (0,50; 0,75)	0,61 (0,50; 0,75)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	4,1 (2,9; 7,2)	5,6 (3,4; 8,2)	2,8 (2,8; 2,9)
Migliore risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	36% (30; 42)	37% (31; 43)	13% (10; 18)
Risposta completa	13%	12%	5%
Risposta parziale	23%	25%	8%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,0; 22,8+)	Non raggiunta (1,8; 22,8+)	Non raggiunta (1,1+; 23,8+)
% in corso a 18 mesi	68%¹	71%¹	70%¹

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale § In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat) Braccio di trattamento

Tasso di OS a 24 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane ipilimumab

55,1%

55,3%

43,0%

0,68 (0,53; 0,87) 0,00085

0,68 (0,53; 0,86) 0,00083

<.. image removed ..><.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 0

⁰	⁴	⁸	¹²	¹⁶	²⁰	²⁴	²⁸
Numero di soggetti a risChio			Tempo in mesi
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane: 279	249	221	202	176	156	⁴⁴	⁰
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: 277	251	215	184	174	156	⁴³	⁰
ipilimumab: ₂₇₈	213	170	145	122	110	²⁸	⁰

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat) Braccio di trattamento

Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane ipilimumab

32,4%

32,9%

15,2%

0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

<.. image removed ..> 100 90 Sopravvivenza libera da progressione (%)

80 70 60 50 40 30 20 10 Numero di soggetti a risChio

0 0 4 8 12 16 20 24 28

Tempo in mesi

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane:

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane:

ipilimumab:

279 148 116 98 82 52 16 0

277 136 111 91 84 60 13 0

278 88 48 34 29 16 5 0

KEYNOTE-002: studio controllato in pazienti con melanoma precedentemente trattati con ipilimumab La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-002, uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e, in caso di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 (n=180) o 10 mg/kg di peso corporeo (n=181) ogni 3 settimane o a ricevere chemioterapia (n=179; dacarbazina, temozolomide, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o i pazienti in terapia con medicinali immunosoppressori; ulteriori criteri di esclusione erano un’anamnesi di reazioni avverse

immuno-mediate gravi o potenzialmente pericolose per la vita causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o Grado 3 che abbia richiesto il trattamento con corticosteroidi (dose equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane; reazioni avverse in corso di Grado ≥ 2 causate dal precedente trattamento con ipilimumab; pregressa ipersensibilità severa ad altri anticorpi monoclonali; anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale; infezione da HIV, epatite B o epatite C e Performance Status ECOG ≥ 2.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione. La valutazione del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 48, e a seguire ogni 12 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione della malattia accertata con revisione indipendente dopo la prima valutazione di malattia programmata potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere in doppio cieco 2 mg/kg di peso corporeo o 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Dei 540 pazienti, il 61 % era di sesso maschile, il 43 % aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range: 15-89]) e il 98 % era di etnia bianca. L’82 % aveva uno stadio M1c, il 73 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 32 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Il 45 % dei pazienti presentava un Performance Status ECOG pari a 1, il 40 % aveva valori di LDH elevati e il 23 % presentava tumore con una mutazione di BRAF.

Outcome primari di efficacia erano la PFS (Progression Free Survival) valutata in base alla IRO utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 e l’OS (Overall Survival). Outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. La Tabella 4 riassume i principali risultati di efficacia all’analisi finale in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e la Figura 3 presenta la curva di Kaplan-Meier per la PFS. Entrambi i bracci di pembrolizumab sono risultati superiori alla chemioterapia in termini di PFS, e non c’è stata alcuna differenza tra le dosi di pembrolizumab. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia nell’analisi finale della OS che non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei pazienti randomizzati nel braccio con chemioterapia, il 55 % ha effettuato il crossover e ha ricevuto successivamente il trattamento con pembrolizumab.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-002

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane n=180	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane n=181	Chemioterapia n=179
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	150 (83%)	144 (80%)	172 (96%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,58 (0,46; 0,73)	0,47 (0,37; 0,60)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	2,9 (2,8; 3,8)	3,0 (2,8; 5,2)	2,8 (2,6; 2,8)
OS
Numero (%) di pazienti con evento	123 (68%)	117 (65%)	128 (72%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,86 (0,67; 1,10)	0,74 (0,57; 0,96)	—
p-value⁵	0,1173	0,0106	—
Mediana in mesi (IC 95%)	13,4 (11,0; 16,4)	14,7 (11,3; 19,5)	11,0 (8,9; 13,8)
Migliore risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	22% (16; 29)	28% (21; 35)	5% (2; 9)
Risposta completa	3%	7%	0%
Risposta parziale	19%	20%	5%
Durata della risposta¹
Mediana in mesi (range)	22,8 (1,4+; 25,3+)	Non raggiunta (1,1+; 28,3+)	6,8 (2,8; 11,3)
% in corso a 12 mesi	73%	79%	0%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per molteplicità

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale all’analisi finale ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-002 (popolazione intent-to-treat) Braccio di trattamento

Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane Chemioterapia

19,6%

25,0%

1,3%

0,58 (0,46; 0,73) <0,0001

0,47 (0,37; 0,60) <0,0001

<.. image removed ..> 100 90 Sopravvivenza libera da progressione (%)

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Numero di soggetti a risChio
Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane:	180	⁵⁹	³⁶	²⁹	¹⁹	¹	⁰
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane:	181	⁶⁹	⁴⁸	⁴²	³⁰	⁵	⁰
Chemioterapia:	179	³¹	⁹	²	¹	⁰	⁰

Tempo in mesi

KEYNOTE-001: studio in aperto in pazienti con melanoma naïve e precedentemente trattati con ipilimumab La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato sono state valutate in uno studio non controllato, in aperto, KEYNOTE-001. L’efficacia è stata valutata in 276 pazienti appartenenti a due coorti definite, una che comprendeva pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (e, in presenza di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK) e l’altra che comprendeva pazienti naïve al trattamento con ipilimumab. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato al trattamento con pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane o

10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma di progressione. I criteri di esclusione erano simili a quelli dello studio KEYNOTE-002.

Degli 89 pazienti precedentemente trattati con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab, il 53 % era di sesso maschile, il 33 % di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 59 anni (range: 18-88). Tutti i pazienti tranne due erano di etnia bianca. L’84 % dei pazienti presentava uno stadio M1c e l’8 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 70 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 35 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Nel 13 % della popolazione dello studio sono state riportate mutazioni di BRAF. Tutti i pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Dei 51 pazienti naïve al trattamento con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab, il 63 % era di sesso maschile, il 35 % di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 60 anni (range: 35-80). Tutti i pazienti tranne uno erano di etnia bianca. Il 63 % dei pazienti aveva uno stadio M1c e il 2 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 45 % non era stato sottoposto in precedenza a terapia per il melanoma avanzato. In 20 (39 %) pazienti sono state riportate mutazioni di BRAF. Dei pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF, 10 (50 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Outcome primario di efficacia era l’ORR (tasso di risposta globale) valutato mediante una revisione indipendente utilizzando i criteri RECIST 1.1. Outcome secondari di efficacia erano il tasso di controllo della malattia (DCR; che include risposta completa, risposta parziale e malattia stabile), la durata della risposta, PFS e OS. La risposta tumorale è stata valutata a intervalli di 12 settimane. La Tabella 5 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti precedentemente trattati o naïve al trattamento con ipilimumab, che avevano ricevuto pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg di peso corporeo sulla base di un tempo minimo di follow-up di 30 mesi per tutti i pazienti.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-001

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab n=89	Pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane in pazienti naïve al trattamento con ipilimumab n=51
Migliore risposta obiettiva² secondo IRO⁵
ORR % (IC 95%)	26% (17; 36)	35% (22; 50)
Risposta completa	7%	12%
Risposta parziale	19%	24%
Tasso di controllo della malattia %‡	48%	49%
Durata della risposta¹
Mediana in mesi (range)	30,5 (2,8+; 30,6+)	27,4 (1,6+; 31,8+)
% in corso a 24 mesi	75%	71%
PFS
Mediana in mesi (IC 95%)	4,9 (2,8; 8,3)	4,7 (2,8; 13,8)
Tasso di PFS a 12 mesi	34%	38%
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	18,9 (11; non disponibile)	28,0 (14; non disponibile)
Tasso di OS a 24 mesi	44%	56%

* Comprende pazienti che al basale non presentavano malattia misurabile in base a valutazioni radiologiche indipendenti † IRO = Valutazione integrata radiologica e oncologica utilizzando i criteri RECIST 1.1 ‡ In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

§ In base ai pazienti con risposta confermata da revisione indipendente, a partire dalla data della prima registrazione della risposta; n=23 per pazienti precedentemente trattati con ipilimumab; n=18 per pazienti naïve al trattamento con ipilimumab ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Nei pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (n=84) e naïve al trattamento con ipilimumab (n=52) che avevano ricevuto 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane, i risultati erano simili a quelli osservati in pazienti trattati con 2 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Analisi di sottopopolazione

Stato della mutazione di BRAF nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=414; 77 %) o BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=126; 23 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE-002

	BRAF wild type		BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF
Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane (n=136)	Chemioterapia (n=137)	Pembrolizumab ² mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane (n=44)	Chemioterapia (n=42)
PFS Hazard ratio² (IC 95%)	0,50 (0,39; 0,66)	—	0,79 (0,50; 1,25)	—
OS Hazard ratio² (IC 95%)	0,78 (0,58; 1,04)	—	1,07 (0,64; 1,78)	—
ORR %	26%	6%	9%	0%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=525; 63 %), con BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=163; 20 %) e con BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=139; 17 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006, come riassunto nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE-006

	BRAF wild type		BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF		BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF
Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o ³ settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=170)	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=55)	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=52)
PFS Hazard ratio² (IC 95%)	0,61 (0,49; 0,76)	—	0,52 (0,35; 0,78)	—	0,76 (0,51; 1,14)	—
OS Hazard ratio² (IC 95%)	0,68 (0,52; 0,88)	—	0,70 (0,40; 1,22)	—	0,66 (0,41; 1,04)	—
ORR %	38%	14%	41%	15%	24%	10%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato Stato di PD-L1 nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (espressione di PD-L1 in ≥ 1 % delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali – punteggio MEL) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002. L’espressione di PD-L1 è stata valutata retrospettivamente tramite esame immunoistochimico (IHC) con l’anticorpo anti-PD-L1 22C3. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (79 %), 69 % (n=294) erano PD-L1 positivi e 31 % (n=134) erano PD-L1 negativi. La Tabella 8 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 8: Risultati di ef icacia secondo l’espressione di PD -L1 nello studio KEYNOTE-002

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane	Chemioterapia	Pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane	Chemioterapia
	PD-L¹ positivo		PD-L¹ negativo
PFS Hazard ratio² (IC 95%)	0,55 (0,40; 0,76)	—	0,81 (0,50; 1,31)	—
OS Hazard ratio² (IC 95%)	0,90 (0,63; 1,28)	—	1,18 (0,70; 1,99)	—
ORR %	25%	4%	10%	8%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato Un’analisi di sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (n=671; 80 %) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi (n=150; 18 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (98 %), 82 % erano PD-L1 positivi e 18 % erano PD-L1 negativi. La Tabella 9 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 9: Risultati di ef icacia secondo l’espressione di PD

-L1 nello studio KEYNOTE-006

Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane (dati aggregati)	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 o 3 settimane (dati aggregati)	Ipilimumab
	PD-L¹ positivo		PD-L¹ negativo
PFS Hazard ratio² (IC 95%)	0,53 (0,44; 0,65)	—	0,87 (0,58; 1,30)	—
OS Hazard ratio² (IC 95%)	0,63 (0,50; 0,80)	—	0,76 (0,48; 1,19)	—
ORR %	40%	14%	24%	13%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato Melanoma oculare

In 20 soggetti con melanoma oculare inclusi nello studio KEYNOTE-001, non sono state riportate risposte obiettive; in 6 pazienti è stata riportata una stabilizzazione della malattia.

KEYNOTE-716: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma resecato in Stadio IIB o IIC L’efficacia di pembrolizumab è stata valutata nel KEYNOTE-716,

uno studio multicentrico,

randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su pazienti con melanoma resecato in Stadio IIB o IIC. Un totale di 976 pazienti è stato randomizzato (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane (o la dose pediatrica [da 12 a 17 anni di età] di 2 mg/kg per via endovenosa [fino ad un massimo di 200 mg] ogni tre settimane (n=487) o placebo (n=489), fino ad un anno fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata per stadio T secondo l’ottava edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o da una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o da melanoma della mucosa o oculare. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per melanoma diversa dall’intervento chirurgico. I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio con immagini ogni sei mesi dalla randomizzazione fino al quarto anno, poi una volta all’anno dopo 5 anni dalla randomizzazione o fino alla comparsa di recidiva, a seconda di quale evento si fosse verificato prima.

Le caratteristiche basali dei 976 pazienti erano: età mediana di 61 anni (range: 16-87; 39 % di età pari o superiore a 65 anni; 2 pazienti adolescenti [uno per braccio di trattamento]), il 60 % di sesso maschile e PS ECOG pari a 0 (93 %) e 1 (7 %). Il 64 % era in Stadio IIB e il 35 % era in Stadio IIC.

L’outcome

primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS,

recurrence-free survival) valutata dallo sperimentatore nell’intera popolazione, in cui la RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale o metastasi a distanza) o decesso, a seconda di quale evento si fosse verificato prima. Gli outcome secondari erano la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS, distant

metastasis-free survival) e l’OS nell’intera popolazione. L’OS non è stata formalmente valutata al momento di questa analisi. Lo studio, nella sua analisi ad interim pre-specificata, ha inizialmente dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS (HR 0,65; IC 95 % 0,46, 0,92; p-value = 0,00658) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo. I risultati provenienti dall’analisi finale pre-specificata della RFS a un follow-up mediano di 20,5 mesi sono riassunti nella Tabella 10. I risultati della RFS aggiornata a un follow-up mediano di 38,5 mesi sono stati coerenti con quelli dell’analisi finale della RFS per i pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo (HR 0,62; IC 95 % 0,49, 0,79) (vedere Figura 4). Lo studio, nella sua analisi ad interim pre-specificata a un follow-up mediano di 26,9 mesi, ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DMFS (HR 0,64; IC 95 % 0,47, 0,88; p-value = 0,00292) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo. I risultati provenienti dall’analisi finale pre-specificata della DMFS a un follow-up mediano di 38,5 mesi sono riassunti nella Tabella 10 e nella Figura 5.

Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-716

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=487	Placebo n=489
RFS
Numero (%) di pazienti con evento	⁷² (15 %)	115 (24 %)
Mediana in mesi (IC 95 %)	NR (NR; NR)	NR (29,9; NR)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,61 (0,45; 0,82)
p-value (log-rank stratificato)⁵	0,00046
DMFS
Numero (%) di pazienti con evento	⁷⁴ (15,2 %)	119 (24,3 %)
Mediana in mesi (IC 95 %)	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,59 (0,44; 0,79)

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value nominale in base al log-rank test stratificato per stadio T secondo l’ottava edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) NR = non raggiunto

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da recidiva per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-716 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da reCidiva (%)

Braccio di trattamento Tasso di RFS a 36 mesi HR (IC 95%) Pembrolizumab 76% 0,62 (0,49; 0,79) Placebo 63%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio

Pembrolizumab PlaCebo

Figura 5: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da metastasi a distanza per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-716 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (%)

Braccio di trattamento Tasso di DMFS a 36 mesi HR (IC 95%) Pembrolizumab 84% 0,59 (0,44; 0,79) Placebo 75%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio

Pembrolizumab PlaCebo

KEYNOTE-054: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma completamente resecato in Stadio III L’efficacia di pembrolizumab è stata valutata nel KEYNOTE-054,

uno studio multicentrico,

randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su pazienti con melanoma completamente resecato in Stadio IIIA (metastasi dei linfonodi > 1 mm), IIIB o IIIC. Un totale di 1 019 pazienti adulti è stato randomizzato (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane (n=514) o placebo (n=505), fino ad un anno, fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata secondo la settima edizione dell’AJCC per stadio (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 linfonodi positivi vs. IIIC linfonodi positivi ≥ 4) e per regione geografica (Nord America, paesi Europei, Australia e altri paesi designati). I pazienti dovevano essere stati sottoposti a dissezione linfonodale e, se indicato, a radioterapia entro 13 settimane prima dell’inizio del trattamento. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o una

condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o con melanoma della mucosa o oculare. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per melanoma diversa dall’intervento chirurgico o dall’interferone per melanomi primari spessi senza evidenza di coinvolgimento linfonodale. I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio ogni 12 settimane dopo la prima dose di pembrolizumab per i primi due anni, poi ogni 6 mesi da 3 a 5 anni e successivamente annualmente.

Le caratteristiche basali dei 1 019 pazienti erano: età mediana di 54 anni (il 25 % di età pari o superiore a 65 anni), il 62 % di sesso maschile e un PS ECOG pari a 0 (94 %) e 1 (6 %). Il 16 % era allo stadio IIIA, il 46 % era allo stadio IIIB, il 18 % era allo stadio IIIC (1-3 linfonodi positivi) e il 20 % era allo stadio IIIC (linfonodi positivi ≥ 4), il 50 % era positivo alla mutazione BRAF V600 e il 44 % era BRAF wild type. L’espressione di PD-L1 è stata testata retrospettivamente mediante esame IHC con l’anticorpo 22C3 anti PD-L1; l’84 % dei pazienti presentava melanoma PD-L1 positivo (espressione di PD-L1 in ≥ 1 % delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali). È stato usato lo stesso sistema di attribuzione del punteggio di quello utilizzato per il melanoma metastatico (punteggio MEL).

Gli outcome primari di efficacia erano la RFS valutata dallo sperimentatore nell’intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo, in cui la RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale o metastasi a distanza) o morte, a seconda di quale evento si fosse verificato prima. Gli outcome secondari erano la DMFS e l’OS nell’intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo. L’OS non è stata formalmente valutata al momento di queste analisi. Lo studio ha inizialmente dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS (HR 0,57; IC 98,4 % 0,43, 0,74; p-value < 0,0001) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo nella sua analisi ad interim pre-specificata. I risultati di efficacia aggiornati con un tempo di follow-up di 45,5 mesi sono riassunti nella Tabella 11 e nelle Figure 6 e 7.

Tabella 11: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-054

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n=514	Placebo n=505
RFS
Numero (%) di pazienti con evento	203 (40 %)	288 (57 %)
Mediana in mesi (IC 95 %)	NR	21,4 (16,3; 27,0)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,59 (0,49; 0,70)
DMFS
Numero (%) di pazienti con evento	173 (34 %)	245 (49 %)
Mediana in mesi (IC 95 %)	NR	40,0 (27,7; NR)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,60 (0,49; 0,73)
p-value (log-rank stratificato)	< 0,0001

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato NR = non raggiunto

Figura 6: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da recidiva per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-054 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da reCidiva (%)

Braccio di trattamento Tasso di RFS a 36 mesi HR (IC 95%CI) Pembrolizumab 64% 0,59 (0,49; 0,70) Placebo 44%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Placebo:

Tempo in mesi

Figura 7: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da metastasi a distanza per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-054 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (%)

Braccio di trattamento Tasso di DMFS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab 68% 0,60 (0,49; 0,73) <0,0001 Placebo 52%

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab:

Placebo:

Tempo in mesi

Il beneficio della RFS e della DMFS è stato costantemente dimostrato in tutti i sottogruppi, compresi l’espressione tumorale di PD-L1, lo stato della mutazione di BRAF e lo stadio della malattia (secondo la settima edizione dell’AJCC). Questi risultati sono stati coerenti quando riclassificati in un’analisi post-hoc secondo l’attuale sistema di stadiazione dell’ottava edizione dell’AJCC.

NSCLC

KEYNOTE-091: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC resecato L’efficacia di pembrolizumab

è stata studiata nel KEYNOTE-091, uno studio multicentrico,

randomizzato, in triplo cieco, controllato con placebo condotto su pazienti affetti da NSCLC ad alto rischio di recidiva (stadio IB [T2a ≥ 4 cm], II o IIIA secondo la 7^a edizione dell’AJCC) a seguito di resezione chirurgica completa, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, che non avevano ricevuto precedente radioterapia neoadiuvante e/o chemioterapia neoadiuvante e che non avevano ricevuto in precedenza o pianificato radioterapia adiuvante per il tumore maligno in atto. I test per le aberrazioni genomiche tumorali/driver oncogeni non erano obbligatori per l’arruolamento.

I seguenti criteri di selezione definiscono i pazienti ad alto rischio di recidiva inclusi nell’indicazione terapeutica e che riflettono la popolazione di pazienti con stadio IB [T2a ≥ 4 cm], II o IIIA secondo la 7^a edizione del sistema di stadiazione: dimensione del tumore ≥ 4 cm; o tumori di qualsiasi dimensione con stato N1 o N2; o tumori invasivi delle strutture toraciche (invadono direttamente la pleura parietale, la parete toracica, il diaframma, il nervo frenico, la pleura mediastinica, il pericardio parietale, il mediastino, il cuore, i grandi vasi, la trachea, il nervo laringeo ricorrente, l’esofago, il corpo vertebrale, la carena); o tumori che coinvolgono il bronco principale a meno di 2 cm di distanza dalla carena, ma senza coinvolgimento della carena; o tumori associati ad atelettasia o polmonite ostruttiva dell’intero polmone; o tumori con nodulo(i) separato(i) nello stesso lobo o in un lobo ipsilaterale dif erente da quello del tumore primario. Lo studio non ha incluso pazienti che avevano stato N2 con tumori che invadevano anche il mediastino, il cuore, i grandi vasi, la trachea, il nervo laringeo ricorrente, l’esofago, il corpo vertebrale, la carena o con nodulo(i) tumorale(i) separato(i) in un lobo ipsilaterale differente.

I pazienti potevano aver ricevuto o meno una chemioterapia adiuvante come raccomandato dal

medico. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o che avevano ricevuto più di 4 cicli di chemioterapia adiuvante non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio (IB vs. II vs. IIIA), chemioterapia adiuvante (nessuna chemioterapia adiuvante vs. chemioterapia adiuvante), stato di PD-L1 (TPS < 1 % [negativo] vs. TPS 1-49 % vs. TPS ≥ 50 %) e regione geografica (Europa occidentale vs. Europa orientale vs. Asia vs.

Resto del mondo). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab 200 mg (n=590) o placebo (n=587) per via endovenosa ogni 3 settimane.

Il trattamento è stato proseguito fino a recidiva della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a circa 1 anno (18 dosi). I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio con immagini ogni 12 settimane dopo la prima dose di pembrolizumab per il primo anno, poi ogni 6 mesi per gli anni da 2 a 3 e successivamente ogni anno fino alla fine del 5° anno. Dopo il 5° anno, il monitoraggio con immagini è stato eseguito secondo lo standard di cura locale.

Dei 1 177 pazienti randomizzati, 1 010 (86 %) hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino dopo resezione completa. Tra questi 1 010 pazienti nello studio KEYNOTE-091, le caratteristiche basali erano: età mediana di 64 anni (range: da 35 a 84), il 49 % di età pari o superiore a 65 anni; il 68 % di sesso maschile; il 77 % di etnia bianca, il 18 % di etnia asiatica, l’86 % fumatori o ex fumatori. Il 61 % e il 39 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente. Il 12 % aveva malattia di stadio IB (T2a ≥ 4 cm), il 57 % di stadio II e il 31 % di stadio IIIA. Il 39 % aveva un’espressione tumorale di PD-L1 TPS < 1 % [negativo], il 33 % aveva TPS 1-49 %, il 28 % aveva TPS ≥ 50 %. Il 7 % aveva mutazioni note di EGFR, il 38 % era senza mutazioni di EGFR e nel 56 % lo stato mutazionale di EGFR non era noto. Il 52 % proveniva dall’Europa occidentale, il 20 % dall’Europa orientale, il 17 % dall’Asia e l’11 % dal Resto del mondo.

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) valutata dallo sperimentatore nella popolazione totale e nella popolazione con espressione tumorale di PD-L1 TPS ≥ 50%, dove la DFS era definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (recidiva locale/regionale, metastasi a distanza), un secondo tumore maligno o decesso, a seconda di quale evento si sia verificato per primo. Gli outcome secondari di efficacia erano la DFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione con espressione tumorale di PD-L1 TPS ≥ 1% e l’OS nella popolazione totale e nelle popolazioni con espressione tumorale di PD-L1 TPS ≥ 50% e TPS ≥ 1%.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS nella popolazione totale [HR = 0,76 (IC 95 %: 0,63, 0,91; p = 0,0014)] ad un’analisi ad interim pre-specificata con un tempo mediano di follow-up di 32,4 mesi (range: da 0,6 a 68 mesi) per i pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto ai pazienti randomizzati nel braccio placebo. Nella Tabella 12 e nella Figura 8 sono riassunti i risultati di efficacia nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante all’analisi finale della DFS eseguita ad un tempo mediano di follow-up di 46,7 mesi (range: da 0,6 a 84,2). Al momento di questa analisi, i risultati dell’OS non erano maturi con solo il 58 % degli eventi di OS pre-specificati nella popolazione totale. Un’analisi esplorativa dell’OS ha suggerito una tendenza a favore di pembrolizumab rispetto al placebo con un HR di 0,79 (IC 95 %: 0,62, 1,01) nei pazienti che avevano ricevuto chemioterapia adiuvante.

Tabella 12: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-091 nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=506	Placebo n=504
DFS
Numero (%) di pazienti con evento	225 (44%)	262 (52%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,76 (0,64; 0,91)
Mediana in mesi (IC 95%)	53,8 (46,2; 70,4)	40,5 (32,9; 47,4)

* In base al modello di regressione multivariata di Cox

Figura 8: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da malattia per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-091 (nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da malattia (%)

Braccio di trattamento Tasso di DFS a 24 mesi HR (IC 95%) Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio

Pembrolizumab PlaCebo

KEYNOTE-024: studio controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-024, uno studio multicentrico, in aperto, controllato per il trattamento di NSCLC metastatico non precedentemente trattato. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ≥ 50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=154) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=151; pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con NSCLC non squamoso potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK; pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali

immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle

26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione di malattia accertata con revisione indipendente potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere pembrolizumab.

Le caratteristiche basali dei 305 pazienti dello studio KEYNOTE-024, erano: età mediana di 65 anni (54 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 82 % di etnia bianca e 15 % di etnia asiatica; 35 % e 65 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (18 %) e non squamosa (82 %); M1 (99 %); metastasi cerebrali (9 %).

L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’OS e l’ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Nella Tabella 13 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione intent-to-treat (ITT). I risultati di PFS e ORR sono stati ottenuti da un’analisi ad interim con follow-up mediano di 11 mesi. I risultati di OS sono stati ottenuti all’analisi finale con follow-up mediano di 25 mesi.

Tabella 13: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-024

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=154	Chemioterapia n=151
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	⁷³ (47 %)	116 (77 %)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,50 (0,37; 0,68)
p-value⁵	<0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	10,3 (6,7; ND)	6,0 (4,2; 6,2)
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁷³ (47 %)	⁹⁶ (64 %)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,63 (0,47; 0,86)
p-value⁵	0,002
Mediana in mesi (IC 95 %)	30,0 (18,3; ND)	14,2 (9,8; 19,0)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %)	⁴⁵ % (37; 53)	²⁸ % (21; 36)
Risposta completa	⁴ %	¹ %
Risposta parziale	⁴¹ %	²⁷ %
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (1,9+; 14,5+)	6,3 (2,1+; 12,6+)
% con durata ≥ 6 mesi	⁸⁸ %¹	⁵⁹ %

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale § In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 43 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 16 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi ND = non disponibile

Figura 9: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat) BraCCio

Tasso di PSF

di trattamento a 6 mesi a 12 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 62%

Chemioterapia 50%

48% 15% 0,50 (0,37; 0,68) <0,001

<.. image removed ..> 100 Sopravvivenza libera da progressione (%)

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

0 3 6 9 12 15 18

Tempo in mesi

Pembrolizumab: 154 104 89 44 22 3 1

Chemioterapia: 151 99 70 18 9 1 0

Figura 10: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat) BraCCio

di trattamento

Pembrolizumab Chemioterapia

Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC al 95%) p-value 70% 55% 52% 35% 0,63 (0,47; 0,86)

0,002

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Tempo in mesi

Pembrolizumab:

154

136

121

112

106

⁹⁶

⁸⁹

⁸³

⁵²

²²

⁵

⁰

Chemioterapia:

151

123

107

⁸⁸

⁸⁰

⁷⁰

⁶¹

⁵⁵

³¹

¹⁶

⁵

⁰

In un’analisi

di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia è stato osservato nel un piccolo numero di pazienti che non aveva mai fumato; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

KEYNOTE-042: studio controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-042,

uno studio multicentrico, controllato per il trattamento di NSCLC localmente avanzato o metastatico non precedentemente trattato. Il disegno dello studio è stato simile a quello dello studio KEYNOTE-024, ad eccezione del fatto che i pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ≥ 1 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=637) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=637; pemetrexed+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con NSCLC non squamoso potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). La valutazione dello stato del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane per le prime 45 settimane e a seguire ogni 12 settimane.

Tra i 1 274 pazienti dello studio KEYNOTE-042, 599 (47 %) avevano un tumore che esprimeva

PD-L1 con un TPS  50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali dei 599 pazienti comprendevano: età mediana di 63 anni (45 % di età pari o superiore a 65 anni); 69 % di sesso maschile; 63 % di etnia bianca e 32 % di etnia asiatica; 17 % di etnia ispanica o latina; un Performance Status ECOG pari a 0 e 1 rispettivamente nel 31 % e 69 %. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (37 %) e non squamosa (63 %); stadio IIIA (0,8 %); stadio IIIB (9%); stadio IV (90 %); e metastasi cerebrali trattate (6 %).

L’outcome primario di efficacia era l’OS. Gli outcome secondari di efficacia erano la PFS e l’ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 TPS ≥ 1 % randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (HR 0,82; IC 95 % 0,71, 0,93 all’analisi finale) e nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 TPS ≥ 50 % randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia. Nella Tabella 14 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione TPS ≥ 50 % all’analisi finale eseguita con follow-up mediano di 15,4 mesi. La Figura 11 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS nella popolazione TPS ≥ 50 % sulla base dell’analisi finale.

Tabella 14: Risultati di efficacia (PD-L1 TPS ≥ 50 %) nello studio KEYNOTE-042

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=299	Chemioterapia n=300
OS
Numero (%) di pazienti con evento	180 (60%)	220 (73%)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,70 (0,58; 0,86)
p-value⁵	0,0003
Mediana in mesi (IC 95 %)	20,0 (15,9; 24,2)	12,2 (10,4; 14,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	238 (80%)	250 (83%)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,84 (0,70; 1,01)
Mediana in mesi (IC 95 %)	6,5 (5,9; 8,5)	6,4 (6,2; 7,2)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %)	39% (34; 45)	32% (27; 38)
Risposta completa	1%	0,3%
Risposta parziale	38%	32%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	22,0 (2,1+; 36,5+)	10,8 (1,8+; 30,4+)
% con durata ≥ 18 mesi	57%	34%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale Figura 11: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-042 (paziente con espressione di PD-L1 TPS ≥ 50 %, popolazione intent-to-treat)

<.. image removed ..> I risultati di un’analisi esplorativa di sottogruppo post-hoc hanno indicato una tendenza al ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, sia nei primi 4 mesi che per tutta la durata del trattamento, in pazienti che non avevano mai fumato. Tuttavia, a causa della natura esplorativa di questa analisi di sottogruppo, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva.

KEYNOTE-189: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC non squamoso naïve al trattamento L’efficacia di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata studiata nel KEYNOTE-189, uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco. I principali criteri di eleggibilità sono stati NSCLC metastatico non squamoso, nessun precedente trattamento sistemico per NSCLC metastatico e assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento: Pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/mL/min, per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n=410) Placebo con pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/mL/min per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da placebo con pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n=206) Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile, o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST dal BICR oppure oltre l’interruzione di pemetrexed se il paziente era clinicamente stabile e considerato

dallo sperimentatore

in grado di trame beneficio clinico. Per i pazienti che hanno completato i 24 mesi di terapia o hanno avuto una risposta completa, il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso per progressione della malattia e somministrato fino a un ulteriore anno. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 6° Settimana e 12° Settimana, e a seguire ogni 9 settimane. Ai pazienti trattati con placebo in aggiunta alla chemioterapia e che hanno manifestato progressione della malattia è stato somministrato il trattamento con pembrolizumab in monoterapia.

Le caratteristiche basali dei 616 pazienti dello studio KEYNOTE-189 erano: età mediana di 64 anni (49 % di età pari o superiore a 65 anni); 59 % di sesso maschile; 94 % di etnia bianca e 3 % di etnia asiatica; 43 % e 56 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente; 31 % PD-L1 negativi (TPS < 1%); e 18 % con metastasi cerebrali trattate o non trattate al basale.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata

dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal

BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Nella Tabella 15 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 12 e 13 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale con un follow-up mediano di 18,8 mesi.

Tabella 15: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-189

Endpoint	Pembrolizumab + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platino n=410	Placebo + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platino n=206
OS²
Numero (%) di pazienti con evento	258 (63%)	163 (79%)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,56 (0,46; 0,69)
p-value	< 0,00001
Mediana in mesi (IC 95%)	22,0 (19,5; 24,5)	10,6 (8,7; 13,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	337 (82%)	197 (96%)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,49 (0,41; 0,59)
p-value	< 0,00001
Mediana in mesi (IC 95%)	9,0 (8,1; 10,4)	4,9 (4,7; 5,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	48% (43; 53)	20% (15; 26)
Risposta completa	1,2%	0,5%
Risposta parziale	47%	19%
p-value	< 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	12,5 (1,1+; 34,9+)	7,1 (2,4+; 27,8+)
% con durata ≥ 12 mesi ⁴	53%	27%

* Un totale di 113 pazienti (57%) che ha interrotto il trattamento dello studio nel braccio di trattamento con chemioterapia più placebo ha effettuato il crossover e ha ricevuto il trattamento con pembrolizumab in monoterapia o ha ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia successiva † In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato di PD-L1, chemioterapia

contenente platino e stato di fumatore

# In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 12: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	70%	46%	0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001
Controllo	48%	27%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Controllo:

Tempo in mesi

Figura 13: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	39%	22%	0,49 (0,41; 0,59) < 0,00001
Controllo	18%	3%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Controllo:

Tempo in mesi

Nello studio KEYNOTE-189 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1% [pembrolizumab in associazione: n=127 (31%) vs. chemioterapia: n=63 (31%)], TPS 1-49% [pembrolizumab in associazione: n=128 (31%) vs. chemioterapia: n=58 (28%)] o ≥ 50% [pembrolizumab in associazione: n=132 (32%) vs. chemioterapia: n=70 (34%)] (vedere Tabella 16).

Tabella 16: Risultati di efficacia secondo l’

espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-189*

Endpoint	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia
	TPS < 1%		TPS da 1 a 49%		TPS ≥ 50%
OS Hazard ratio⁵ (IC 95%)	0,51 (0,36; 0,71)		0,66 (0,46; 0,96)		0,59 (0,40; 0,86)
PFS Hazard ratio⁵ (IC 95%)	0,67 (0,49; 0,93)		0,53 (0,38; 0,74)		0,35 (0,25; 0,49)
ORR %	33%	14%	50%	21%	62%	26%

* Sulla base dell’analisi finale

† Hazard ratio (terapia di associazione con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato All’analisi finale, un totale di 57 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-189 (35 pazienti nel braccio pembrolizumab in associazione e 22 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 1,54 [IC 95%: 0,76; 3,14] nell’OS e un HR = 1,12 [IC 95%: 0,56; 2,22] nella PFS per pembrolizumab in associazione vs. la chemioterapia. I dati di efficacia di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

KEYNOTE-407: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC squamoso naïve al trattamento L’efficacia di pembrolizumab in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel è stata studiata nel KEYNOTE-407, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I principali criteri di eleggibilità per questo studio sono stati NSCLC metastatico squamoso, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e nessun precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione

tumorale di PD-L1 (TPS < 1% [negativo] vs. TPS ≥ 1%), alla scelta dello sperimentatore di paclitaxel o nab-paclitaxel e alla regione geografica (Asia orientale vs. non-Asia orientale). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento tramite infusione endovenosa: Pembrolizumab 200 mg e carboplatino AUC 6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da

21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane. Pembrolizumab è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1.

Placebo e carboplatino AUC 6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli, seguito da placebo ogni 3 settimane.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico.

Ai pazienti nel braccio placebo è stato somministrato pembrolizumab come agente singolo al momento della progressione della malattia.

La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane fino alla settimana 18, ogni 9 settimane fino alla settimana 45 e a seguire ogni 12 settimane.

Un totale di 559 pazienti è stato randomizzato. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 65 anni (range: da 29 a 88); 55 % di età pari o superiore a 65 anni; 81 % di sesso maschile; 77 % di etnia bianca; Performance Status ECOG pari a 0 (29 %) e 1 (71 %); e 8 % con metastasi cerebrali trattate al basale. Il 35 % aveva l’espressione tumorale di PD-L1 TPS < 1% [negativo]; 19 % era dell’Asia orientale; e il 60 % riceveva paclitaxel.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata

dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal

BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Nella Tabella 17 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 14 e 15 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale con un follow-up mediano di 14,3 mesi.

Tabella 17: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-407

Endpoint	Pembrolizumab Carboplatino Paclitaxel/Nab-paclitaxel n=278	Placebo Carboplatino Paclitaxel/Nab-paclitaxel n=281
OS²
Numero (%) di pazienti con evento	168 (60%)	197 (70%)
Mediana in mesi (IC 95%)	17,1 (14,4; 19,9)	11,6 (10,1; 13,7)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,71 (0,58; 0,88)
p-value	0,0006
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	217 (78%)	252 (90%)
Mediana in mesi (IC 95%)	8,0 (6,3; 8,4)	5,1 (4,3; 6,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,57 (0,47; 0,69)
p-value	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	63% (57; 68)	38% (33; 44)
Risposta completa	2,2%	3,2%
Risposta parziale	60%	35%
p-value¹	< 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	8,8 (1,3+; 28,4+)	4,9 (1,3+; 28,3+)
% con durata ≥ 12 mesi	38%	25%

* Un totale di 138 pazienti (51%) che ha interrotto il trattamento dello studio nel braccio di trattamento con chemioterapia più placebo ha effettuato il crossover e ha ricevuto il trattamento con pembrolizumab in monoterapia o ha ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia successiva † In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ In base al metodo di Miettinen e Nurminen ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 14: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nello studio KEYNOTE-407

<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	65%	48%	0,71 (0,58; 0,88) 0,0006
Controllo	50%	37%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Controllo:

Tempo in mesi

Figura 15: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione nello studio KEYNOTE-407 <.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	36%	26%	0,57 (0,47; 0,69) < 0,0001
Controllo	18%	11%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab:

Tempo in mesi

Control:

Nello studio KEYNOTE-407 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1 % [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n=95 (34%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n=99 (35 %)], TPS da 1 % a 49 % [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n=103 (37%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n=104 (37 %)] o TPS ≥ 50% [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n=73 (26 %) vs. braccio placebo più chemioterapia: n=73 (26 %)] (vedere Tabella 18).

Tabella 18: Risultati di efficacia secondo l’

espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-407*

Endpoint	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia
	TPS < 1%		TPS da 1 a 49%		TPS ≥ 50%
OS Hazard ratio⁵ (IC 95%)	0,79 (0,56; 1,11)		0,59 (0,42; 0,84)		0,79 (0,52; 1,21)
PFS Hazard ratio⁵ (IC 95%)	0,67 (0,49; 0,91)		0,52 (0,38; 0,71)		0,43 (0,29; 0,63)
ORR %	67%	41%	55%	42%	64%	30%

* Sulla base dell’analisi finale

† Hazard ratio (terapia di associazione con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato All’analisi finale, un

totale di 65 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-407 (34 nel braccio pembrolizumab in associazione e 31 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 0,81 [IC 95%: 0,43; 1,55] nell’OS, un HR = 0,61 [IC 95%: 0,34; 1,09] nella PFS e un ORR di 62 % e 45 % per pembrolizumab in associazione vs.

chemioterapia. I dati di efficacia di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

KEYNOTE-010: studio controllato in pazienti con NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-010, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, per il trattamento del NSCLC avanzato in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS  1 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. I pazienti con mutazione di attivazione di EGFR o translocazione di ALK avevano avuto anche una progressione della malattia con terapia approvata per queste mutazioni prima di ricevere pembrolizumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg di peso corporeo (n=344) o 10 mg/kg di peso corporeo (n=346) ogni 3 settimane o docetaxel a una dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (n=343) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune; una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali per questa popolazione comprendevano: età mediana di 63 anni (42 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 72 % di etnia bianca e 21 % di etnia asiatica e 34 % e 66 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (21 %) e non squamosa (70 %); stadio IIIA (2 %); stadio IIIB (7 %); stadio IV (91 %); metastasi cerebrali stabili (15 %) e l’incidenza di mutazioni era EGFR (8 %) o ALK (1 %). La terapia precedente comprendeva un regime con una doppietta a base di platino (100 %); i pazienti avevano ricevuto una (69 %) oppure due o più (29 %) linee di trattamento.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutata

dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. Nella Tabella 19 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione (TPS ≥ 1 %) e per i pazienti con TPS ≥ 50 % e la Figura 16 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS (TPS ≥ 1 %), sulla base di un’analisi finale con follow-up mediano di 42,6 mesi.

Tabella 19: Risposta a pembrolizumab 2 o 10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in pazienti precedentemente trattati affetti da NSCLC nello studio KEYNOTE-010

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane	Pembrolizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane	Docetaxel 75 mg/m² ogni ³ settimane
TPS ≥ 1%
Numero di pazienti	344	346	343
OS
Numero (%) di pazienti con evento	284 (83%)	264 (76%)	295 (86%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,77 (0,66; 0,91)	0,61 (0,52; 0,73)	—
p-value⁵	0,00128	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	10,4 (9,5; 11,9)	13,2 (11,2; 16,7)	8,4 (7,6; 9,5)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	305 (89%)	292 (84%)	314 (92%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,88 (0,75; 1,04)	0,75 (0,63; 0,89)	—
p-value⁵	0,065	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	3,9 (3,1; 4,1)	4,0 (2,7; 4,5)	4,1 (3,8; 4,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	20% (16; 25)	21% (17; 26)	9% (6; 13)
Risposta completa	2%	3%	0%
Risposta parziale	18%	18%	9%
Durata della risposta^‡,§
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,8; 46,2+)	37,8 (2,0+; 49,3+)	7,1 (1,4+; 16,8)
% in corso	42%	43%	6%

TPS ≥ 50%
Numero di pazienti	139	151	152
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁹⁷ (70%)	102 (68%)	127 (84%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,56 (0,43; 0,74)	0,50 (0,38; 0,65)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	15,8 (10,8; 22,5)	18,7 (12,1; 25,3)	8,2 (6,4; 9,8)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	107 (77%)	115 (76%)	138 (91%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,59 (0,45; 0,77)	0,53 (0,41; 0,70)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	5,3 (4,1; 7,9)	5,2 (4,1; 8,1)	4,2 (3,8; 4,7)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	32% (24; 40)	32% (25; 41)	9% (5; 14)
Risposta completa	4%	4%	0%

Risposta parziale	27%	28%	9%
Durata della risposta^‡,§
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,8; 44,0+)	37,5 (2,0+; 49,3+)	8,1 (2,6; 16,8)
% in corso	55%	47%	8%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a docetaxel) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 § In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale La risposta in corso comprende tutti i pazienti che hanno risposto al trattamento che al momento dell’analisi erano vivi, liberi da progressione, che non avevano iniziato nuove terapie antitumorali e che non erano stati ritenuti persi al follow-up Figura 16: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-010 (pazienti con espressione di PD-L1 TPS ≥ 1%, popolazione intent-to- treat) BraCCio

di trattamento

Tasso di OS a 24 mesi Tasso di OS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab 2 mg/kg 28%

Pembrolizumab 10 mg/kg 36%

DoCetaXel 14%

20% 26% 11% 0,77 (0,66; 0,91) 0,00128

0,61 (0,52; 0,73) 0,00001

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Tempo in mesi

Pembrolizumab 2 mg/kg:

344

261

177

136

111

⁹¹

⁷²

⁶⁷

³⁶

¹⁷

⁰

Pembrolizumab 10 mg/kg:

346

262

197

159

137

120

⁹⁹

⁸⁴

⁵⁰

²⁸

⁰

DoCetaxel:

343

226

135

⁹⁰

⁵⁷

⁴⁴

⁴⁰

³⁵

²⁰

¹³

⁰

I risultati di efficacia erano simili nei bracci di trattamento con 2 mg/kg di peso corporeo e 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab. I risultati di efficacia relativi alla OS erano consistenti indipendentemente dalla datazione del campione tumorale (nuovo vs. archivio) sulla base di un confronto intergruppo.

Nelle analisi di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto a docetaxel è stato osservato nei pazienti che non avevano mai fumato o nei pazienti con tumori che presentavano mutazioni attivanti di EGFR che avevavo ricevuto almeno una chemioterapia a base di platino e un inibitore della tirosin-chinasi; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

L’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in pazienti con tumori che non esprimino PD-L1

non sono state stabilite.

Linfoma di Hodgkin classico

KEYNOTE-204: studio controllato in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-204,

uno studio randomizzato, in aperto,

controllato condotto su 304 pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario. I pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a HSCT allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni, ma con sintomi da GVHD), con malattia autoimmune attiva, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o con un’infezione attiva che richiedeva una terapia sistemica, non erano eleggibili per lo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente ASCT (si vs. no) e allo stato della malattia dopo terapia di prima linea (refrattario primario vs. recidiva inferiore a 12 mesi dopo il completamento vs. recidiva a 12 mesi o più dopo il completamento). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento: Pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane

Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg di peso corporeo tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane.

I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia o per un massimo di 35 cicli. Sono attualmente disponibili dati limitati sulla durata della risposta dopo l’interruzione di pembrolizumab al ciclo 35. La risposta è stata valutata ogni 12 settimane, con la prima valutazione post-basale programmata alla Settimana 12.

Tra i 304 pazienti dello studio KEYNOTE-204, vi è una sottopopolazione costituita da 112 pazienti che hanno fallito un trapianto prima dell’arruolamento e 137 pazienti che hanno fallito 2 o più precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT al momento dell’arruolamento. Le caratteristiche basali di questi 249 pazienti erano: età mediana di 34 anni (11 % di età pari o superiore a 65 anni); 56 % di sesso maschile; 80 % di etnia bianca e 7 % di etnia asiatica; 58 % e 41 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il 30 % circa era refrattario alla chemioterapia di prima linea e il 45 % circa era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT. Il sottotipo istologico di cHL più rappresentato era la sclerosi nodulare (81 % circa) e la malattia bulky, i sintomi B e il coinvolgimento del midollo osseo erano presenti rispettivamente in circa il 21 %, 28 % e 4 % dei pazienti.

L’outcome primario di efficacia era la PFS e l’outcome secondario di efficacia era l’ORR, entrambi valutati dal BICR in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’

International Working Group (IWG). L’ulteriore outcome primario di efficacia, l’OS, non è stato formalmente valutato al momento dell’analisi. Nella popolazione ITT, il tempo mediano di follow-up per 151 pazienti trattati con pembrolizumab era di 24,9 mesi (range: da 1,8 a 42,0 mesi). L’analisi iniziale ha determinato un HR per la PFS di 0,65 (IC 95 %: 0,48; 0,88) con un p-value unilaterale di 0,0027. L’ORR era di 66 % per pembrolizumab rispetto a 54 % per il trattamento standard con un p-value di 0,0225. I risultati di efficacia nella sottopopolazione sono riassunti nella Tabella 20. I risultati di efficacia in questa sottopopolazione erano coerenti con quelli della popolazione ITT. La Figura 17 mostra la curva di Kaplan-Meier per la PFS per questa sottopopolazione.

Tabella 20: Risultati di efficacia nei pazienti affetti da cHL che hanno fallito un trapianto prima dell’arruolamento o che hanno fallito 2 o più precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT nello studio KEYNOTE-204

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=124	Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg di peso corporeo ogni ³ settimane n=125
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	⁶⁸ (55%)	⁷⁵ (60%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,66 (0,47; 0,92)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,6 (8,7; 19,4)	8,2 (5,6; 8,8)
Tasso di risposta obiettiva
ORR% (IC 95%)	65% (56,3; 73,6)	54% (45,3; 63,3)
Risposta completa	27%	22%
Risposta parziale	39%	33%
Malattia stabile	12%	23%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	20,5 (0,0+; 33,2+)	11,2 (0,0+; 33,9+)
Numero (%) di pazienti con durata ≥ 6 mesi	⁵³ (80,8%)	²⁸ (61,2%)
Numero (%) di pazienti con durata ≥ 12 mesi	³⁷ (61,7%)	¹⁷ (49,0%)

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta completa o parziale

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 17: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti af etti da cHL che hanno fallito un trapianto prima dell’arruolamento o che hanno fallito 2 o piť precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT nello studio KEYNOTE-204 <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%)

Pembrolizumab	53%	35%	0,66 (0,47; 0,92)
Brentuximab Vedotin	35%	24%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio: Pembrolizumab:

Brentuximab Vedotin:

KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013: studi in aperto in pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-087

e nel KEYNOTE-013, due studi multicentrici, in aperto in cui sono stati trattati 241 pazienti affetti da cHL. Questi studi hanno arruolato pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e BV, pazienti non eleggibili ad ASCT per il mancato ottenimento di una remissione completa o parziale con la chemioterapia di salvataggio e che avevano fallito il trattamento con BV, oppure pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e non avevano mai ricevuto BV. Cinque soggetti arruolati nello studio non erano eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a trapianto allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni ma affetti da GVHD), con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili per entrambi gli studi. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=210; KEYNOTE-087) o 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane (n=31; KEYNOTE-013) fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-087, le caratteristiche basali erano: età mediana 35 anni (9 % ≥ 65 anni); 54 % di sesso maschile; 88 % di etnia bianca; 49 % e 51 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 4 (range: da 1 a 12). L’81 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 34 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 61 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 38 % non era eleggibile al trapianto; il 17 % non era stato precedentemente trattato con brentuximab vedotin ed il 37 % era stato precedentemente sottoposto a radioterapia. I sottotipi di malattia erano 81 % sclerosi nodulare, 11 % cellularità mista, 4 % ricco in linfociti e 2 % deplezione linfocitaria.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-013, le caratteristiche basali erano: età mediana 32 anni (7 % ≥ 65 anni); 58 % di sesso maschile; 94 % di etnia bianca; 45 % e 55 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 5 (range: da 2 a 15). L’84 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 35 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 74 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 26 % non era eleggibile al trapianto ed il 45 % era stato precedentemente trattato con radioterapia. I sottotipi di malattia erano 97 % sclerosi nodulare e 3 % cellularità mista.

Gli outcome primari di efficacia (ORR e CRR) sono stati valutati dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007. Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. La risposta è stata valutata nei KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013 ogni 12 e 8 settimane, rispettivamente, con la prima valutazione post-basale programmata alla Settimana 12. I principali risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 21.

Tabella 21: Risultati di efficacia negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013

	KEYNOTE-087²	KEYNOTE-013⁵
Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n=210	Pembrolizumab ¹⁰ mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane n=31
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %)	71% (64,8; 77,4)	58% (39,1; 75,5)
Remissione completa	28%	19%
Remissione parziale	44%	39%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	16,6 (0,0+; 62,1+)¹	Non raggiunta (0,0+; 45,6+)
% con durata ≥ 12 mesi	59%⁴	70%
% con durata ≥ 24 mesi	45%	—
% con durata ≥ 60 mesi	25%	—
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range)	2,8 (2,1; 16,5)¹	2,8 (2,4; 8,6)
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁵⁹ (28%)	⁶ (19%)
Tasso di OS a 12 mesi	96%	87%
Tasso di OS a 24 mesi	91%	87%
Tasso di OS a 60 mesi	71%	—

* Tempo mediano di follow-up di 62,9 mesi

† Tempo mediano di follow-up di 52,8 mesi

‡ Valutata dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007 tramite scansione PET CT

§ Basata sui pazienti in risposta (n=150) secondo revisione indipendente ¶ Basata sui pazienti in risposta (n=18) secondo revisione indipendente

⁴In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 62 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 7 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 37 pazienti con risposte della durata di 24 o più mesi In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 4 pazienti con risposte della durata di 60 o più mesi Efficacia nei pazienti anziani

Complessivamente, negli studi KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 e KEYNOTE-204 sono stati trattati con pembrolizumab 46 pazienti di età ≥ 65 anni affetti da cHL. I dati provenienti da questi pazienti sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni sull’efficacia in tale popolazione.

Carcinoma uroteliale

KEYNOTE-045: studio controllato in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-045, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato (1:1), controllato, per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti con progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino. I pazienti devono avere ricevuto un trattamento di prima linea contenente platino per la malattia localmente avanzata/metastatica o come trattamento neoadiuvante/adiuvante, con recidiva/progressione ≤ 12 mesi a seguito del completamento della terapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=270) oppure uno qualsiasi dei seguenti trattamenti chemioterapici scelta dallo sperimentatore somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane (n=272): paclitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84), o vinflunina 320 mg/m² (n=87). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. I pazienti, in assenza di progressione della malattia, potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori e pazienti trattati con più di 2 precedenti linee di chemioterapia sistemica per carcinoma uroteliale metastatico. I pazienti con Performance Status ECOG pari a 2 dovevano avere un’emoglobina

≥ 10 g/dL, non potevano avere metastasi epatiche e dovevano avere ricevuto l’ultima

dose del loro precedente trattamento chemioterapico ≥ 3 mesi prima dell’arruolamento. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 542 pazienti randomizzati dello studio KEYNOTE-045, erano: età mediana di 66 anni (range: da 26 a 88), 58 % di età pari o superiore a 65 anni; 74 % di sesso maschile; 72 % di etnia bianca e 23 % di etnia asiatica; 56 % con un Performance Status ECOG pari a 1 e 1 % con un Performance Status ECOG pari a 2; 96 % con malattia M1 e 4 % con malattia M0. L’87 % dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 34 % con metastasi epatiche. L’86 % dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 14 % aveva un tumore primario nel tratto superiore. Il 15 % dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino. Il 21 % dei pazienti aveva ricevuto 2 precedenti trattamenti sistemici per malattia metastatica. Il 76 % dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento contenente cisplatino, il 23 % aveva ricevuto un precedente trattamento contenente carboplatino e l’1 % era stato trattato con altri trattamenti a base di platino.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR (valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1) e la durata della risposta. Nella Tabella 22 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione ITT all’analisi finale. La Figura 18 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS in base ai risultati dell’analisi finale.

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in

termini di OS e ORR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab rispetto alla chemioterapia.

Non c’è stata una differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia in termini di PFS.

Tabella 22: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale precedentemente trattati con chemioterapia nello studio KEYNOTE-045

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=270	Chemioterapia n=272
OS
Numero (%) di pazienti con evento	200 (74%)	219 (81%)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,70 (0,57; 0,85)
p-value⁵	< 0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	10,1 (8,0; 12,3)	7,3 (6,1; 8,1)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	233 (86%)	237 (87%)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,96 (0,79; 1,16)
p-value⁵	0,313
Mediana in mesi (IC 95 %)	2,1 (2,0; 2,2)	3,3 (2,4; 3,6)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	21% (16; 27)	11% (8; 15)
p-value¹	< 0,001
Risposta completa	9%	3%
Risposta parziale	12%	8%
Malattia stabile	17%	34%
Durata della risposta^‡,¶
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (1,6+; 30,0+)	4,4 (1,4+; 29,9+)
Numero (%⁴) di pazienti con durata ≥ 6 mesi	⁴⁶ (84%)	⁸ (47%)
Numero (%⁴) di pazienti con durata ≥ 12 mesi	³⁵ (68%)	⁵ (35%)

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 § In base al metodo di Miettinen e Nurminen ¶ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale # In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 18: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-045 (popolazione intent-to-treat) BraCCio di

trattamento Tasso di OS a 6 mesi Tasso di OS a 12 mesi HR (IC al 95%) p-value

KEYTRUDA 64%

Controllo 57%

44% 30% 0,70 (0,57; 0,85) 0,00015

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivienza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio

KEYTRUDA:	270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80	⁷⁶	⁶⁷	⁵²	³³	¹⁴	⁷	⁰	⁰	⁰	⁰
Controllo:	272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42	³⁵	³⁴	²⁴	¹⁸	¹⁰	⁴	⁰	⁰	⁰	⁰

Nello studio KEYNOTE-045 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) vs. chemioterapia: n=176 (65 %)] o ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27 %) vs. chemioterapia: n=90 (33%)] in entrambi i bracci di trattamento con pembrolizumab e chemioterapia (vedere Tabella 23).

Tabella 23: OS secondo l’

espressione di PD-L1

Espressione di PD-L¹	Pembrolizumab	Chemioterapia
	OS secondo l’ espressione di PD-L¹ Numero (%) di pazienti con evento²		Hazard Ratio⁵(IC 95%)
CPS <10	140 (75 %)	144 (82 %)	0,75 (0,59; 0,95)
CPS ≥10	⁵³ (72 %)	⁷² (80 %)	0,55 (0,37; 0,81)

* In base all’analisi finale

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato La valutazione della qualità di vita riportata dai pazienti (PRO) è stata effettuata utilizzando i questionari EORTC QLQ-C30. Dalla valutazione dei questionari EORTC QLQ-C-30 sullo stato di salute globale/QoL è stato osservato un tempo prolungato al peggioramento nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (HR 0,70; IC 95% 0,55-0,90). Oltre le 15 settimane di follow-up, i pazienti trattati con pembrolizumab mostravano uno stato di salute globale/QoL stabile, mentre quelli trattati con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore mostravano un peggioramento dello stato di salute globale/QoL. Questi risultati dovrebbero essere interpretati nel contesto del disegno di studio in aperto e pertanto con cautela.

KEYNOTE-052: studio in aperto in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-052,

uno studio

multicentrico, in aperto per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o da una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 370 pazienti con carcinoma uroteliale che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino, erano: età mediana di 74 anni (82 % di età pari o superiore a 65 anni); 77 % di sesso maschile; 89 % di etnia bianca e 7 % di etnia asiatica. L’88 % aveva malattia M1 e il 12 % aveva malattia M0. L’85 % dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 21 % con metastasi epatiche. I motivi per l’ineleggibilità al cisplatino includevano: clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (50 %), Performance Status ECOG pari a 2 (32 %), Performance Status ECOG pari a 2 e clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (9 %) e altri (insufficienza cardiaca di Classe III, neuropatia periferica di Grado 2 o superiore, e perdita dell’udito di Grado 2 o superiore; 9 %). Il 90 % dei pazienti era naïve al trattamento e il 10 % aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante contenente platino. L’81 % dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 19 % aveva un tumore primario nel tratto superiore.

L’outcome primario di efficacia era l’ORR

valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. Nella Tabella 24 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione dello studio all’analisi finale basata su un tempo mediano di follow-up di 11,4 mesi (range: 0,1; 41,2 mesi) per tutti i pazienti.

Tabella 24: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino nello studio KEYNOTE-052

Endpoint	n=370
Tasso di risposta obiettiva²
ORR % (IC 95%)	29% (24; 34)
Tasso di controllo della malattia⁵	47%
Risposta completa	9%
Risposta parziale	20%
Malattia stabile	18%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	30,1 (1,4+; 35,9+)
% con durata ≥ 6 mesi	81%
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range)	2,1 (1,3; 9,0)
PFS²
Mediana in mesi (IC 95%)	2,2 (2,1; 3,4)
Tasso di PFS a 6 mesi	33%
Tasso di PFS a 12 mesi	22%
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	11,3 (9,7; 13,1)
Tasso di OS a 6 mesi	67%
Tasso di OS a 12 mesi	47%

* Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 † In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

‡ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 84 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi Nello studio KEYNOTE-052 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS < 10 (n=251; 68 %) o ≥ 10 (n=110; 30 %) in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit (vedere Tabella 25).

Tabella 25: ORR e OS secondo l’

espressione di PD-L1

Endpoint	CPS < 10 n=251	CPS ≥ 10 n=110
Tasso di risposta obiettiva²
ORR % (IC 95%)	20% (16; 26)	47% (38; 57)
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	¹⁰ (8; 12)	¹⁹ (12; 29)
Tasso di OS a 12 mesi	41%	61%

* BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 KEYNOTE-361 è uno studio di Fase III, in aperto, randomizzato, controllato, di pembrolizumab con o senza chemioterapia di combinazione a base di platino (cioè cisplatino o carboplatino con gemcitabina) rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea in soggetti con carcinoma uroteliale metastatico o avanzato. I risultati dello studio KEYNOTE-361 su pembrolizumab in associazione a chemioterapia non hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS come valutato dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 (HR 0,78; IC 95 %: 0,65, 0,93; p = 0,0033) e OS (HR 0,86; IC 95 %: 0,72, 1,02; p = 0,0407) rispetto alla chemioterapia da sola. In base all’ordine di test gerarchico prespecificato, non è stato possibile eseguire test formali per la significatività statistica di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. I principali risultati di efficacia di pembrolizumab in monoterapia nei pazienti per i quali lo sperimentatore ha selezionato carboplatino anziché cisplatino come migliore scelta di chemioterapia sono stati coerenti con i risultati dello studio KEYNOTE-052. I risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10 sono stati simili a quelli della popolazione complessiva per la quale è stato selezionato carboplatino come scelta di chemioterapia. Vedere Tabella 26 e Figure 19 e 20.

Tabella 26: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane o chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale precedentemente non trattato per i quali lo sperimentatore ha selezionato carboplatino anziché cisplatino come migliore scelta di chemioterapia nello studio KEYNOTE-361

Endpoint	Pembrolizumab n=170	Chemioterapia n=196	Pembrolizumab CPS ≥ 10 n=84	Chemioterapia CPS ≥ 10 n=89
Tasso di risposta obiettiva²
ORR % (IC 95%)	28% (21,1; 35,0)	42% (34,8; 49,1)	30% (20,3; 40,7)	46% (35,4; 57,0)
Risposta completa	10%	11%	12%	18%
Risposta parziale	18%	31%	18%	28%
Durata della risposta²
Mediana in mesi (range)	NR (3,2+; 36,1+)	6,3 (1,8+; 33,8+)	NR (4,2; 36,1+)	8,3 (2,1+; 33,8+)
% con durata ≥ 12 mesi⁵	57%	30%	63%	38%
PFS²
Mediana in mesi (IC 95%)	3,2 (2,2; 5,5)	6,7 (6,2; 8,1)	3,9 (2,2; 6,8)	7,9 (6,1; 9,3)
Tasso di PFS a 12 mesi	25%	24%	26%	31%
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	14,6 (10,2; 17,9)	12,3 (10,0; 15,5)	15,6 (8,6; 19,7)	13,5 (9,5; 21,0)
Tasso di OS a 12 mesi	54%	51%	57%	54%

* Valutato dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 † In base alle stime di Kaplan-Meier NR = non raggiunto

Figura 19: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-361 (popolazione intent-to-treat, scelta di carboplatino) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab 54% 36% 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693 Terapia standard 51% 29%

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab:

Terapia standard:

Tempo in mesi

Figura 20: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-361 (pazienti con espressione di PD-L1 CPS ≥ 10, popolazione intent-to-treat, scelta di carboplatino) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	57%	39%	0,82 (0,57; 1,17) 0,1324
Terapia standard	54%	35%

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab:

Terapia standard:

Tempo in mesi

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

KEYNOTE-048: studio controllato in monoterapia e in terapia di associazione in pazienti con HNSCC naïve al trattamento nel setting ricorrente o metastatico L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-048,

uno studio multicentrico,

randomizzato, in aperto, controllato, in pazienti con HNSCC della cavità orale, della faringe o della laringe, metastatico o ricorrente, istologicamente confermato, che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia ricorrente o metastatica e che sono considerati non curabili con terapie locali. I pazienti con carcinoma nasofaringeo, affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica nei due anni precedenti o i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili allo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione tumorale di PD-L1

(TPS ≥ 50 % o < 50 %), allo stato di HPV (positivo o negativo) e al PS ECOG (0 vs. 1). I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 ad uno dei seguenti bracci di trattamento: Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane

Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, carboplatino AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1 000 mg/m²/d per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU) Cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² poi 250 mg/m² una volta a settimana, carboplatino AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1 000 mg/m²/d per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU) Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 9° Settimana, poi ogni 6 settimane per il primo anno e a seguire ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra gli 882 pazienti dello studio KEYNOTE-048, 754 (85 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Le caratteristiche basali dei 754 pazienti comprendevano: età mediana di 61 anni (range: da 20 a 94); 36 % di età pari o superiore a 65 anni; 82 % di sesso maschile; 74 % di etnia bianca e 19 % di etnia asiatica; 61 % con Performance Status ECOG pari a 1; e 77 % fumatore o ex fumatore. Le caratteristiche della malattia erano: 21 % positivo all’HPV e 95 % aveva malattia di stadio IV (21 % di stadio IVa, 6 % di stadio IVb e 69 % di stadio IVc).

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata

dal BICR utilizzando i criteri

RECIST 1.1). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS in tutti i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto al trattamento standard (HR 0,72; IC 95 % 0,60-0,87) e nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto al trattamento standard. Nelle Tabelle 27 e 28 sono riassunti i principali risultati di efficacia di pembrolizumab nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 all’analisi finale dello studio KEYNOTE-048 eseguita con follow-up mediano di 13 mesi per pembrolizumab in associazione a chemioterapia e con follow-up mediano di 11,5 mesi per pembrolizumab in monoterapia. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS basate sull’analisi finale, sono mostrate nelle Figure 21 e 22.

Tabella 27: Risultati di efficacia di pembrolizumab piť chemioterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=242		Trattamento standard* n=235
OS
Numero (%) di pazienti con evento	177 (73%)		213 (91%)
Mediana in mesi (IC 95%)	13,6 (10,7; 15,5)		10,4 (9,1; 11,7)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,65	(0,53;	0,80)
p-value	0,00002
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	212 (88%)		221 (94%)
Mediana in mesi (IC 95%)	5,1 (4,7; 6,2)		5,0 (4,8; 6,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,84	(0,69;	1,02)
p-value	0,03697
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	36% (30,3; 42,8)		36% (29,6; 42,2)
Risposta completa	7%		3%
Risposta parziale	30%		33%
p-value	0,4586
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	6,7 (1,6+; 39,0+)		4,3 (1,2+; 31,5+)
% con durata ≥ 6 mesi	54%		34%

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per ECOG (0 vs. 1), stato di HPV (positivo vs. negativo) e stato di PD-L1 (fortemente positivo vs. non fortemente positivo) Figura 21: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per pembrolizumab piť chemioterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) BraCCio di trattamento Pembrolizumab + Chemio

Standard

Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

55% 44% 39% 27% 0,65 (0,53; 0,80) 0,00002

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tempo in mesi

Pembrolizumab + Chemio: 242	197	144	109	⁸⁴	⁷⁰	⁵²	²⁹	⁵	⁰	⁰
Standard: 235	191	122	⁸³	⁵⁴	³⁵	¹⁷	⁵	¹	⁰	⁰

Tabella 28: Risultati di efficacia per pembrolizumab in monoterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Endpoint	Pembrolizumab n=257	Trattamento standard² n=255
OS
Numero (%) di pazienti con evento	197 (77%)	229 (90%)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,3 (10,8; 14,3)	10,3 (9,0; 11,5)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,74 (0,61; 0,90)
p-value	0,00133
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	228 (89%)	237 (93%)
Mediana in mesi (IC 95%)	3,2 (2,2; 3,4)	5,0 (4,8; 6,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	1,13 (0,94; 1,36)
p-value	0,89580
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	19,1% (14,5; 24,4)	35% (29,1; 41,1)
Risposta completa	5%	3%
Risposta parziale	14%	32%
p-value	1,0000
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	23,4 (1,5+; 43,0+)	4,5 (1,2+; 38,7+)
% con durata ≥ 6 mesi	81%	36%

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per ECOG (0 vs. 1), stato di HPV (positivo vs. negativo) e stato di PD-L1 (fortemente positivo vs. non fortemente positivo) Figura 22: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per pembrolizumab in monoterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) BraCCio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab 50%

Standard 44%

39% 27% 0,74 (0,61; 0,90) 0,00133

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Numero di soggetti a risChio

Tempo in mesi

Pembrolizumab: ²⁵⁷	197	152	110	⁹¹	⁷⁰	⁴³	²¹	¹³	¹	⁰
Standard: 255	207	131	⁸⁹	⁵⁹	⁴⁰	²¹	⁹	⁵	⁰	⁰

Nello studio KEYNOTE-048 è stata effettuata un’analisi nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 20 [pembrolizumab più chemioterapia: n=126 (49 %) vs. trattamento standard: n=110 (43 %) e pembrolizumab in monoterapia: n=133 (52 %) vs. trattamento standard: n=122 (48 %)] (vedere Tabella 29).

Tabella 29: Risultati di efficacia per pembrolizumab piť chemioterapia e pembrolizumab in monoterapia secondo l’ espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=126	Trattamento Standard² n=110	Pembrolizumab in monoterapia n=133	Trattamento Standard² n=122
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁸⁴ (66,7%)	⁹⁸ (89,1%)	⁹⁴ (70,7%)	108 (88,5%)
Mediana in mesi (IC 95%)	14,7 (10,3; 19,3)	11,0 (9,2; 13,0)	14,8 (11,5; 20,6)	10,7 (8,8; 12,8)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,60 (0,45; 0,82)		0,58 (0,44; 0,78)
p-value	0,00044		0,00010
Tasso di OS a 6 mesi (IC 95%)	74,6 (66,0; 81,3)	80,0 (71,2; 86,3)	74,4 (66,1; 81,0)	79,5 (71,2; 85,7)
Tasso di OS a 12 mesi (IC 95%)	57,1 (48,0; 65,2)	46,1 (36,6; 55,1)	56,4 (47,5; 64,3)	44,9 (35,9; 53,4)
Tasso di OS a 24 mesi (IC 95%)	35,4 (27,2; 43,8)	19,4 (12,6; 27,3)	35,3 (27,3; 43,4)	19,1 (12,7; 26,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	106 (84,1%)	104 (94,5%)	115 (86,5%)	114 (93,4%)
Mediana in mesi (IC 95%)	5,8 (4,7; 7,6)	5,3 (4,9; 6,3)	3,4 (3,2; 3,8)	5,3 (4,8; 6,3)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,76 (0,58; 1,01)		0,99 (0,76; 1,29)
p-value	0,02951		0,46791
Tasso di PFS a 6 mesi (IC 95%)	49,4 (40,3; 57,9)	47,2 (37,5; 56,2)	33,0 (25,2; 41,0)	46,6 (37,5; 55,2)
Tasso di PFS a 12 mesi (IC 95%)	23,9 (16,7; 31,7)	14,0 (8,2; 21,3)	23,5 (16,6; 31,1)	15,1 (9,3; 22,2)
Tasso di PFS a 24 mesi (IC 95%)	14,6 (8,9; 21,5)	5,0 (1,9; 10,5)	16,8 (10,9; 23,8)	6,1 (2,7; 11,6)
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	42,9 (34,1; 52,0)	38,2 (29,1; 47,9)	23,3 (16,4; 31,4)	36,1 (27,6; 45,3)
Durata della risposta
Numero di pazienti che hanno risposto	⁵⁴	⁴²	³¹	⁴⁴
Mediana in mesi (range)	7,1 (2,1+; 39,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)	22,6 (2,7+; 43,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale Nello studio KEYNOTE-048 è stata effettuata un’analisi esplorativa di sottogruppo nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS da ≥ 1 a < 20 [pembrolizumab più chemioterapia: n=116 (45 %) vs. trattamento standard: n=125 (49 %) e pembrolizumab in monoterapia: n=124 (48 %) vs. trattamento standard: n=133 (52 %)] (vedere Tabella 30).

Tabella 30: Risultati di efficacia per pembrolizumab piť chemioterapia e pembrolizumab in monoterapia secondo l’ espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048 (CPS da ≥ 1 a < 20)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=116	Trattamento Standard² n=125	Pembrolizumab in monoterapia n=124	Trattamento Standard² n=133
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁹³ (80,2%)	115 (92,0%)	103 (83,1%)	121 (91,0%)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,7 (9,4; 15,3)	9,9 (8,6; 11,5)	10,8 (9,0; 12,6)	10,1 (8,7; 12,1)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,71 (0,54; 0,94)		0,86 (0,66; 1,12)
Tasso di OS a 6 mesi (IC 95%)	76,7 (67,9; 83,4)	77,4 (69,0; 83,8)	67,6 (58,6; 75,1)	78,0 (70,0; 84,2)
Tasso di OS a 12 mesi (IC 95%)	52,6 (43,1; 61,2)	41,1 (32,4; 49,6)	44,0 (35,1; 52,5)	42,4 (33,9; 50,7)
Tasso di OS a 24 mesi (IC 95%)	25,9 (18,3; 34,1)	14,5 (9,0; 21,3)	22,0 (15,1; 29,6)	15,9 (10,3; 22,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	106 (91,4%)	117 (93,6%)	113 (91,1%)	123 (92,5%)
Mediana in mesi (IC 95%)	4,9 (4,2; 5,3)	4,9 (3,7; 6,0)	2,2 (2,1; 2,9)	4,9 (3,8; 6,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,93 (0,71; 1,21)		1,25 (0,96; 1,61)
Tasso di PFS a 6 mesi (IC 95%)	40,1 (31,0; 49,0)	40,0 (31,2; 48,5)	24,2 (17,1; 32,0)	41,4 (32,8; 49,7)
Tasso di PFS a 12 mesi (IC 95%)	15,1 (9,1; 22,4)	11,3 (6,4; 17,7)	17,5 (11,4; 24,7)	12,1 (7,2; 18,5)
Tasso di PFS a 24 mesi (IC 95%)	8,5 (4,2; 14,7)	5,0 (1,9; 10,1)	8,3 (4,3; 14,1)	6,3 (2,9; 11,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR% (IC 95%)	29,3 (21,2; 38,5)	33,6 (25,4; 42,6)	14,5 (8,8; 22,0)	33,8 (25,9; 42,5)
Durata della risposta
Numero di pazienti che hanno risposto	³⁴	⁴²	¹⁸	⁴⁵
Mediana in mesi (range)	5,6 (1,6+; 25,6+)	4,6 (1,4+; 31,4+)	NR (1,5+; 38,9+)	5,0 (1,4+; 38,7+)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale NR = non raggiunto KEYNOTE-040: studio controllato in pazienti con HNSCC che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-040,

uno studio

multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, per il trattamento del HNSCC della cavità orale, della faringe o della laringe, ricorrente o metastatico, istologicamente confermato, in pazienti con progressione della malattia durante o dopo il trattamento con chemioterapia contenente platino per HNSCC ricorrente o metastatico o a seguito di trattamento con chemioterapia contenente platino come parte di una terapia di induzione, concomitante o adiuvante, e che non erano eleggibili alla terapia locale con intento curativo. I pazienti sono stati stratificati secondo l’espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50 %), lo stato di HPV e Performance Status ECOG e, successivamente, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n = 247) oppure uno dei tre trattamenti standard (n=248): metotrexato 40 mg/m² una volta alla settimana (n=64), docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane (n=99) o cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² una volta alla settimana (n=71). Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. Lo studio ha escluso i pazienti con carcinoma nasofaringeo, affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o che erano stati

precedentemente trattati con 3 o più regimi sistemici per HNSCC ricorrente e/o metastatico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 9 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 52 e, a seguire, ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra i 495 pazienti dello studio KEYNOTE-040, 129 (26 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un TPS  50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali dei 129 pazienti comprendevano: età mediana di 62 anni (40 % di età pari o superiore a 65 anni); 81 % di sesso maschile; 78 % di etnia bianca, 11 % di etnia asiatica e 2 % di etnia nera; 23 % e 77 % con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; e il 19 % con tumore positivo all’HPV. Il 67 % dei pazienti aveva malattia M1 e la maggior parte aveva malattia di stadio IV (il 32 % di stadio IV, il 14 % di stadio IVa, il 4 % di stadio IVb e il 44 % di stadio IVc). Il 16 % dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino e l’84 % aveva ricevuto 1-2 precedenti trattamenti per malattia metastatica.

L’outcome primario di efficacia era l’OS nella popolazione ITT. L’analisi iniziale ha evidenziato un HR per l’OS di 0,82 (IC 95 %: 0,67; 1,01) con un p-value unilaterale di 0,0316. L’OS mediana era di 8,4 mesi per pembrolizumab rispetto a 7,1 mesi per il trattamento standard. Nella Tabella 31 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione TPS ≥ 50 %. La Figura 23 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS nella popolazione TPS ≥ 50 %.

Tabella 31: Efficacia di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con HNSCC con TPS ≥ 50 % precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino nello studio KEYNOTE-040

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n=64		Trattamento standard² n=65
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁴¹ (64%)		⁵⁶ (86%)
Hazard ratio⁵(IC 95 %)	0,53	(0,35;	0,81)
p-value	0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	11,6 (8,3; 19,5)		6,6 (4,8; 9,2)
PFS¹
Numero (%) di pazienti con evento	⁵² (81%)		⁵⁸ (89%)
Hazard ratio⁵(IC 95 %)	0,58	(0,39;	0,86)
p-value	0,003
Mediana in mesi (IC 95 %)	3,5 (2,1; 6,3)		2,1 (2,0; 2,4)
Tasso (%) a 6 mesi (IC 95 %)	40,1 (28,1; 51,9)		17,1 (8,8; 27,7)
Tasso di risposta obiettiva¹
ORR % (IC 95 %)	26,6 (16,3; 39,1)		9,2 (3,5; 19,0)
p-value	0,0009
Risposta completa	5%		2%
Risposta parziale	22%		8%
Malattia stabile	23%		23%
Durata della risposta^§,#
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,7; 13,8+)		6,9 (4,2; 18,8)
Numero (%) di pazienti con durata ≥ 6 mesi	⁹ (66%)		² (50%)

* Metotrexato, docetaxel o cetuximab

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto al trattamento standard) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato ‡ p-value unilaterale in base al log-rank test

§ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

# In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale Þ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 23: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento in pazienti con espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50 %) nello studio KEYNOTE-040 BraCCio di Trattamento Pembrolizumab

Tasso di OS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value

47% 25% 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

Trattamento standard

100 90 80 Sopravvivenza globale(%)

70 60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

Pembrolizumab:

0 5 10 15 20 25

Tempo in mesi

64 49 35 19 7 1

Trattamento standard : 65 38 22 9 2 0

Carcinoma a cellule renali

KEYNOTE-426: studio controllato della terapia di associazione ad axitinib in pazienti con RCC naïve al trattamento L’efficacia di pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata studiata nel KEYNOTE-426,

uno

studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato, condotto su pazienti con RCC avanzato con componente a cellule chiare, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e dalla categoria di rischio secondo i criteri dell’ International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La randomizzazione è stata stratificata in base alla categoria di rischio (favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e in base alla regione geografica (Nord America vs. Europa occidentale vs. “Resto del mondo”). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione ad axitinib 5 mg per via orale, due volte al giorno. Ai pazienti che hanno tollerato axitinib 5 mg due volte al giorno per 2 cicli di trattamento consecutivi (cioè 6 settimane) senza eventi avversi di Grado > 2 correlati al trattamento con axitinib e con pressione arteriosa ben controllata a ≤ 150/90 mm Hg, è stato consentito l’aumento della dose di axitinib a 7 mg due volte al giorno. Sulla base degli stessi criteri è stato consentito l’aumento della dose di axitinib a 10 mg due volte al giorno. Per gestire la tossicità, axitinib poteva essere interrotto o ridotto a 3 mg due volte al giorno e successivamente a 2 mg due volte al giorno.

sunitinib 50 mg per via orale, una volta al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione.

Il trattamento con pembrolizumab e axitinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito dal BICR o confermato dallo sperimentatore, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o, per pembrolizumab, fino ad un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab e axitinib è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, dopo la randomizzazione alla Settimana 12, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 54 e a seguire ogni 12 settimane.

Un totale di 861 pazienti è stato randomizzato. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 62 anni (range: da 26 a 90); 38 % di età pari o superiore a 65 anni; 73 % di sesso maschile; 79 % di etnia bianca e 16 % di etnia asiatica; l’80 % aveva un Karnofsky Performance Score (KPS) di 90-100 e il 20 % aveva un KPS di 70-80; la distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC è stata 31 % favorevole, 56 % intermedio e 13 % sfavorevole.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata

dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS (HR 0,53; IC 95 % 0,38, 0,74; p-value = 0,00005) e della PFS (HR 0,69; IC

95 % 0,56, 0,84; p-value = 0,00012) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione rispetto a quelli nel braccio sunitinib nella sua analisi ad interim pre-specificata. Nella Tabella 32 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 24 e 25 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS, basate sull’analisi finale con un tempo mediano di follow-up di 37,7 mesi.

Tabella 32: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-426

Endpoint	Pembrolizumab Axitinib n=432	Sunitinib n=429
OS
Numero (%) di pazienti con evento	193 (45 %)	225 (52 %)
Mediana in mesi (IC 95%)	45,7 (43,6; ND)	40,1 (34,3; 44,2)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,73 (0,60; 0,88)
p-value⁵	0,00062
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	286 (66 %)	301 (70 %)
Mediana in mesi (IC 95%)	15,7 (13,6; 20,2)	11,1 (8,9; 12,5)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,68 (0,58; 0,80)
p-value⁵	< 0,00001
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	⁶⁰ (56; 65)	⁴⁰ (35; 44)
Risposta completa	¹⁰ %	³ %
Risposta parziale	⁵⁰ %	³⁶ %
p-value	< 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	23,6 (1,4+; 43,4+)	15,3 (2,3; 42,8+)
Numero (%⁴) di pazienti con durata ≥ 30 mesi	⁸⁷ (45 %)	²⁹ (32 %)

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value nominale in base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 § In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale P-value nominale in base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per gruppo di rischio IMDC e regione geografica. All’analisi ad interim pre-specificata dell’ORR (tempo mediano di follow-up di 12,8 mesi), è stata raggiunta una superiorità statisticamente significativa per l’ORR rispetto a pembrolizumab più axitinib con sunitinib, p-value < 0,0001.

# In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 24: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-426 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + Axitinib	90%	63%	0,73 (0,60; 0,88) 0,00062
Sunitinib	79%	54%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + Axitinib Sunitinib

Figura 25: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-426 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + Axitinib	60%	29%	0,68 (0,58; 0,80) <0,00001
Sunitinib	47%	15%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + Axitinib Sunitinib

Nello studio KEYNOTE-426 sono state effettuate analisi di sottogruppo nei pazienti che avevano PD-L1 CPS ≥ 1 [pembrolizumab/axitinib in associazione: n=243 (56 %) vs. sunitinib: n=254 (59 %)] e CPS < 1 [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 167 (39 %) vs. sunitinib: n=158 (37 %)]. I benefici in termini di OS e PFS sono stati osservati indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1.

Lo studio KEYNOTE-426 non era potenziato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi. La Tabella 33 riassume i risultati di efficacia, in base alla categoria di rischio IMDC, ottenuti all’analisi finale dell’OS con un tempo mediano di follow-up

di 37,7 mesi.

Tabella 33: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-426 in base alla categoria di rischio IMDC

Endpoint²	Pembrolizumab + Axitinib n=432	Sunitinib n=429	Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
OS	Tasso di OS a 12 mesi, % (IC 95%)		HR OS (IC 95%)
Favorevole	95,6 (90,5; 98,0)	94,6 (89,0; 97,4)	1,17 (0,76; 1,80)
Intermedio	90,7 (86,2; 93,8)	77,6 (71,8; 82,3)	0,67 (0,52; 0,86)

Sfavorevole	69,6 (55,8; 79,9)	45,1 (31,2; 58,0)	0,51 (0,32; 0,81)
PFS	Mediana (IC 95%), mesi		HR PFS (IC 95%)
Favorevole	20,7 (15,2; 28,9)	17,8 (12,5; 20,7)	0,76 (0,56; 1,03)
Intermedio	15,3 (12,5; 20,8)	9,7 (8,0; 12,4)	0,69 (0,55; 0,86)
Sfavorevole	4,9 (2,8; 12,4)	2,9 (2,7; 4,2)	0,53 (0,33; 0,84)
ORR confermato	% (IC 95%)		Differenza ORR, % (IC 95%)
Favorevole	68,8 (60,4; 76,4)	50,4 (41,5; 59,2)	18,5 (6,7; 29,7)
Intermedio	60,5 (54,0; 66,8)	39,8 (33,7; 46,3)	20,7 (11,8; 29,2)
Sfavorevole	39,3 (26,5; 53,2)	11,5 (4,4; 23,4)	27,7 (11,7; 42,8)

* n (%) per le categorie di rischio favorevole, intermedio e sfavorevole per pembrolizumab/axitinib vs. sunitinib erano rispettivamente di: 138 (32%) vs. 131 (31%); 238 (55%) vs. 246 (57%); 56 (13%) vs. 52 (12%) KEYNOTE-581(CLEAR): studio controllato della terapia di associazione con lenvatinib in pazienti con RCC naïve al trattamento L’efficacia di pembrolizumab in associazione a lenvatinib è stata studiata nel KEYNOTE-581

(CLEAR), uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto su 1 069 pazienti con RCC avanzato con componente a cellule chiare, comprese altre caratteristiche istologiche come sarcomatoide e papillare nel setting di prima linea. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali

immunosoppressori. La randomizzazione è stata stratificata in base alla regione geografica (Nord America versus Europa occidentale versus “Resto del mondo”) e in base ai gruppi prognostici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorevole versus intermedio versus sfavorevole).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane fino a 24 mesi in associazione a lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno.

lenvatinib 18 mg per via orale una volta al giorno in associazione ad everolimus 5 mg per via orale una volta al giorno.

sunitinib 50 mg per via orale una volta al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione del trattamento.

Il trattamento è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia secondo la valutazione dello sperimentatore e confermata dal BICR secondi i criteri RECIST 1.1. La somministrazione di pembrolizumab con lenvatinib è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito per un massimo di 24 mesi; tuttavia, il trattamento con lenvatinib poteva essere proseguito oltre i 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale e poi ogni 8 settimane.

Le caratteristiche al basale della popolazione dello studio (355 pazienti nel braccio pembrolizumab con lenvatinib e 357 nel braccio sunitinib) erano: età mediana di 62 anni (range: da 29 a 88 anni); 41 % di età pari o superiore a 65 anni; 74 % di sesso maschile; 75 % di etnia bianca, 21 % di etnia asiatica, 1 % di etnia nera e il 2 % di altre razze; il 17 % e l’83 % dei pazienti aveva un KPS al basale rispettivamente di 70-80 e 90-100; la distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC è stata del 33 % favorevole, del 56 % intermedia e del 10 % sfavorevole e sulla base dei gruppi prognostici MSKCC è stata del 27 % favorevole, del 64 % intermedia e del 9 % sfavorevole. La malattia metastatica era presente nel 99 % dei pazienti e la malattia localmente avanzata era presente nell’1 %. Le sedi comuni di metastasi nei pazienti erano polmoni (69 %), linfonodi (46 %) e ossa (26 %).

L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. I principali outcome secondari di efficacia comprendevano l’OS e l’ORR. Lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi di PFS (HR 0,39; IC 95% 0,32, 0,49; p-value < 0,0001), OS (HR 0,66; IC 95% 0,49, 0,88; p-value 0,0049) e ORR (71%; [IC 95% 66, 76] vs. 36%; [IC 95% 31, 41]; p-value < 0,0001) nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a lenvatinib rispetto a sunitinib all’analisi ad interim pre-specificata, con un tempo mediano di follow-up di sopravvivenza di 26,5 mesi e durata mediana del trattamento con pembrolizumab e lenvatinib di 17,0 mesi. L’analisi primaria dell’OS non è stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive.

Nella Tabella 34 e nelle Figure 26 e 27 sono riassunti i risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-581 (CLEAR) all’analisi finale specificata dal protocollo con un tempo mediano di follow-up di 49,4 mesi. I risultati della PFS erano coerenti tra i sottogruppi pre-specificati, i gruppi prognostici MSKCC e lo stato dell’espressione tumorale di PD-L1. Nella Tabella 35 sono riassunti i risultati di efficacia secondo il gruppo prognostico MSKCC.

Tabella 34: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-581 (CLEAR)

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane e Lenvatinib n=355	Sunitinib n=357
PFS²
Numero (%) di pazienti con evento	207 (58%)	214 (60%)
Mediana in mesi (IC 95%)	23,9 (20,8; 27,7)	9,2 (6,0; 11,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,47 (0,38; 0,57)
p-value	< 0,0001
OS
Numero (%) di pazienti con evento	149 (42%)	159 (45%)
Mediana in mesi (IC 95%)	53,7 (48,7; NR)	54,3 (40,9; NR)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,79 (0,63; 0,99)
p-value	0,0424
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	71% (66,6; 76,0)	37% (31,7; 41,7)
Risposta completa	18%	5%
Risposta parziale	53%	32%
p-value	< 0,0001
Durata della risposta⁴
Mediana in mesi (range)	26,7 (1,64+; 55,92+)	14,7 (1,64+; 54,08+)

²L’analisi primaria della PFS comprendeva la censura per un nuovo trattamento antitumorale. I risultati per la PFS con e senza censura per il nuovo trattamento antitumorale sono stati coerenti † In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ P-value nominale, bilaterale in base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale ¶ p-value nominale bilaterale basato sul test stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH).

Alla precedente analisi finale pre-specificata dell’ORR (tempo di follow-up mediano di 17,3 mesi), è stata raggiunta una superiorità statisticamente significativa per l’ORR confrontando pembrolizumab e lenvatinib con sunitinib (odds ratio: 3,84 [IC 95%: 2,81; 5,26], p-value < 0,0001) # In base alle stime di Kaplan-Meier

NR = non raggiunto

L’analisi finale dell’OS non è stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive, con 195/357 (54,6%) pazienti nel braccio sunitinib e 56/355 (15,8%) pazienti nel braccio pembrolizumab più lenvatinib che hanno ricevuto una successiva terapia con anti-PD-1/PD-L1.

Figura 26: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-581 (CLEAR) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 24 mesi Tasso di PFS a 36 mesi HR (IC 95%)

Pembrolizumab + Lenvatinib	49%	37%	0,47 (0,38; 0,57)
Sunitinib	23%	18%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab + Lenvatinib Sunitinib

Figura 27: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-581 (CLEAR) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 24 mesi Tasso di OS a 36 mesi HR (IC 95%)

Pembrolizumab + Lenvatinib	80%	66%	0,79 (0,63; 0,99)
Sunitinib	70%	60%

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab + Lenvatinib Sunitinib

Tempo in mesi

Lo studio KEYNOTE-581 (CLEAR) non era potenziato per valutare l’efficacia dei singoli sottogruppi.

Le analisi di sottogruppo sono state eseguite in base al gruppo prognostico MSKCC.

Nella Tabella 35 sono riassunti i risultati di efficacia in base al gruppo prognostico MSKCC sulla base dell’analisi finale dell’OS a un follow-up mediano di 49,4 mesi.

Tabella 35: Risultati di efficacia in base al gruppo prognostico MSKCC nello studio KEYNOTE-581 (CLEAR)

	Pembrolizumab + Lenvatinib (n=355)		Sunitinib (n=357)		Pembrolizumab + Lenvatinib vs. Sunitinib
	Numero di pazienti	Numero di eventi	Numero di pazienti	Numero di eventi
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo BICR²					HR PFS (IC 95%)
Favorevole	⁹⁶	⁵⁶	⁹⁷	⁶⁵	0,46 (0,32; 0,67)
Intermedio	227	129	228	130	0,51 (0,40; 0,65)
Sfavorevole	³²	²²	³²	¹⁹	0,18 (0,08; 0,42)
Sopravvivenza globale (OS)²					HR OS (IC 95%)
Favorevole	⁹⁶	²⁷	⁹⁷	³¹	0,89 (0,53; 1,50)
Intermedio	227	104	228	108	0,81 (0,62; 1,06)
Sfavorevole	³²	¹⁸	³²	²⁰	0,59 (0,31; 1,12)

²Follow-up mediano: 49,4 mesi (cut-off dei dati – 31 luglio 2022) KEYNOTE-564: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con RCC resecato L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata come terapia adiuvante del RCC nel KEYNOTE-564, uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 994 pazienti con maggior rischio di recidiva, definito come rischio intermedio-alto o alto o M1 con nessuna evidenza di malattia (no evidence of disease, NED). La categoria di rischio intermedio-alto comprendeva: pT2 con Grado 4 o caratteristiche sarcomatoidi; pT3, qualsiasi Grado senza coinvolgimento linfonodale (N0) o metastasi a distanza (M0). La categoria di rischio alto comprendeva: pT4, qualsiasi Grado N0 e M0; qualsiasi pT, qualsiasi Grado con coinvolgimento linfonodale e M0. La categoria M1 NED comprendeva pazienti con malattia metastatica che erano stati sottoposti a resezione completa delle lesioni primarie e metastatiche. I pazienti dovevano essere stati sottoposti a nefrectomia nefroprotettiva parziale o radicale completa (e resezione completa di lesioni metastatiche solide, isolate, dei tessuti molli nei partecipanti M1 NED) con margini chirurgici negativi ≥ 4 settimane prima del momento dello screening. I pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori sono stati esclusi dallo studio. I pazienti con RCC con componente a cellule chiare sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=496) o placebo (n=498) per un massimo di 1 anno fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di metastasi (M0, M1 NED), e all’interno del gruppo M0 è stata ulteriormente stratificata per PS ECOG (0,1) e regione geografica (USA, non USA). A partire dalla randomizzazione, i pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio ogni 12 settimane per i primi 2 anni, poi ogni 16 settimane da 3 a 5 anni e successivamente ogni 24 settimane annualmente.

Le caratteristiche basali dei 994 pazienti erano: età mediana di 60 anni (range: da 25 a 84), 33 % di età pari o superiore a 65 anni; 71 % di sesso maschile; l’85 % con PS ECOG pari a 0 e il 15 % con PS ECOG pari a 1. Il 94 % era N0; l’83 % non aveva caratteristiche sarcomatoidi; l’86 % era pT2 con Grado 4 o caratteristiche sarcomatoidi o pT3; l’8 % era pT4 o con coinvolgimento linfonodale; e il 6 % era M1 NED. Le caratteristiche e i dati demografici al basale erano generalmente comparabili tra il braccio pembrolizumab e il braccio placebo.

L’outcome primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) valutata dallo sperimentatore. Il principale outcome secondario era l’OS. All’analisi ad interim

prestabilita con un tempo di follow-up mediano di 23,9 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS (HR 0,68; IC 95% 0,53, 0,87; p-value = 0,0010) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo. La Tabella 36 e la Figura 28 riassumono i risultati di efficacia aggiornati con un tempo di follow-up mediano di 29,7 mesi.

Tabella 36: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-564

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=496	Placebo n=498
DFS
Numero (%) di pazienti con evento	114 (23%)	169 (34%)
Mediana in mesi (IC 95 %)	Non raggiunta	Non raggiunta
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,63 (0,50; 0,80)
p-value⁵	< 0,0001

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value nominale in base al log-rank test stratificato

Figura 28: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da malattia per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-564 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da malattia (%)

Braccio di trattamento Tasso di DFS a 12 mesi Tasso di DFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	86%	78%	0,63 (0,50; 0,80) <0,0001
Placebo	76%	67%

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab PlaCebo

Tempo in mesi

Al momento dell’analisi aggiornata, l’hazard ratio della DFS (IC 95 %) era di 0,68 (0,52, 0,89) nel sottogruppo di pazienti con rischio di recidiva M0-intermedio-alto, 0,60 (0,33, 1,10) nel sottogruppo di pazienti con rischio di recidiva M0-alto e 0,28 (0,12, 0,66) nel sottogruppo di pazienti con M1 NED.

I risultati dell’OS non erano ancora maturi, con 23 decessi su 496 pazienti nel braccio pembrolizumab e 43 decessi su 498 pazienti nel braccio placebo.

Carcinomi MSI-H o dMMR Carcinoma del colon-retto KEYNOTE-177: studio controllato in pazienti con CRC MSI-H o dMMR naïve al trattamento nel setting metastatico L’efficacia di pembrolizumab

è stata studiata nel KEYNOTE-177, uno studio multicentrico,

randomizzato, in aperto, controllato che ha arruolato pazienti con CRC metastatico con MSI-H o dMMR, precedentemente non trattati. Lo stato tumorale di MSI o MMR (riparazione del mismatch) è stato determinato localmente utilizzando rispettivamente la reazione a catena della polimerasi (PCR) o IHC. I pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili allo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane oppure uno dei seguenti trattamenti chemioterapici scelto dallo sperimentatore e somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane: mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin e FU) o mFOLFOX6 in associazione a bevacizumab o

cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (o levoleucovorin 200 mg/m²) e FU 400 mg/m² in bolo al Giorno 1, a seguire FU 2 400 mg/m² in 46-48 ore. Bevacizumab 5 mg/kg di peso corporeo al Giorno 1 o cetuximab 400 mg/m² alla prima infusione, a seguire 250 mg/m² ogni settimana.

FOLFIRI (irinotecan, leucovorin e FU) o FOLFIRI in associazione a bevacizumab o

cetuximab: irinotecan 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (o levoleucovorin 200 mg/m²) e FU 400 mg/m² in bolo al Giorno 1, a seguire FU 2 400 mg/m² in 46-48 ore. Bevacizumab 5 mg/kg di peso corporeo al Giorno 1 o cetuximab 400 mg/m² alla prima infusione, a seguire 250 mg/m² ogni settimana.

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. I pazienti in trattamento con pembrolizumab in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane. Ai pazienti randomizzati alla chemioterapia è stato somministrato pembrolizumab al momento della progressione della malattia.

Un totale di 307 pazienti è stato arruolato e randomizzato a ricevere pembrolizumab (n=153) o chemioterapia (n=154). Le caratteristiche basali di questi pazienti erano: età mediana di 63 anni (range: da 24 a 93); 47 % di età pari o superiore a 65 anni; 50 % di sesso maschile; 75 % di etnia bianca e 16 % di etnia asiatica; il 52 % e il 48 % con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente. Stato della mutazione: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Dei 143 pazienti in trattamento con chemioterapia, il 56 % ha ricevuto mFOLFOX6 con o senza bevacizumab o cetuximab e il 44 % ha ricevuto FOLFIRI con o senza bevacizumab o cetuximab.

Gli outcome primari di efficacia erano la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST v1.1 e l’OS. Gli outcome secondari erano l’ORR e la durata della risposta. Nell’analisi finale pre-specificata della PFS, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS (HR 0,60; IC 95 % 0,45, 0,80; p-value 0,0002) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia nell’analisi finale dell’OS in cui il 60 % dei pazienti che era stato randomizzato a ricevere la chemioterapia ha effettuato il crossover e ha ricevuto successivamente le terapie anti-PD-1/PD-L1 compreso pembrolizumab. Nella Tabella 37 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 29 e 30 mostrano le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS aggiornate sulla base dell’analisi finale con un tempo mediano di follow-up di 38,1 mesi (range: da 0,2 a 58,7 mesi).

Tabella 37: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-177

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n=153	Chemioterapia n=154
PFS²
Numero (%) di pazienti con evento	⁸⁶ (56%)	117 (76%)
Mediana in mesi (IC 95 %)	16,5 (5,4; 38,1)	8,2 (6,1; 10,2)
Hazard ratio⁵(IC 95 %)	0,59 (0,45; 0,79)
p-value	0,0001
OS¹
Numero (%) di pazienti con evento	⁶² (41%)	⁷⁸ (51%)
Mediana in mesi (IC 95 %)	Non raggiunta (49,2; Non raggiunta)	36,7 (27,6; Non raggiunta)
Hazard ratio⁵(IC 95 %)	0,74 (0,53; 1,03)
p-value¹	0,0359
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %)	45% (37,1; 53,3)	33% (25,8; 41,1)
Risposta completa	13%	4%
Risposta parziale	32%	29%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,3+; 53,5+)	10,6 (2,8; 48,3+)
% con durata ≥ 24 mesi	⁸⁴ %	³⁴ %

² Con ulteriori 12 mesi di follow-up dopo l’analisi finale pre-specificata per la PFS † In base al modello di regressione di Cox

‡ P-value nominale

§ Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per la molteplicità ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

<.. image removed ..> Figura 29: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-177 (popolazione intent-to-treat) Braccio di

Sopravvivenza libera da progressione

trattamento Tasso di PFS a 24 mesi Tasso di PFS 36 mesi HR (IC 95%) p-value nominale

Pembrolizumab	48%	42%	0,59 (0,45; 0,79)	0,0001
Chemioterapia	20%	11%

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab Chemioterapia

Tempo in mesi

Figura 30: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-177 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 24 mesi Tasso di OS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value*

Pembrolizumab	68%	61%	0,74 (0,53; 1,03)	0,0359
Chemioterapia	60%	50%

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab Chemioterapia

Tempo in mesi

* Non statisticamente significativo a seguito di aggiustamento per molteplicità

KEYNOTE-164: studio in aperto in pazienti con CRC MSI-H o dMMR non resecabile o metastatico che hanno ricevuto una precedente terapia L’efficacia di pembrolizumab

è stata studiata nel KEYNOTE-164, uno studio di Fase II multicentrico,

non randomizzato, in aperto, multi-coorte che ha arruolato pazienti con CRC MSI-H o dMMR non resecabile o metastatico con progressione a seguito di precedente terapia a base di fluoropirimidina in associazione a irinotecan e/o oxaliplatino.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione della malattia. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. I pazienti che non presentavano progressione della malattia sono stati trattati per un massimo di 24 mesi (fino a 35 cicli). La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali dei 124 pazienti arruolati nello studio KEYNOTE-164 erano: età mediana di 56 anni (35 % di età pari o superiore a 65 anni); 56 % di sesso maschile; 68 % di etnia bianca e 27 % di etnia asiatica; il 41 % e il 59 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il 12 % dei pazienti presentava mutazioni di BRAF e il 36 % presentava mutazioni di RAS; il 39 % e il 34 % erano indeterminati rispettivamente per le mutazioni di BRAF e di RAS. Il 97 % dei pazienti aveva malattia M1 e il 3 % aveva malattia M0 (localmente avanzata non resecabile). Il 76 % dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

L’outcome primario di efficacia era l’ORR

Tabella 38: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-164

Endpoint	n=124
Tasso di risposta obiettiva²
ORR % (IC 95%)	34% (25,6; 42,9)
Risposta completa	10%
Risposta parziale	24%
Durata della risposta²
Mediana in mesi (range)	NR (4,4; 58,5+)
% con durata ≥ 36 mesi⁴	92%

* In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale # In base alle stime di Kaplan-Meier

+ Indica che non vi è alcuna progressione della malattia al momento dell’ultima valutazione della malattia NR = non raggiunto

Sono state osservate risposte obiettive indipendentemente dallo stato di mutazione di BRAF o di RAS.

Carcinomi non del colon-retto

KEYNOTE-158: studio in aperto in pazienti con carcinoma dell’endometrio, gastrico, dell’intestino

tenue o delle vie biliari MSI-H o dMMR non resecabile o metastatico che hanno ricevuto precedente terapia L’efficacia di pembrolizumab

è stata studiata su 355 pazienti con tumori solidi non-CRC MSI-H o

dMMR non resecabili o metastatici arruolati in uno studio di Fase II multicentrico, non randomizzato, in aperto (KEYNOTE-158), compresi pazienti con carcinoma dell’endometrio, gastrico, dell’intestino tenue o delle vie biliari. Lo stato tumorale di MSI o MMR è stato determinato prospetticamente utilizzando rispettivamente la PCR o l’IHC.

Le caratteristiche basali degli 83 pazienti con carcinoma dell’endometrio erano: età mediana di 64 anni (range: da 42 a 86); 46 % di età pari o superiore a 65 anni; 84 % di etnia bianca, 6 % di etnia asiatica e 4 % di etnia nera; e PS ECOG pari a 0 (46 %) e 1 (54 %). Il 98 % dei pazienti aveva malattia M1 e il 2 % aveva malattia M0. Il 47 % dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

Le caratteristiche basali dei 51 pazienti con carcinoma gastrico erano: età mediana di 67 anni (range: da 41 a 89); 57 % di età pari o superiore a 65 anni; 65 % di sesso maschile, 63 % di etnia bianca, 28 % di etnia asiatica; e PS ECOG pari a 0 (45 %) e 1 (55 %). Tutti i pazienti avevano malattia M1. Il 45 % dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

Le caratteristiche basali dei 27 pazienti con carcinoma dell’intestino tenue erano: età mediana di 58 anni (range: da 21 a 77); 33 % di età pari o superiore a 65 anni; 63 % di sesso maschile, 81 % di etnia bianca, 11 % di etnia asiatica; e PS ECOG pari a 0 (56 %) e 1 (44 %). Il 96 % dei pazienti aveva malattia M1 e il 4 % aveva malattia M0. Il 37 % dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia. Tutti i pazienti avevano adenocarcinoma come istologia tumorale.

Le caratteristiche basali dei 22 pazienti con carcinoma delle vie biliari erano: età mediana di 61 anni (range: da 40 a 77); 41 % di età pari o superiore a 65 anni; 73 % di sesso maschile, 91 % di etnia bianca, 9 % di etnia asiatica; PS ECOG pari a 0 (45 %) e 1 (55 %); e l’82 % aveva malattia M1 e il 18 % aveva malattia M0. Il 41 % dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

L’outcome primario di efficacia era l’ORR

valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia includevano la durata della risposta, la PFS e l’OS. Il tempo mediano di follow-up è stato di 21,9 mesi (range: da 1,5 a 64,0) per il carcinoma dell’endometrio, 13,9 (range: da 1,1 a 66,9) per il carcinoma gastrico, 29,1 (range: da 4,2 a 67,7) per il carcinoma dell’intestino tenue e 19,4 (range: da 1,1 a 60,8) per il carcinoma delle vie biliari. Nella Tabella 39 sono riassunti i risultati di efficacia.

Tabella 39: risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-158

Endpoint	Carcinoma dell’endometrio n=83	Carcinoma gastrico n=51	Carcinoma dell’ intestino tenue n=27	Carcinoma delle vie biliari n=22
Tasso di risposta obiettiva²
ORR %	51%	37%	56%	41%
(IC 95%)	(39,4; 61,8)	(24,1; 51,9)	(35,3; 74,5)	(20,7; 63,6)
Risposta completa	16%	14%	15%	14%
Risposta parziale	35%	24%	41%	27%
Durata della risposta²
Mediana in mesi (range)	NR	NR	NR	30,6
	(2,9; 60,4+)	(6,2; 63,0+)	(3,7+; 57,3+)	(6,2; 46,0+)
% con durata ≥ 12 mesi⁴	85%	90%	93%	89%
% con durata ≥ 36 mesi⁴	60%	81%	73%	42%

* In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale # In base alle stime di Kaplan-Meier

+ Indica che non vi è alcuna progressione della malattia al momento dell’ultima valutazione della malattia NR = non raggiunto Carcinoma dell’esofago

KEYNOTE-590: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con carcinoma

dell’esofago naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata studiata nel KEYNOTE-590, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti con carcinoma dell’esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o carcinoma della giunzione gastroesofagea (tipo I di Siewert). I pazienti affetti da malattia autoimmune attiva, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GEJ) HER-2 positivo noto non erano eleggibili allo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base all’istologia tumorale (carcinoma a cellule squamose vs. adenocarcinoma), regione geografica (Asia vs. non Asia) e Performance Status ECOG (0 vs. 1).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

Pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane in associazione a cisplatino 80 mg/m² e.v. al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane per un massimo di sei cicli e 5-FU 800 mg/m² e.v. al giorno dal Giorno 1 al Giorno 5 di ogni ciclo di tre settimane o secondo lo standard locale per la somministrazione di 5-FU.

Placebo al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane in associazione a cisplatino 80 mg/m² e.v. al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane per un massimo di sei cicli e 5-FU 800 mg/m² e.v. al giorno dal Giorno 1 al Giorno 5 di ogni ciclo di tre settimane o secondo lo standard locale per la somministrazione di 5-FU.

Il trattamento con pembrolizumab o chemioterapia è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione della malattia o fino a un massimo di 24 mesi. Ai pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab era consentito di proseguire oltre la prima progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 se clinicamente stabili fino a quando la prima evidenza radiografica della progressione della malattia fosse stata confermata almeno 4 settimane dopo un esame di immagine ripetuto. La valutazione dello stato del tumore è stata effettuata ogni 9 settimane.

Tra i 749 pazienti dello studio KEYNOTE-590, 383 (51 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS  10 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali dei 383 pazienti erano: età mediana di 63 anni (range: da 28 a 89), 41 % di età pari o superiore a 65 anni; 82 % di sesso maschile; 34 % di etnia bianca e 56 % di etnia asiatica; un Performance Status ECOG pari a 0 e 1 rispettivamente nel 43 % e 57 %. Il 93 % aveva malattia M1. Il 75 % aveva un’istologia tumorale di carcinoma a cellule squamose e il 25 % aveva un adenocarcinoma.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutate dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 nell’istologia delle cellule squamose, CPS ≥ 10 e in tutti i pazienti. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS e PFS per tutte le popolazioni pre-specificate dello studio. In tutti i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia, rispetto alla chemioterapia, l’HR per l’OS era 0,73 (IC 95 % 0,62-0,86) e l’HR per la PFS era 0,65 (IC 95% 0,55-0,76). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta valutate dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1. La Tabella 40 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10 nello studio KEYNOTE-590 all’analisi pre-specificata eseguita con un follow-up mediano di 13,5 mesi (range: da 0,5 a 32,7 mesi). Le Figure 31 e 32 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS.

Tabella 40: Risultati di efficacia di pembrolizumab piť chemioterapia nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

Endpoint	Pembrolizumab Chemioterapia contenente platino 5-FU n=186	Trattamento standard² n=197
OS
Numero (%) di pazienti con evento	124 (66,7%)	165 (83,8%)
Mediana in mesi⁵(IC 95%)	13,5 (11,1; 15,6)	9,4 (8,0; 10,7)
Hazard ratio(IC 95%)	0,62 (0,49; 0,78)
p-value¹	< 0,0001
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	140 (75,3%)	174 (88,3%)
Mediana in mesi⁵(IC 95%)	7,5 (6,2; 8,2)	5,5 (4,3; 6,0)
Hazard ratio(IC 95%)	0,51 (0,41; 0,65)
p-value¹	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	51,1 (43,7; 58,5)	26,9 (20,8; 33,7)
Risposta completa	5,9%	2,5%
Risposta parziale	45,2%	24,4%
p-value⁴	< 0,0001
Durata della risposta^¶,Þ
Mediana in mesi (range)	10,4 (1,9; 28,9+)	5,6 (1,5+; 25,0+)
% con durata ≥ 6 mesi⁵	80,2%	47,7%
% con durata ≥ 12 mesi⁵	43,7%	23,2%
% con durata ≥ 18 mesi⁵	33,4%	10,4%

* Cisplatino e 5-FU

† In base alle stime di Kaplan-Meier

‡ In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

§ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato per regione geografica (Asia versus Resto del mondo) e istologia tumorale (Adenocarcinoma vs Carcinoma a Cellule Squamose) e Performance Status ECOG (0 versus 1) ¶ Valutato dallo sperimentatore sulla base dei criteri RECIST 1.1 # P-value unilaterale per il test. H0: differenza in % = 0 versus H1: differenza in % > 0 Þ Migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale.

Un totale di 32 pazienti di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-590 per PD-L1 CPS ≥ 10 (18 nell’associazione pembrolizumab e 14 nel controllo). I dati di efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia sono troppi limitati in questa popolazione di pazienti.

Figura 31: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab+SOC	54%	31%	0,62 (0,49; 0,78)	<0,0001
SOC	37%	15%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab+SOC SOC

Tempo in mesi

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 32: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

Pembrolizumab+SOC	30%	21%	0,51 (0,41; 0,65)	<0,0001
SOC	9%	5%

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value Tempo in mesi

<.. image removed ..> Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab+SOC SOC

Carcinoma mammario triplo negativo

KEYNOTE-522: studio controllato della terapia neoadiuvante e adiuvante in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato,infiammatorio o in fase iniziale ad alto rischio di recidiva L’efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante dopo intervento chirurgico è stata studiata nel KEYNOTE-522, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo. Se indicato, i pazienti hanno ricevuto radioterapia adiuvante prima o in concomitanza con pembrolizumab adiuvante o placebo. I principali criteri di eleggibilità per questo studio sono stati TNBC localmente avanzato, infiammatorio o in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (dimensione del tumore > 1 cm, ma ≤ 2 cm di diametro con coinvolgimento linfonodale o dimensione del tumore > 2 cm di diametro indipendentemente dal coinvolgimento linfonodale), indipendentemente dall’espressione tumorale di PD-L1. I pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili per questo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato linfonodale (positivo vs. negativo), alla dimensione del tumore (T1/T2 vs. T3/T4) e alla scelta di carboplatino (somministrato ogni 3 settimane vs. settimanalmente). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere pembrolizumab o placebo tramite infusione endovenosa: o Quattro cicli di pembrolizumab neoadiuvante 200 mg ogni 3 settimane o placebo al Giorno 1 dei cicli 1-4 del regime di trattamento in associazione a: Carboplatino

AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane al Giorno 1 dei cicli 1-4 del regime di trattamento

o AUC 1,5 mg/mL/min ogni settimana al Giorno 1, 8 e 15 dei cicli 1-4 del regime di trattamento e Placlitaxel 80 mg/m² ogni settimana al Giorno 1, 8 e 15 dei cicli 1-4 del regime di trattamento

Seguito da 4 cicli aggiuntivi di pembrolizumab neoadiuvante 200 mg ogni 3 settimane o placebo al Giorno 1 dei cicli 5-8 del regime di trattamento in associazione a: Doxorubicina 60 mg/m² o epirubicina 90 mg/m² ogni 3 settimane al Giorno 1 dei cicli 5-8 del regime di trattamento e Ciclofosfamide 600 mg/m² ogni 3 settimane al Giorno 1 dei cicli 5-8 del regime di trattamento

o A seguito di intervento chirurgico, sono stati somministrati 9 cicli di pembrolizumab adiuvante 200 mg ogni 3 settimane o placebo.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino a completamento del trattamento (17 cicli), fino alla progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo, fino a recidiva della malattia nella fase adiuvante o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

È stato randomizzato un totale di 1 174 pazienti. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 49 anni (range: da 22 a 80); 11 % di età pari o superiore a 65 anni; 99,9 % di sesso femminile; 64 % di etnia bianca, 20 % di etnia asiatica, 5 % di etnia nera e 2 % indiani d’America o nativi dell’Alaska;

un Performance Status ECOG pari a 0 (87 %) e 1 (13 %); il 56 % era

in pre-menopausa e il 44% era in post-menopausa; il tumore primitivo era T1 nel 7 % dei casi, T2 nel 68 %, T3 nel 19 % e T4 nel 7 %; il 49 % aveva coinvolgimento linfonodale 0 (N0), il 40 % N1, l’11 % N2 e lo 0,2 % N3; l’1,4

% dei pazienti aveva tumore mammario infiammatorio; il 75 % dei

pazienti era complessivamente allo stadio II e il 25 % era allo stadio III.

I due outcome primari di efficacia erano il tasso di risposta patologica completa (pathological complete response, pCR) e la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS). La pCR è stata definita come assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi (ypT0/Tis ypN0) ed è stata valutata in cieco dal patologo locale al momento dell’intervento chirurgico definitivo. L’EFS è stata definita come il tempo dalla randomizzazione al primo verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi: progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo, recidiva locale o a distanza, secondo carcinoma maligno primario o decesso per qualsiasi causa. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della differenza del tasso di pCR alla sua analisi primaria pre-specificata (n=602), i tassi di pCR erano del 64,8 % (IC 95 %: 59,9 %, 69,5 %) nel braccio pembrolizumab e del 51,2 % (IC 95 %: 44,1 %, 58,3 %) nel braccio placebo, con una dif erenza tra i bracci di trattamento del 13,6 % (IC 95 %: 5,4 %, 21,8 %; p-value 0,00055). Lo studio ha dimostrato anche un miglioramento statisticamente significativo dell’EFS alla sua analisi pre-specificata. Un outcome secondario di efficacia era l’OS. Al momento dell’analisi dell’EFS, i risultati dell’OS non erano ancora maturi (45 % degli eventi richiesti per l’analisi finale). A un’analisi ad interim pre-specificata, il tempo di follow-up mediano per tutti i pazienti era di 37,8 mesi (range: 2,7 -48 mesi). Nella Tabella 41 sono riassunti i principali risultati di efficacia provenienti dalle analisi pre-specificate. Le Figure 33 e 34 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’EFS e l’OS.

Tabella 41: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-522

Endpoint	Pembrolizumab con chemioterapia/pembrolizumab		Placebo con chemioterapia/placebo
pCR (ypT⁰/Tis ypN⁰)²	n=669		n=333
Numero di pazienti con pCR	428		182
Tasso di pCR (%) (IC 95%)	64,0 (60,2; 67,6)		54,7 (49,1; 60,1)
Stima della differenza (%) di trattamento (IC 95%)⁵	9,2	(2,8; 15,6)
p-value	0,00221
EFS¹	n=784		n=390
Numero (%) di pazienti con evento	123 (15,7%)		⁹³ (23,8%)
Tasso di EFS a 24 mesi (IC 95%)	87,8 (85,3; 89,9)		81,0 (76,8; 84,6)
Hazard ratio (IC 95%)	0,63	(0,48; 0,82)
p-value⁴	0,00031
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁸⁰ (10,2%)		⁵⁵ (14,1%)
Tasso di OS a 24 mesi (IC 95%)	92,3 (90,2; 94,0)		91,0 (87,7; 93,5)
Hazard ratio (IC 95%)	0,72	(0,51; 1,02)

* In base all’analisi finale pre-specificata della pCR (rispetto a un livello di significatività di 0,0028) † In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato linfonodale, dimensione del tumore e scelta di carboplatino ‡ P-value unilaterale per il test. H0: differenza in % = 0 versus H1: differenza in % > 0 ¹In base a un’analisi ad interim pre-specificata dell’EFS (rispetto a un livello di significatività di 0,0052) ¶ In base al modello di regressione di Cox con il metodo di Efron per la gestione del legame con trattamento come una covariata stratificata per stato linfonodale, dimensione del tumore e scelta di carboplatino # P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato per stato linfonodale, dimensione del tumore e scelta di carboplatino

I risultati dell’OS all’analisi ad interim non hanno soddisfatto il limite di efficacia pre-specificato di 0,00085861 per la significatività statistica.

Figura 33: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da eventi per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-522 (popolazione intent to treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da eventi (%)

Braccio di trattamento Tasso di EFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab + Chemio/Pembrolizumab 88% 0,63 (0,48; 0,82) 0,0003093 Placebo + Chemio/Placebo 81% Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + Chemio/Pembrolizumab: Placebo + Chemio/Placebo: Figure 34: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-522 (popolazione intent to treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab + Chemio/Pembrolizumab 92% 0,72 (0,51; 1,02) 0,0321377 Placebo + Chemio/Placebo 91% Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + Chemio/Pembrolizumab Placebo + Chemio/Placebo

KEYNOTE-355: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con TNBC precedentemente non trattati per malattia metastatica L’efficacia di pembrolizumab in associazione a paclitaxel, nab-paclitaxel

o gemcitabina e carboplatino

è stata studiata nel KEYNOTE-355, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo. I principali criteri di eleggibilità sono stati TNBC localmente ricorrente non resecabile o metastatico, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, non precedentemente trattati con chemioterapia nel setting avanzato. I pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base al trattamento chemioterapico (paclitaxel o nab-paclitaxel vs. gemcitabina e carboplatino), all’espressione tumorale di PD-L1 (CPS ≥ 1 vs. CPS < 1) e al precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapici nel setting neoadiuvante (si vs. no). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento tramite infusione endovenosa:

Pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 ogni 3 settimane in associazione a nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o paclitaxel 90 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o gemcitabina 1 000 mg/m² e carboplatino AUC 2 mg/mL/min ai Giorni 1 e 8 ogni 21 giorni.

Placebo al Giorno 1 ogni 3 settimane in associazione a nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o paclitaxel 90 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o gemcitabina 1 000 mg/m² e carboplatino AUC 2 mg/mL/min ai Giorni 1 e 8 ogni 21 giorni.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo, entrambi in associazione a chemioterapia, è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La chemioterapia poteva continuare come standard di cura. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alle Settimane 8, 16 e 24, poi ogni 9 settimane per il primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Tra gli 847 pazienti randomizzati nello studio KEYNOTE-355, 636 (75 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1 e 323 (38 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali dei 323 pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10 erano: età mediana di 53 anni (range: 22-83); 20 % di età pari o superiore a 65 anni; 100 % di sesso femminile; 69 % di etnia bianca, 20 % di etnia asiatica e 5 % di etnia nera; un Performance Status ECOG pari a 0 (61 %) e 1 (39 %); il 67 % era in post-menopausa; il 3 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali; e il 20 % aveva un intervallo libero da malattia < 12 mesi.

I due outcome primari di efficacia erano la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 e l’OS. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nella sua analisi ad interim pre-specificata (HR 0,65; IC 95 % 0,49; 0,86; value 0,0012) e l’OS all’analisi finale nei pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10 randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto a quelli nel braccio placebo in associazione a chemioterapia. Nella Tabella 42 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 35 e 36 mostrano le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS in base ai risultati dell’analisi finale con un tempo di follow-up mediano di 20,2 mesi (range: da 0,3 a 53,1 mesi) nei pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10.

Tabella 42: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-355 in pazienti con CPS ≥ 10

Endpoint	Pembrolizumab con chemioterapia²n=220		Placebo con chemioterapia²n=103
PFS⁵
Numero (%) di pazienti con evento	144 (65%)		⁸¹ (79%)
Hazard ratio(IC 95%)	0,66	(0,50;	0,88)
p-value¹	0,0018
Mediana in mesi (IC 95%)	9,7 (7,6; 11,3)		5,6 (5,3; 7,5)
OS
Numero (%) di pazienti con evento	155 (70%)		⁸⁴ (82%)
Hazard ratio(IC 95%)	0,73	(0,55;	0,95)
p-value	0,0093
Mediana in mesi (IC 95%)	23,0 (19,0; 26,3)		16,1 (12,6; 18,8)
Tasso di risposta obiettiva⁵
ORR % (IC 95%)	53% (46; 59)		41% (31; 51)
Risposta completa	17%		14%
Risposta parziale	35%		27%
Durata della risposta⁵
Mediana in mesi (range)	12,8 (1,6+; 45,9+)		7,3 (1,5; 46,6+)
% con durata ≥ 6 mesi⁴	82%		60%
% con durata ≥ 12 mesi⁴	56%		38%

* Chemioterapia: paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina e carboplatino

† Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 In base al modello di regressione di Cox con il metodo di Efron per la gestione del legame con trattamento come una covariata stratificata per chemioterapia dello studio (taxano vs gemcitabina e carboplatino) e precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapici nel setting neoadiuvante (si vs. no) § P-value nominale in base al log-rank test stratificato per chemioterapia dello studio (taxano vs. gemcitabina e carboplatino) e precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapici nel setting neoadiuvante (si vs. no). All’analisi ad interim pre-specificata della PFS (tempo di follow-up mediano di 19,2 mesi), è stata ottenuta una superiorità statisticamente significativa della PFS confrontando pembrolizumab/chemioterapia con placebo/chemioterapia p-value 0,0012 ¶ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato per chemioterapia dello studio (taxano vs. gemcitabina e carboplatino) e precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapici nel setting neoadiuvante (si vs. no). I risultati dell’OS hanno soddisfatto il limite di efficacia pre-specificato di 0,0113 per la significatività statistica # Dal metodo del prodotto limite (Kaplan-Meier) per i dati censurati

+ Indica che non vi è alcuna malattia progressiva al momento dell’ultima valutazione della malattia Sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 35: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-355 in pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10) Braccio di trattamento

Pembrolizumab + Chemioterapia Placebo + Chemioterapia

Tasso di PFS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value 39% 23% 0,66 (0,50; 0,88)

0,0018

Tempo in mesi

<.. image removed ..> Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + Chemioterapia Placebo + Chemioterapia

Sopravvivenza globale (%)

Figura 36: Curva di Kaplan Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-355 in pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10) Braccio di trattamento

Pembrolizumab + Chemioterapia Placebo + Chemioterapia

Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

48% 34% 0,73 (0,55; 0,95) 0,0093

Tempo in mesi

<.. image removed ..> Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + Chemioterapia Placebo + Chemioterapia

Carcinoma dell’endometrio

KEYNOTE-775: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con EC avanzato precedentemente trattati con chemioterapia sistemica L’efficacia di pembrolizumab in associazione a lenvatinib è stata studiata nel

KEYNOTE-775, uno

studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato condotto su pazienti con EC avanzato che sono stati precedentemente trattati con almeno un trattamento chemioterapico a base di platino in qualsiasi setting, compresi i setting neoadiuvante e adiuvante. I partecipanti potevano aver ricevuto in totale fino a 2 terapie contenenti platino, purché una fosse stata somministrata nell’ambito del setting

di trattamento neoadiuvante o adiuvante. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con sarcoma dell’endometrio, carcinosarcoma, fistola preesistente di Grado ≥ 3, pressione arteriosa non controllata (> 150/90 mmHg), compromissione o evento cardiovascolare significativi nei 12 mesi precedenti o i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di MMR (dMMR o pMMR [riparazione del mismatch funzionale, mismatch repair proficient]) utilizzando un esame IHC validato. Lo strato di pMMR è stato ulteriormente stratificato in base a Performance Status ECOG, regione geografica e anamnesi di irradiazione pelvica. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento: pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane in associazione a

lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno.

a scelta dello sperimentatore, o doxorubicina 60 mg/m² ogni 3 settimane o paclitaxel 80 mg/m² ogni settimana, 3 settimane di trattamento/1 settimana di pausa.

Il trattamento con pembrolizumab e lenvatinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 come stabilito dal BICR, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o, per pembrolizumab, fino ad un massimo di 24 mesi. La somministrazione del trattamento dello studio è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se lo sperimentatore ha ritenuto che il paziente fosse in grado di trame beneficio clinico e che il trattamento fosse tollerato. Un totale di 121/411 (29 %) dei pazienti trattati con pembrolizumab e lenvatinib ha ricevuto la terapia in studio oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST. La durata mediana della terapia oltre la progressione è stata di 2,8 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 8 settimane.

Un totale di 827 pazienti è stato arruolato e randomizzato a ricevere pembrolizumab in associazione a lenvatinib (n=411) o, a scelta dello sperimentatore, doxorubicina (n=306) o paclitaxel (n=110). Le caratteristiche basali di questi pazienti erano: età mediana di 65 anni (range: da 30 a 86); 50 % di età pari o superiore a 65 anni; 61 % di etnia bianca, 21 % di etnia asiatica e 4 % di etnia nera; PS ECOG pari a 0 (59 %) o 1 (41 %) e 84 % con stato tumorale pMMR e 16 % con stato tumorale dMMR. I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide (60 %), carcinoma sieroso (26 %), carcinoma a cellule chiare (6 %), misto (5 %) e altro (3 %). Tutti gli 827 pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per EC: il 69 % aveva ricevuto una precedente terapia sistemica, il 28 % ne aveva ricevuto due e il 3 % aveva ricevuto tre o più precedenti terapie sistemiche. Il 37% dei pazienti aveva ricevuto solo una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutate

dal BICR sulla base dei criteri

RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia comprendevano l’ORR, valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. All’analisi ad interim prestabilita, con un tempo di follow-up mediano di 11,4 mesi (range: da 0,3 a 26,9 mesi), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS e della PFS. L’analisi finale prestabilita dell’OS con circa 16 mesi di durata aggiuntiva del follow-up dall’analisi ad interim (tempo di follow-up mediano complessivo di 14,7 mesi [range: da 0,3 a 43,0 mesi]) è stata eseguita senza aggiustamento per la molteplicità. I risultati di efficacia per sottogruppi MMR erano coerenti con i risultati complessivi dello studio. Nella Tabella 43 sono riassunti i risultati della PFS, dell’ORR e della durata della risposta all’analisi ad interim e i risultati dell’OS all’analisi finale. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS all’analisi finale e la PFS all’analisi ad interim sono mostrate rispettivamente nelle Figure 37 e 38.

Tabella 43: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-775

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane Lenvatinib n=411	Chemioterapia² n=416
OS
Numero (%) di pazienti con evento	276 (67%)	329 (79%)
Mediana in mesi (IC 95%)	18,7 (15,6; 21,3)	11,9 (10,7; 13,3)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,65 (0,55; 0,77)
p-value	< 0,0001
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	281 (68%)	286 (69%)
Mediana in mesi (IC 95%)	7,2 (5,7; 7,6)	3,8 (3,6; 4,2)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,56 (0,47; 0,66)
p-value	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹% (IC 95%)	32% (27; 37)	15% (11; 18)
Risposta completa	7%	3%
Risposta parziale	25%	12%
p-value	< 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi⁴ (range)	14,4 (1,6+; 23,7+)	5,7 (0,0+; 24,2+)

* Doxorubicina o Paclitaxel

† In base al modello di regressione di Cox stratificato

p-value nominale unilaterale dell’analisi finale in base al log-rank test stratificato. All’analisi ad interim prestabilita dell’OS, con un tempo di follow-up mediano di 11,4 mesi (range: da 0,3 a 26,9 mesi), è stata ottenuta una superiorità statisticamente significativa dell’OS confrontando l’associazione di pembrolizumab e lenvatinib con la

chemioterapia (HR: 0,62 [IC 95%: 0,51, 0,75] p-value < 0,0001)

All’analisi ad interim prestabilita ‡ p-value unilaterale in base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato di MMR, Performance

Status ECOG, regione geografica e anamnesi di irradiazione pelvica

# In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 37: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-775 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value naminale

Pembrolizumab + Lenvatinib	63%	41%	0,65 (0,55; 0,77)	<0,0001
Chemioterapia	49%	23%

Tempo in mesi

Numero di sogetti a risChio Pembrolizumab + Lenvatinib Chemioterapia

Figura 38: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-775 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 6 mesi Tasso di PFS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + Lenvatinib	54%	31%	0,56 (0,47; 0,66)	<0,0001
Chemioterapia	34%	13%

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + Lenvatinib: Chemioterapia:

Tempo in mesi

Carcinoma della cervice

KEYNOTE-826: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico L’efficacia di pembrolizumab in associazione a paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino, con o senza bevacizumab, è stata studiata nel KEYNOTE-826, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 617 pazienti con carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico di prima linea che non erano stati precedentemente trattati con chemioterapia tranne quando utilizzata contemporaneamente come agente radiosensibilizzante. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso

di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato metastatico alla diagnosi iniziale, alla decisione dello sperimentatore di usare bevacizumab e allo stato di PD-L1 (CPS < 1 vs. CPS da 1 a < 10 vs.

CPS ≥ 10). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei due gruppi di trattamento: Trattamento Gruppo 1: Pembrolizumab 200 mg più chemioterapia con o senza bevacizumab

Trattamento Gruppo 2: Placebo più chemioterapia con o senza bevacizumab

Lo sperimentatore ha selezionato uno dei seguenti quattro regimi di trattamento prima della randomizzazione: Paclitaxel 175 mg/m² + cisplatino 50 mg/m²

Paclitaxel 175 mg/m² + cisplatino 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatino AUC 5 mg/mL/min Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatino AUC 5 mg/mL/min + bevacizumab 15 mg/kg Tutti i trattamenti dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa. Tutti i trattamenti dello studio sono stati somministrati il Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento ogni 3 settimane. Il cisplatino poteva essere somministrato il Giorno 2 di ogni ciclo di trattamento ogni settimane. L’opzione di utilizzare bevacizumab era a scelta dello sperimentatore prima della randomizzazione. Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla Settimana 9 e poi ogni 9 settimane per il primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Dei 617 pazienti arruolati, 548 pazienti (89 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Tra questi 548 pazienti arruolati con un tumore che esprimeva PD-L1, 273 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab e 275 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab. Le caratteristiche basali di questi 548 pazienti erano: età mediana di 51 anni (range: da 22 a 82), 16 % di età pari o superiore a 65 anni; 59 % di etnia bianca, 18 % di etnia asiatica e 1 % di etnia nera; 37 % di etnia ispanica o latina; 56 % e 43 % con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; il 63 % ha ricevuto bevacizumab come trattamento dello studio; il 21 % con adenocarcinoma e il 5 % con istologia adenosquamosa; per quanto riguarda i pazienti con malattia persistente o ricorrente con o senza metastasi a distanza, il 39 % aveva ricevuto in precedenza solo chemioradioterapia e il 17 % aveva ricevuto una precedente chemioradioterapia più intervento chirurgico.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutate dallo sperimentatore

utilizzando i criteri RECIST v1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta valutati dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1. Ad un’analisi ad interi

m pre-specificata, lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi dell’OS (HR 0,64; IC 95% 0,50, 0,81; p-value = 0,0001) e della PFS (HR 0,62; IC 95% 0,50, 0,77; p-value < 0,0001) nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab rispetto a placebo in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab. Lo studio ha inoltre dimostrato miglioramenti statisticamente significativi dell’OS e della PFS nella popolazione totale. Nella Tabella 44 sono riassunti i principali risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 all’analisi finale dello studio KEYNOTE-826 con una durata mediana di follow-up di 21,3 mesi. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale sono mostrate nelle Figure 39 e 40.

Tabella 44: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-826 nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane piť chemioterapia² con o senza bevacizumab n=273	Placebo piť chemioterapia² con o senza bevacizumab n=275
OS
Numero (%) di pazienti con evento	153 (56%)	201 (73%)
Mediana in mesi (IC 95%)	28,6 (22,1; 38,0)	16,5 (14,5; 20,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,60 (0,49; 0,74)
p-value	< 0,0001
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	171 (63%)	220 (80%)
Mediana in mesi (IC 95%)	10,5 (9,7; 12,3)	8,2 (6,3; 8,5)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,58 (0,47; 0,71)
p-value	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	69% (63; 74)	51% (45; 57)
Risposta completa	26%	15%
Risposta parziale	43%	36%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	19,2 (1,3+; 40,9+)	10,4 (1,5+; 40,7+)
% con durata ≥ 12 mesi⁴	⁵⁶	⁴⁵
% con durata ≥ 24 mesi⁴	⁴⁸	³⁰

* Chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino)

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ P-value nominale in base al log-rank test stratificato

¶ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale # In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 39: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-826 <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%I) p-value Pembrolizumab+Chemioterapia* 76% 54% 0,60 (0,49; 0,74) <0,0001 Chemioterapia* 63% 39%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab+Chemioterapia* Chemioterapia*

* Chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino) con o senza bevacizumab Figura 40: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-826 <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab+Chemioterapia* 46% 36% 0,58 (0,47; 0,71) <0,0001 Chemioterapia* 34% 19%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab+Chemiotherapia* Chemioterapia*

* Chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino) con o senza bevacizumab Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ)

KEYNOTE-811: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico naïve al trattamento L’efficacia di pembrolizumab in associazione a trastuzumab più chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino è stata studiata nel KEYNOTE-811, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 698 pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della GEJ HER2 positivo avanzato, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia metastatica. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano

eleggibili.

La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1 o < 1), trattamento chemioterapico (5-FU più cisplatino [FP] o capecitabina più oxaliplatino [CAPOX]) e regione geografica (Europa/Israele/Nord America/Australia, Asia o Resto del mondo). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento; tutti i trattamenti dello studio, ad eccezione della capecitabina orale, sono stati somministrati come infusione endovenosa per ogni ciclo di trattamento di 3 settimane: pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg alla prima infusione e 6 mg/kg nei cicli

successivi, seguiti da chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore con cisplatino 80 mg/m² per un massimo di 6 cicli e 5-FU 800 mg/m²/giorno per 5 giorni (FP) oppure oxaliplatino 130 mg/m² fino a 6-8 cicli e capecitabina 1 000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX). Pembrolizumab è stato somministrato prima di trastuzumab e della chemioterapia al Giorno 1 di ogni ciclo.

placebo, trastuzumab 8 mg/kg alla prima infusione e 6 mg/kg nei cicli successivi, seguiti da chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore con cisplatino 80 mg/m² per un massimo di 6 cicli e 5-FU 800 mg/m²/giorno per 5 giorni (FP) oppure oxaliplatino 130 mg/m² fino a 6-8 cicli e capecitabina 1 000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX).

Placebo è stato somministrato prima di trastuzumab e della chemioterapia al Giorno 1 di ogni ciclo.

Il trattamento con pembrolizumab, trastuzumab e chemioterapia o placebo, trastuzumab e chemioterapia è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 come stabilito dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane.

Dei 698 pazienti randomizzati nello studio KEYNOTE-811, 594 (85 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali di questi 594 pazienti con espressione tumorale di PD-L1 CPS ≥ 1 comprendevano: età mediana di 63 anni (range: da 19 a 85), 43 % di età pari o superiore a 65 anni; 80 % di sesso maschile; 63 % di etnia bianca, 33 % di etnia asiatica e 0,7 % di etnia nera; 42 % con un PS ECOG pari a 0 e il 58 % con un PS ECOG pari a 1. Il 98 % dei pazienti aveva malattia metastatica (stadio IV) e il 2 % aveva malattia localmente avanzata non resecabile. Il 95 % (n=562) aveva tumori non MSI-H, l’1 % (n=8) aveva tumori MSI-H e nel 4 % (n=24) lo stato non era noto. L’85 % dei pazienti aveva ricevuto CAPOX.

Gli outcome primari di efficacia erano la PFS valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 e l’OS. Gli outcome secondari di efficacia comprendevano l’ORR e la durata della risposta valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Alla seconda analisi ad interim nella popolazione totale, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS (HR 0,72; IC 95 % 0,60, 0,87; p-value 0,0002) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia rispetto a placebo in associazione a trastuzumab e chemioterapia. In questa analisi ad interim non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa rispetto all’OS. Il tempo mediano di follow-up è stato di 15,4 mesi (range: da 0,3 a 41,6 mesi). Alla prima analisi ad interim condotta sui primi 264 pazienti randomizzati nella popolazione totale (133 pazienti nel braccio pembrolizumab e 131 nel braccio placebo), è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo dell’ORR (74,4 % vs. 51,9 %, che rappresenta una differenza dell’ORR di 22,7 %, [IC 95 %: 11,2, 33,7]; p-value 0,00006).

Nella Tabella 45 sono riassunti i principali risultati di efficacia alla seconda analisi ad interim per il sottogruppo pre-specificato di pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS sono mostrate nelle Figure 41 e 42.

Tabella 45: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-811 nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Endpoint	Pembrolizumab Trastuzumab e chemioterapia n=298	Placebo Trastuzumab e chemioterapia n=296
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	199 (67%)	215 (73%)
Mediana in mesi (IC 95%)	10,8 (8,5; 12,5)	7,2 (6,8; 8,4)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,7 (0,58; 0,85)
p-value⁵	0,0001
OS
Numero (%) di pazienti con evento	167 (56%)	183 (62%)
Mediana in mesi (IC 95%)	20,5 (18,2; 24,3)	15,6 (13,5; 18,6)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,79 (0,64; 0,98)
p-value⁵	0,0143
Tasso di risposta obiettiva
ORR% (IC 95%)	73% (67,7; 78,1)	58% (52,6; 64,1)
Risposta completa	14%	10%
Risposta parziale	59%	49%
p-value⁴	0,00008
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	11,3 (1,1+; 40,1+)	9,5 (1,4+; 38,3+)
% con durata ≥ 6 mesi	75%	67%
% con durata ≥ 12 mesi	49%	41%

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato

⁵P-value nominale in base al log-rank test non stratificato; nessun test formale è stato eseguito nei pazienti con espressione di PD-L1(CPS ≥ 1).

‡ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale ⁴ P-value nominale in base al metodo di Miettinen e Nurminen non stratificato; nessun test formale è stato eseguito nei pazienti con espressione di PD-L1(CPS ≥ 1).

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 41: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-811 <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Pembrolizumab + SOC	45,7%	27,0%	0,70 (0,58; 0,85)	0,0001
SOC	32,9%	13,3%

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + SOC

SOC Figura 42: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-811 <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Pembrolizumab + SOC	69,2%	56,9%	0,79 (0,64; 0,98)	0,0143
SOC	60,6%	45,6%

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab + SOC

SOC KEYNOTE-859: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 negativo localmente avanzato non resecabile o metastatico naïve al trattamento L’efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino è stata studiata nel KEYNOTE-859, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 1 579 pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della GEJ HER2 negativo avanzato, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia metastatica. Era consentita una precedente terapia neoadiuvante e/o adiuvante se completata almeno 6 mesi prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario non erano eleggibili.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento; tutti i trattamenti dello studio, ad eccezione della capecitabina orale, sono stati somministrati come infusione endovenosa per ogni ciclo di trattamento di 3 settimane: pembrolizumab 200 mg, chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore con

cisplatino 80 mg/m² e 5-FU 800 mg/m²/giorno per 5 giorni (FP) oppure oxaliplatino 130 mg/m² e capecitabina 1 000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX) fino a un massino di 35 cicli. La durata del trattamento con cisplatino o oxaliplatino può essere limitata a 6 cicli secondo le linee guida nazionali. Pembrolizumab è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1 di ogni ciclo.

placebo, chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore con cisplatino 80 mg/m² e 5-FU 800 mg/m²/giorno per 5 giorni (FP) oppure oxaliplatino 130 mg/m² e capecitabina 1 000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX) fino a un massino di 35 cicli. La durata del trattamento con cisplatino o oxaliplatino può essere limitata a 6 cicli secondo le linee guida nazionali. Placebo è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1 di ogni ciclo.

Il trattamento con pembrolizumab e chemioterapia o placebo e chemioterapia è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 come stabilito dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane.

Dei 1 579 pazienti dello studio KEYNOTE-859, 1 235 (78 %) avevano un tumore che esprimeva

PD-L1 con un CPS ≥ 1 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TMKit. Le caratteristiche basali dei 1 235 pazienti con espressione tumorale di PD-L1 CPS ≥ 1 comprendevano: età mediana di 62 anni (range: da 24 a 86), 40 % di età pari o superiore a 65 anni; 70,4 % di sesso maschile; 55,5 % di etnia bianca, 33,1 % di etnia asiatica; il 36,5 % con un PS ECOG pari a 0 e il 63,5 % con un PS ECOG pari a 1. Il 96 % dei pazienti aveva malattia metastatica (stadio IV) e il 4 % aveva malattia localmente avanzata non resecabile. Il 5 % (n=66) aveva tumori MSI-H. L’86 % dei pazienti aveva ricevuto CAPOX.

L’outcome primario di efficacia era l’OS. Gli ulteriori outcome secondari di efficacia comprendevano la PFS, l’ORR e la durata della risposta (DOR) valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS (HR 0,78; IC 95 % 0,70, 0,87; p-value < 0,0001), della PFS (HR 0,76; IC 95 % 0,67, 0,85; p-Value < 0,0001) e dell’ORR (51 % [IC 95% 47,7, 54,8] vs 42 % [IC 95% 38,5, 45,5]; p-value 0,00009) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto a placebo in associazione a chemioterapia nella popolazione totale. Il tempo mediano di follow-up è stato di 12 mesi (range: da 0,1 a 45,9 mesi). Nella Tabella 46 sono riassunti i principali risultati di efficacia per il sottogruppo pre-specificato di pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 e le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sono mostrate nelle Figure 43 e 44.

Tabella 46: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-859 nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Endpoint	Pembrolizumab Chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino n=618	Placebo Chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino n=617
OS
Numero (%) di pazienti con evento	464 (75 %)	526 (85 %)
Mediana in mesi² (IC 95 %)	13,0 (11,6; 14,2)	11,4 (10,5; 12,0)
Hazard ratio⁵(IC 95 %)	0,74 (0,65; 0,84)
p-value	< 0,0001
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	443 (72 %)	483 (78 %)
Mediana in mesi² (IC 95 %)	6,9 (6,0; 7,2)	5,6 (5,4; 5,7)
Hazard ratio⁵(IC 95 %)	0,72 (0,63; 0,82)
p-value	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ (IC 95 %)	⁵² % (48,1; 56,1)	⁴³ % (38,7; 46,6)
Risposta completa	10%	6%
Risposta parziale	42%	37%
p-value	0,00041
Durata della risposta
Mediana in mesi² (range)	8,3 (1,2+; 41,5+)	5,6 (1,3+; 34,2+)
% con durata ≥ 12 mesi²	⁴¹ %	²⁶ %

* In base alle stime di Kaplan-Meier

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ P value unilaterale in base al log rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale ¶ P value unilaterale in base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato

Figura 43: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-859 <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembro + Chemio	52%	30%	0,74 (0,65; 0,84)	<0,0001
Chemio	46%	18%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio

Pembro + Chemio Chemio

Figura 44: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-859 <.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembro + Chemio	29%	20%	0,72 (0,63; 0,82)	<0,0001
Chemio	18%	8%

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio

Pembro + Chemio Chemio

Nello studio KEYNOTE-859 è stata effettuata un’analisi nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS da ≥ 1 a < 10 o CPS ≥ 10 in entrambi i bracci di trattamento (vedere Tabella 47).

Table 47: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD

-L1 nello studio KEYNOTE-859

Endpoint	Terapia di associazione con pembrolizumab n=337	Chemioterapia n=345	Terapia di associazione con pembrolizumab n=279	Chemioterapia n=272
	CPS da ≥ 1 a < 10		CPS ≥ 10
HR dell’OS (IC 95 %)	0,83 (0,70; 0,98)²		0,65 (0,53; 0,79)⁵
HR della PFS (IC 95 %)	0,83 (0,70; 0,99)²		0,62 (0,51; 0,76)⁵
ORR¹ (IC 95 %)	⁴⁵ % (39,7; 50,6)	⁴² % (37,0; 47,7)	⁶¹ % (54,6; 66,3)	⁴³ % (37,1; 49,1)

* Hazard ratio (terapia di associazione con pembrolizumab rispetto a chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato † Hazard ratio (terapia di associazione con pembrolizumab rispetto a chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale Carcinoma delle vie biliari

KEYNOTE-966: Studio controllato della terapia di associazione in pazienti con BTC localmente avanzato non resecabile o metastatico L’efficacia di pembrolizumab in associazione a gemcitabina e cisplatino è stata studiata nel KEYNOTE-966, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 1 069 pazienti con BTC localmente avanzato non resecabile o metastatico, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica nel setting avanzato di malattia. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. I pazienti dovevano avere livelli accettabili di bilirubina sierica (≤ 1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN) e qualsiasi ostruzione biliare clinicamente significativa doveva essere risolta prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base alla regione geografica (Asia vs. non Asia), localmente avanzato rispetto a metastatico e sito di origine (colecisti, colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei due gruppi di trattamento:

Pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 più gemcitabina 1 000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² al Giorno 1 e Giorno 8 ogni 3 settimane Placebo al Giorno 1 più gemcitabina 1 000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² al Giorno 1 e Giorno 8 ogni 3 settimane

Tutti i trattamenti dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa. Il trattamento è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino alla progressione della malattia. Per pembrolizumab, il trattamento è stato proseguito fino a un massimo di 35 cicli o circa 24 mesi. Per il cisplatino, il trattamento poteva essere somministrato per un massimo di 8 cicli e per la gemcitabina, il trattamento poteva essere proseguito oltre gli 8 cicli. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 54 e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche della popolazione dello studio erano età mediana di 64 anni (range: da 23 a 85); 47 % di età pari o superiore a 65 anni; 52 % di sesso maschile; 49 % di etnia bianca, 46 % di etnia asiatica; il 46 % con un PS ECOG pari a 0 e il 54 % con un PS ECOG pari a 1; il 31 % dei pazienti aveva un’anamnesi

positiva per infezione da epatite B e il 3 % aveva un’anamnesi positiva per

infezione da epatite C.

L’outcome primario di efficacia era l’OS e gli outcome secondari di efficacia erano la PFS, l’ORR e la la durata della risposta (DOR) valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS all’analisi finale nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto ai pazienti randomizzati nel braccio placebo in associazione a chemioterapia. Nella Tabella 48 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS sulla base dell’analisi finale con un tempo mediano di follow-up di 11,6 mesi (range: da 0,2 a 37,5 mesi) sono mostrate nelle Figure 45 e 46.

Tabella 48: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-966

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane con gemcitabina/cisplatino n=533		Placebo con gemcitabina/cisplatino n=536
OS
Numero (%) di pazienti con evento	414 (78%)		443 (83%)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,7 (11,5; 13,6)		10,9 (9,9; 11,6)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,83	(0,72;	0,95)
p-value⁵	0,0034
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	428 (80%)		448 (84%)
Mediana in mesi (IC 95%)	6,5 (5,7; 6,9)		5,6 (4,9; 6,5)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,87	(0,76;	0,99)
p-value	0,0171
Tasso di risposta obiettiva
ORR% (IC 95%)	29,3% (25,4; 33,3)		28,4% (24,6; 32,4)
Risposta completa	2,6%		1,7%
Risposta parziale	26,6%		26,7%
p-value	0,3610
Durata della risposta^§,
Mediana in mesi (range)	8,3 (1,2+; 33,0+)		6,8 (1,1+; 30,0+)
% con durata ≥ 6 mesi	65%		55%
% con durata ≥ 12 mesi	38%		27%

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value unilaterale in base al log rank test stratificato. Il risultato dell’OS ha soddisfatto il livello di significatività unilaterale pre-specificata di 0,0200 ‡ P-value unilaterale in base al log rank test stratificato. Il risultato della PFS non ha soddisfatto il livello di significatività unilaterale pre-specificata di 0,0125 P-value unilaterale in base all’analisi di Miettinen e Nurminen stratificata. Il risultato dell’ORR non ha soddisfatto il livello di significatività unilaterale pre-specificata di 0,0125

§ In base ai pazienti con risposta obiettiva quale risposta confermata completa o risposta parziale ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 45: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-966 Sopravvivenza globale (%)

(popolazione intent to treat)

<.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + Chemioterapia	52%	25%	0,83 (0,72; 0,95) 0,0034
Placebo + Chemioterapia	44%	18%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab + Chemioterapia PlaCebo + Chemioterapia

Figura 46: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-966 (popolazione intent to treat)

<.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 6 mesi Tasso di PFS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + Chemioterapia	52%	24%	0,87 (0,76; 0,99)	0,0171
Placebo + Chemioterapia	46%	19%

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio Pembrolizumab + Chemioterapia PlaCebo + Chemioterapia

Popolazione anziana

Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza in pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti più giovani in trattamento con pembrolizumab in monoterapia. Sulla base dei dati di sicurezza limitati di pazienti di età ≥ 75 anni, pembrolizumab, quando somministrato in associazione a chemioterapia, ha mostrato una tollerabilità minore nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti più giovani. Per i dati di efficacia nei pazienti di età ≥ 75 anni, fare riferimento al relativo paragrafo di ciascuna indicazione.

Popolazione pediatrica

Nello studio KEYNOTE-051, a 161 pazienti pediatrici (62 bambini da 9 mesi fino a meno di 12 anni di età e 99 adolescenti da 12 anni a 17 anni di età) con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario, è stato somministrato pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto pembrolizumab per una mediana di dosi (range: 1-35 dosi), con 138 pazienti (85,7 %) che avevano ricevuto pembrolizumab per 2 o più dosi. I partecipanti sono stati arruolati tra 28 tipi di tumore alla diagnosi primaria. I tipi di tumore più comuni in base all’istologia erano linfoma di Hodgkin (13,7 %), glioblastoma multiforme (9,3 %), neuroblastoma (6,2 %), osteosarcoma (6,2 %) e melanoma (5,6 %). Dei 161 pazienti, 137 sono stati arruolati con tumori solidi, 22 con linfoma di Hodgkin e 2 con altri linfomi. Nei pazienti con tumori solidi e altri linfomi, l’ORR era 5,8

%, nessun paziente aveva una risposta completa e 8 pazienti

(5,8 %) avevano una risposta parziale. Nella popolazione con linfoma di Hodgkin (n=22), nei pazienti di età compresa tra 11 e 17 anni, le caratteristiche basali erano: età mediana di 15 anni; 64 % di sesso maschile; 68 % di etnia bianca; il 77 % aveva una scala di Lansky/Karnofsky pari a 90-100 e il 23 % aveva una scala pari a 70-80. L’86 % aveva ricevuto due o più precedenti linee di terapia e il 64 % era allo stadio 3 o superiore. In questi pazienti pediatrici affetti da cHL, l’ORR valutato dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007 era 54,5 %, 1 paziente (4,5 %) aveva una risposta completa e 11 pazienti (50,0 %) avevano una risposta parziale, e l’ORR valutato in accordo ai criteri Lugano del 2014 era 63,6 %, 4 pazienti (18,2 %) avevano una risposta completa e 10 pazienti (45,5 %) avevano una risposta parziale. I dati provenienti da studi clinici su pazienti adolescenti con melanoma sono molto limitati e per stabilire l’efficacia è stata utilizzata l’estrapolazione dai dati degli adulti. Tra i 5 partecipanti adolescenti con melanoma avanzato trattati nello studio KEYNOTE-051, nessun paziente ha avuto una risposta completa o parziale e 1 paziente ha avuto una malattia stabile.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pembrolizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del linfoma di Hodgkin (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di pembrolizumab è stata studiata in 2 993 pazienti con melanoma metastatico o non resecabile, NSCLC o con carcinoma i quali avevano ricevuto dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, tra 2 e 10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane.

Assorbimento

Pembrolizumab viene somministrato per via endovenosa e pertanto la sua biodisponibilità è immediata e completa.

Distribuzione

Coerentemente con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di pembrolizumab allo stato stazionario è piccolo (~6,0 L; CV: 20 %). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

Eliminazione

La clearance di pembrolizumab è circa il 23 % più bassa (media geometrica, 195 mL/die [CV %: 40 %]) dopo il raggiungimento della modifica massimale allo stato stazionario rispetto alla prima dose (252 mL/die [CV %: 37 %]); tale riduzione della clearence con il tempo non è considerata clinicamente significativa. Il volume geometrico medio (CV %) dell’emivita terminale è di 22 giorni (32 %) allo stato stazionario.

Linearità/Non linearità

^{L’esposizione a}pembrolizumab in termini di concentrazione di picco (Cmax) o area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentava in modo proporzionale alla dose all’interno del range di dosi utilizzate per la valutazione dell’efficacia. Le concentrazioni allo stato stazionario di

pembrolizumab sono state raggiunte entro 16 settimane di somministrazioni ripetute con un trattamento ogni 3 settimane e l’accumulo a livello sistemico era 2,1 volte. Le concentrazioni minime ^(Cmin ^{) mediane allo stato stazionario erano di circa 22 mcg/mL ad una dose di 2 mg/kg di peso}corporeo ogni 3 settimane e di 29 mcg/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane. L’area mediana ^{sotto la curva concentrazione tempo allo stato stazionario dopo 3 settimane (AUC}0-3 settimane

^{è stata di}794 mcg•die/mL ad una dose di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane e 1 053 mcg•die/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane.

A seguito della somministrazione di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti affetti da cHL, la Cmin mediana osservata allo stato stazionario è stata fino al 40% più elevata rispetto ad altri tipi di tumore trattati allo stesso dosaggio; tuttavia, il range delle concentrazioni minime è simile. Non ci sono differenze notevoli nella Cmax mediana tra cHL ed altri tipi di tumore. Sulla base dei dati di sicurezza disponibili in cHL e in altri tipi di tumore, queste differenze non sono clinicamente significative.

Popolazioni speciali

Gli effetti delle diverse covariate sulla farmacocinetica di pembrolizumab sono stati valutati in analisi farmacocinetiche di popolazione. I seguenti fattori non hanno esercitato effetti clinicamente importanti sulla clearance di pembrolizumab: età (range: 15-94 anni), genere, etnia, compromissione renale lieve o moderata, compromissione epatica lieve o moderata e massa tumorale. La relazione tra il peso corporeo e la clearance supporta l’uso sia della dose fissa che della dose basata sul peso corporeo, consentendo un controllo adeguato e similare dell’esposizione al farmaco. L’esposizione a pembrolizumab alla dose basata sul peso di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in pazienti pediatrici (da ≥ 3 a 17 anni) sono comparabili a quelle degli adulti alla stessa dose.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve o moderata e i pazienti con funzionalità renale normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (definita secondo i criteri di disfunzione epatica del US National Cancer Institute) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e i pazienti con funzionalità epatica normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in uno studio di tossicità a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi in scimmie cynomolgus cui sono state somministrate per via endovenosa dosi di 6, 40 o 200 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana nello studio di 1 mese e una volta ogni due settimane nello studio di 6 mesi, seguiti da un periodo di 4 mesi senza trattamento. Non sono stati osservati risultati di rilevanza tossicologica e il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) in entrambi gli studi era ≥ 200 mg/kg di peso corporeo, che ha prodotto esposizioni multiple di 19 e 94 volte l’esposizione nell’uomo alle dosi di 10 e 2 mg/kg di peso corporeo, rispettivamente.

L’esposizione multipla tra NOAEL e una dose di 200 mg nell’uomo era 74.

Non sono stati condotti studi di riproduzione negli animali con pembrolizumab. Si pensa che la via di PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenere la tolleranza nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. È stato dimostrato in modelli murini di gravidanza che il blocco della via del segnale PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale con pembrolizumab. In studi di tossicologia a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi condotti sulle scimmie, non ci sono stati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili; tuttavia, molti animali in questi studi non avevano raggiunto la maturità sessuale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-istidina L-istidina cloroidrato monoidrato Saccarosio Polisorbato 80 (E433) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino non aperto 2 anni.

Dopo preparazione dell’infusione

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

4 mL di concentrato in un flaconcino da 10 mL in vetro trasparente di tipo I, con un tappo rivestito in clorobutile o in bromobutile grigio e un sigillo in alluminio con una capsula rimovibile di colore blu scuro, contenente 100 mg di pembrolizumab.

Ogni scatola contiene un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Preparazione e somministrazione dell’infusione

Non agitare il flaconcino.

Portare il flaconcino a temperatura ambiente (pari o inferiore a 25 °C).

Prima della diluizione, il flaconcino del liquido può restare fuori dal frigorifero (a temperature pari o inferiori a 25 °C) fino a 24 ore.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della

somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Il concentrato è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.

Prelevare il volume richiesto di concentrato fino a un massimo di 4 mL (100 mg) e trasferirlo in una sacca per infusione endovenosa contenente sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) o glucosio 50 mg/mL (5 %) per preparare una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1 e 10 mg/mL. Ogni flaconcino contiene un eccesso di prodotto di 0,25 mL (contenuto totale per flaconcino di 4,25 mL) per garantire il recupero di 4 mL di concentrato. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica durante l’uso di KEYTRUDA è stata dimostrata per 96 ore da 2 °C a 8 °C. Tale periodo di 96 ore può comprendere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (pari a o inferiore a 25 °C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell’uso. Nella soluzione diluita possono essere osservate particelle proteiche da traslucide a bianche. Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell’arco di 30 minuti utilizzando un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 µm.

Non co-somministrare altri medicinali utilizzando la stessa linea di infusione.

KEYTRUDA è esclusivamente per uso singolo. Eliminare il quantitativo di medicinale residuo non utilizzato rimasto nel flaconcino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/15/1024/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 17 luglio 2015 Data del rinnovo più recente: 24 marzo 2020

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/01/2024

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Keytruda – infus 1 flac 4 ml 25 mg/ml (Pembrolizumab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: FBT, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01FF02 AIC: 044386023 Prezzo: 5657,57 Ditta: Msd Italia Srl

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Keytruda – infus 1 flac 4 ml 25 mg/ml