Levetiracetam Zen
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Levetiracetam Zen: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Levetiracetam Zentiva 500 mg compresse rivestite con film Levetiracetam Zentiva 1000 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Levetiracetam Zentiva 500 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levetiracetam.
Levetiracetam Zentiva 1000 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 1000 mg di levetiracetam.
Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa di Levetiracetam Zentiva 500 mg contine 0,55 mg di sodio. Ogni compressa di Levetiracetam Zentiva 1000 mg contiene 1,11 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Levetiracetam Zentiva 500 mg:
Compressa rivestita con film di colore giallo, oblunga con lunghezza di circa 16,1 mm e larghezza di circa 7,6 mm, incisa su entrambi i lati.
Levetiracetam Zentiva 1000 mg:
Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, oblunga con lunghezza di circa 19,1 mm e larghezza di circa 10,1 mm, incisa su entrambi i lati.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Levetiracetam è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.
Levetiracetam è indicato quale terapia aggiuntiva
nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza secondaria generalizzazione in adulti, adolescenti, bambini ed infanti a partire da 1 mese di età con epilessia;
nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti ed adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile;
nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Generalizzata Idiopatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Monoterapia
Adulti ed adolescenti a partire dai 16 anni di età
La dose iniziale raccomandata è di 250 mg due volte al giorno che deve essere aumentata fino ad una dose terapeutica iniziale di 500 mg due volte al giorno dopo due settimane. La dose può essere ulteriormente aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane sulla base della risposta clinica. La dose massima è di 1.500 mg due volte al giorno.
Terapia aggiuntiva
Adulti (≥ 18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) del peso di 50 kg o superiore
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo giorno di trattamento. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti, o diminuzioni, di 500 mg due volte al giorno ogni due fino a quattro settimane.
Interruzione del trattamento
Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale (ad es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno ogni due – quattro settimane; negli infanti di età superiore ai 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; negli infanti (di età inferiore ai 6 mesi): la diminuzione della dose non deve superare i 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).
Popolazioni speciali
Anziani (dai 65 anni in poi)
Si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (vedere “Danno renale“ di seguito).
Danno renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale. Per i pazienti adulti, fare riferimento alla tabella successiva e modificare la dose come indicato. Per utilizzare questa tabella posologica, è necessario valutare la clearance della creatinina del paziente (CLcr) in ml/min. La CLcr in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando, per adulti ed adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la formula seguente:
[140-età (anni)] x peso (kg)
CLcr (ml/min) = (x 0,85 nelle donne)
72 x creatinina sierica (mg/dl)
Inoltre, la CLcr è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = 1,73
BSA del soggetto (m2)
Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con compromissione della funzionalità renale:
Gruppo Clearance della creatinina Dose e numero di somministrazioni (ml/min/1,73m2)
Normale ≥ 80 da 500 a 1.500 mg due volte al giorno
Lieve 50-79 da 500 a 1.000 mg due volte al giorno
Moderato 30-49 da 250 a 750 mg due volte al giorno
Grave < 30 da 250 a 500 mg due volte al giorno
Pazienti con – da 500 a 1.000 mg una volta al
malattia renale giorno (2)
allo stadio terminale sottoposti a dialisi(1)
Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.
Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.
Per i bambini con compromissione della funzionalità renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità renale dal momento che la clearance di levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio eseguito con pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale.
Nei giovani adolescenti, nei bambini e negli infanti, la CLcr, in ml/min/1,73 m2, può essere stimata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):
Altezza (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
Creatinina sierica (mg/dl)
ks= 0,45 negli infanti a termine di età fino a 1 anno; ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi adolescenti.
Aggiustamento posologico per pazienti infanti, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con compromissione della funzionalità renale:
| Gruppo | Clearance della creatinina (ml/min/1,73m2) | Dose e numero di somministrazioni (1) | |
|---|---|---|---|
| Infanti da 1 mese a meno di 6 mesi |
Infanti da 6 a 23 mesi, bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg |
||
| Normale | > 80 | Da 7 a 21 mg/kg due volte al giorno | Da 10 a 30 mg/kg due volte al giorno |
| Lieve | 50-79 | Da 7 a 14 mg/ due volte al giorno | Da 10 a 20 mg/kg due volte al giorno |
|---|---|---|---|
| Moderato | 30-49 | Da 3,5 a 10,5 mg/kg due volte al giorno | Da 5 a 15 mg/kg due volte al giorno |
| Grave | < 30 | Da 3,5 a 7 mg/kg due volte al giorno | Da 5 a 10 mg/kg due volte al giorno |
|
Pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi |
— |
Da 7 a 14 mg/kg una volta al giorno (2) (4) |
Da 10 a 20 mg/kg una volta al giorno (3) (5) |
La soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg, per dosi che non sono multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata prendendo un numero multiplo di compresse e per pazienti incapaci di deglutire compresse.
Si raccomanda una dose di carico di 10,5 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam.
Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg il primo giorno di trattamento con levetiracetam.
Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 3,5 a 7 mg/kg.
Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg.
Compromissione epatica
Non è richiesto un adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato. In pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina può far sottostimare il grado di insufficienza renale.
Pertanto quando la clearance della creatinina è < 60 ml/min/1,73 m2 si raccomanda una riduzione del 50% della dose di mantenimento giornaliera.
Popolazione pediatrica
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, confezione e il dosaggio più appropriati in base all’età, al peso e alla dose.
La formulazione in compresse non è adatta all’uso in infanti e bambini di età inferiore ai 6 anni. La soluzione orale è la formulazione da preferire per l’uso in questa popolazione. Inoltre, le dosi disponibili delle compresse non sono appropriate per il trattamento iniziale nei bambini di peso inferiore ai 25 kg, per pazienti incapaci di deglutire compresse e per la somministrazione di dosi al di sotto dei 250 mg. In tutti i casi sopra riportati deve essere usata la soluzione orale.
Monoterapia
La sicurezza e l’efficacia di levetiracetam somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.
Non vi sono dati disponibili.
Terapia aggiuntiva per infanti da 6 a 23 mesi di età, bambini (da 2 a 11 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai 50 kg
La soluzione orale è la formulazione da preferire per l’uso negli infanti e nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Per bambini di età uguale o superiore ai 6 anni, la soluzione orale deve essere usata per dosi inferiori a 250 mg, per dosi che non sono multipli di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata prendendo un numero multiplo di compresse e per pazienti incapaci di deglutire compresse.
Deve essere usata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per i bambini e gli adolescenti di 25 kg deve essere 250 mg due volte al giorno fino ad una dose massima di 750 mg due volte al giorno. La dose in bambini di 50 kg o più è la stessa degli adulti.
Terapia aggiuntiva per infanti da 1 mese a meno di 6 mesi di età
La soluzione orale è la formulazione da usare negli infanti.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, deglutite con una sufficiente quantità di liquido e possono essere assunte con o senza cibo. Dopo somministrazione orale si può avvertire il gusto amaro del levetiracetam. La dose giornaliera va somministrata in due dosi equamente divise.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Danno renale
La somministrazione di levetiracetam in pazienti con danno renale può richiedere un aggiustamento della dose. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa, si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose (vedere paragrafo 4.2).
Lesione renale acuta
L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo d’insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi.
Conta delle cellule ematiche
Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8).
Suicidio
Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di
depressione e/o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.
Popolazione pediatrica
La formulazione in compresse non è adatta per l’uso negli infanti e bambini di età inferiore ai 6 anni.
Dai dati disponibili nei bambini non si evince una influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Medicinali antiepilettici
I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non ha influenzato le concentrazioni sieriche dei medicinali antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi medicinali antiepilettici non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam.
Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative.
Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche, in bambini ed adolescenti affetti da epilessia (da 4 a 17 anni), ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo stato stazionario di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati hanno suggerito una clearance di levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di induzione enzimatica. Non è richiesto un aggiustamento della dose.
Probenecid
Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa.
È stato riportato che la cosomministrazione di levetiracetam e metotressato diminuisce la clearance di metotressato, risultante in una concentrazione ematica di metotressato aumentata/prolungata fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotressato e levetiracetam nel sangue devono essere monitorati attentamente nei pazienti trattati con entrambe le sostanze.
Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocinetiche
Levetiracetam 1.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non sono stati modificati. Levetiracetam 2.000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di levetiracetam.
Lassativi
Sono stati riportati casi isolati di diminuzione dell’efficacia di levetiracetam quando il lassativo
osmotico macrogol è stato assunto in associazione con levetiracetam per via orale. Quindi macrogol non deve essere assunto per via orale un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione di levetiracetam.
Cibo e alcool
Il grado di assorbimento di levetiracetam non è stato modificato dal cibo, ma la velocità di assorbimento era lievemente ridotta.
Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Deve essere richiesto il parere di uno specialista nel caso di donne in età fertile. Quando una donna sta pianificando una gravidanza, il trattamento con levetiracetam deve essere riconsiderato. Come con tutti i medicinali antiepilettici, l’improvvisa interruzione di levetiracetam deve essere evitata, in quanto ciò potrebbe portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che potrebbero avere gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Si deve preferire la monoterapia ogni qualvolta sia possibile, poiché la terapia con più farmaci antiepilettici potrebbe essere associata ad un più alto rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in associazione.
Un ampio numero di dati post marketing in donne in gravidanza esposte a levetiracetam in monoterapia (più di 1800, in più di 1500 delle quali l’esposizione si è verificata durante il 1° trimestre) non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono disponibili solo limitate evidenze sullo sviluppo neurologico di bambini esposti a levetiracetam in monoterapia in utero. Tuttavia, studi epidemiologici recenti (su circa 100 bambini) non suggeriscono un aumento del rischio di disturbi o ritardi dello sviluppo neurologico.
Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la più bassa dose efficace.
Le alterazioni fisiologiche associate con la gravidanza possono influenzare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Le donne in gravidanza trattate con levetiracetam devono essere accuratamente seguite dal punto di vista clinico.
Allattamento
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento non è raccomandato. Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato tenendo in considerazione l’importanza dell’allattamento al seno.
Fertilità
Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sull’animale (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici, il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Levetiracetam ha bassa o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento
o in seguito ad un aumento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che sono impegnati in attività che richiedono abilità, quali guidare autoveicoli o azionare macchinari. I
pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o utilizzare macchinari finchè non sia accertato che la loro abilità ad eseguire queste attività non è influenzata.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo degli eventi avversi di seguito presentato si basa sull’analisi degli studi clinici controllati verso placebo aggregati, relativi a tutte le indicazioni studiate, per un totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam in corrispondenti studi di estensione in aperto, cosi come dall’esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età (pazienti adulti e pediatrici) e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia.
Elenco tabulare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini ed infanti di età superiore ad 1 mese) e nell’esperienza post-marketing sono elencate nella tabella seguente in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è cosi definita come segue: molto comune (≥1/10); comune ( ≥1/100, <1/10); non comune ( ≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Categoria di frequenza | |||
|---|---|---|---|---|
|
Molto comune |
Comune | Non comune | Raro | |
|
Infezioni ed infestazioni |
Rinofaringite | Infezione | ||
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Trombocitopenia, leucopenia |
Pancitopenia, neutropenia agranulocitosi |
||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), Ipersensibilità (incluso angioedema e anafilassi) |
|||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia | Perdita di peso, aumento di peso | Iponatriemia | |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, nervosismo/irritabilit à |
Tentativo di suicidio, ideazione suicidaria, disturbo psicotico, comportamento anomalo, allucinazioni, collera, stato confusionale, attacchi di panico, labilità emotiva/cambiamen ti d’umore, agitazione |
Suicidio, disturbo della personalità, pensiero anormale, delirio | |
| Patologie del sistema nervoso |
Sonnolenza , cefalea |
Convulsione, disturbo dell’equilibrio, capogiri, letargia, tremore |
Amnesia, deterioramento della memoria, coordinazione anormale/atassia, parestesia, alterazione dell’attenzione |
Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia, disturbi dell’andatura, encefalopatia |
| Patologie dell’occhio | Diplopia, visione Offuscata | |||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Vertigini | |||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse | |||
| Patologie gastrointestinali |
Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea |
Pancreatite | ||
| Patologie epatobiliari |
Test della funzionalità epatica anormali |
Insufficienza epatica, epatiti |
||
|
Patologie renali e urinarie |
Lesione renale acuta |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Alopecia, eczema, prurito |
Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme |
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto |
Debolezza muscolare, mialgia | Rabdomiolisi e creatinfosfochina si ematica aumentata* |
| connettivo | ||||
|---|---|---|---|---|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia/affaticament o | |||
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Lesioni |
* La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Il rischio di anoressia è più elevato quando topiramato è co-somministrato con levetiracetam. In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con levetiracetam. In alcuni casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.
Casi di encefalopatia si sono verificati in genere all’inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
Popolazione pediatrica
In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. Sessanta (60) di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati con placebo ed in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, questi dati sono integrati con l’esperienza post-marketing relativa all’uso di levetiracetam.
Inoltre, 101 infanti di età inferiore ai 12 mesi sono stati sottoposti ad uno studio sulla sicurezza post autorizzazione. Nessun nuovo problema di sicurezza per levetiracetam è stato identificato per gli infanti di età inferiore a 12 mesi con epilessia.
Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche che sono state più comuni nei bambini rispetto che negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, sono stati riportati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), cambiamenti di umore (comune, 2,1%), labilità emotiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anomalo (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%). In infanti e bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, sono state riportate più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di sicurezza complessivo irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%).
Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuro-psicologici di levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Levetiracetam si è dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al basale nel punteggio ottenuto ai subtest “Attenzione e Memoria“ della scala di Leiter-R (Memory Screen Composite score) nella popolazione per-protocol. I risultati correlati alle funzioni comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica,
con l’utilizzo di uno strumento validato (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo termine non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed emozionali; in particolare, le valutazioni del comportamento aggressivo non sono peggiorate rispetto al basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con sovradosaggi di levetiracetam.
Trattamento del sovradosaggio
Dopo un sovradosaggio acuto, lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito. Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX14.
Il principio attivo, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’α-etil-2-oxo-1- pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze attive antiepilettiche esistenti.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato. Esperimenti in vitro ed in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.
Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. In aggiunta, inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti mediate da GABA e glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega ad uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del neurotrasmettitore. Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l’interazione tra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d’azione antiepilettico del medicinale.
Effetti farmacodinamici
Levetiracetam induce un’azione di protezione in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è inattivo. Nell’uomo, l’attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam.
Efficacia e sicurezza clinica
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza secondaria generalizzazione in adulti, adolescenti, bambini ed infanti a partire da 1 mese di età con epilessia.
Negli adulti, l’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1.000 mg, 2.000 mg o 3.000 mg/die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane. In una analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana, a dose stabile (12/14 settimane), uguale o superiore al 50% rispetto al basale, è stata di 27,7%, 31,6% e 41,3% dei pazienti trattati rispettivamente con 1.000, 2.000 o 3.000 mg di levetiracetam e di 12,6% per i pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane. In questo studio, i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere).
Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana uguale o superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.
Nei pazienti pediatrici (da 1 mese a meno di 4 anni di età), l’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha incluso 116 pazienti e
ha avuto una durata di trattamento di 5 giorni. In questo studio è stata prescritta ai pazienti una dose giornaliera di 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg o 50 mg/kg di soluzione orale, basandosi sullo schema di titolazione della dose riferito alla loro età. In questo studio sono state utilizzate una dose di 20 mg/kg/die, titolata a 40 mg/kg/die, per infanti da un mese a meno di sei mesi di età, e una dose di 25 mg/kg/die, titolata a 50 mg/kg/die, per infanti e bambini da 6 mesi a meno di 4 anni di età. La dose totale giornaliera è stata suddivisa in due somministrazioni al giorno.
Il principale parametro dell’efficacia è stato il tasso di pazienti responsivi (percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza media giornaliera delle crisi ad esordio parziale ≥ 50% rispetto ai valori basali), valutato da un esaminatore unico, in cieco, utilizzando un video EEG per un periodo di 48 ore. L’analisi dell’efficacia è stata effettuata su 109 pazienti che erano stati sottoposti a video EEG per almeno 24 ore, sia durante il periodo basale che durante il periodo di valutazione. Il 43,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo sono stati considerati responsivi. I risultati sono coerenti nei diversi gruppi di età. Nel trattamento continuato a lungo termine, l’8,6% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,8% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.
35 infanti di età inferiore ad un anno, dei quali solo 13 di età inferiore ai 6 mesi, con crisi ad esordio parziale sono stati sottoposti a studi clinici controllati con placebo.
Monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.
L’efficacia di levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non- inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti di 16 anni di età o più, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1.200 mg/die o levetiracetam 1.000 – 3.000 mg/die, il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta.
La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR; la differenza assoluta corretta tra i trattamenti è stata dello 0,2% (95% IC: 7,8 – 8,2). Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR).
In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con levetiracetam (36 pazienti adulti su 69).
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile.
L’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o più, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile.
In questo studio, la dose di levetiracetam è stata di 3.000 mg/die, somministrata in due dosi separate.
Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi ed il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.
L’efficacia di levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio). In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in due dosi separate.
Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico- cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute. Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana, per sesso e razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.
Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale espressa come mg/kg di peso corporeo. Perciò non c’è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.
È stata evidenziata negli adulti e nei bambini una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e, dopo 4 ore dall’assunzione, per la formulazione orale in soluzione).
Adulti e adolescenti
Assorbimento
Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale è prossima al 100%.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’assunzione. Lo stato stazionario è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 μg/ml in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1000 mg ed a una dose di 1000 mg ripetuta due volte al giorno.
L’entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo.
Distribuzione
Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo.
Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10%).
Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua.
Biotrasformazione
Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24 % della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057, non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.
Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori. Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose). Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6% della dose.
In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario.
In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450
epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico.
In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo. Quindi, l’interazione di levetiracetam con altre sostanze, o vice versa, è improbabile.
Eliminazione
L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg. La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95% della dose somministrata (approssimativamente il 93 % della dose viene escreta nelle 48 ore). L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3% della dose.
L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell’eliminazione del 66% e del 24% della dose, nell’arco delle prime 48 ore.
La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare.
L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.
Anziani
Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40% (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Danno renale
La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina. Nei pazienti con danno renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di levetiracetam, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2).
Nei soggetti adulti anurici con malattia renale allo stadio terminale l’emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi.
La frazione di levetiracetam rimossa era del 51% nel corso di una dialisi tipica di 4 ore.
Compromissione epatica
In soggetti con compromissione epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance di levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con grave compromissione epatica, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50% a causa del concomitante danno renale (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica Bambini (dai 4 ai 12 anni)
In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con
epilessia, l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente, corretta in funzione del peso corporeo, è risultata approssimativamente più alta del 30% rispetto agli adulti con epilessia.
In seguito a somministrazione orale di dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo la somministrazione. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg.
Infanti e bambini (da 1 mese a 4 anni)
A seguito di somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml a bambini epilettici (da 1 mese a 4 anni), levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione. I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg).
Nelle analisi farmacocinetiche di popolazione condotte in pazienti da 1 mese a 16 anni di età, il peso corporeo era significativamente correlato alla clearance apparente (la clearance aumentava all’aumentare del peso corporeo) ed al volume di distribuzione apparente. L‘età inoltre ha influenzato entrambi i parametri. Questo effetto è risultato marcato per gli infanti più piccoli, e attenuato con l’aumentare dell’età, per diventare trascurabile intorno ai 4 anni di età.
In entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione, vi è stato un aumento del 20% circa della clearance apparente di levetiracetam quando co-somministrato con un medicinale antiepilettico induttore enzimatico.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano particolari rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell’uomo e con possibile rilevanza per l’uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.
Non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile e femminile o sulla capacità riproduttiva nei ratti a dosi fino a 1.800 mg/kg/die [6 volte la MRHD (Maximum Recommended Human Daily Dose) in base ai mg/m2 o in base all’esposizione], sia nella generazione parentale che nella generazione F1.
Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD: Embryo-Fetal Development) sono stati condotti in ratti a 400, 1.200 e 3.600 mg/kg/die. A 3.600 mg/kg/die, in uno solo dei 2 studi EFD, si è registrato un lieve calo di peso fetale associato ad un aumento marginale delle alterazioni scheletriche/anomalie minori. Non si è verificato alcun effetto sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato di 3.600 mg/kg/die per ratti femmina gravide [12 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo (MRHD) in base ai mg/m2] e 1.200 mg/kg/die per i feti.
Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti nei conigli a dosi di 200, 600, 800,
1.200 e 1.800 mg/kg/die. La dose di 1.800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna e una diminuzione del peso fetale associati ad un’aumentata incidenza di feti con anomalie cardiovascolari/ scheletriche. Il NOAEL è stato <200 mg/kg/die per le madri e 200 mg/kg/die per i
feti (pari al MRHD in base ai mg/m2).
Uno studio sullo sviluppo peri-e post-natale è stato condotto su ratti con dosi di levetiracetam pari a 70, 350 e 1.800 mg/kg/die. Il NOAEL è stato ≥ 1.800 mg/kg/die per le femmine F0, e per la sopravvivenza, crescita e sviluppo della generazione F1 fino allo svezzamento (6 volte l’MRHD in base ai mg/m2).
Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non ci sono stati effetti indesiderati osservati in uno qualsiasi degli endpoints standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1.800 mg/kg/die (6 – 17 volte l’MRHD in base ai mg/m2).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Levetiracetam Zentiva 500 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa Povidone 30 Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Sodio stearilfumarato
Rivestimento della compressa Ipromellosa 2910/5
Macrogol 6000 Talco
Titanio diossido (E-171)
Emulsione di simeticone (acqua depurata 67,4%, simeticone 30,0%, metilcellulosa 2,5%, acido sorbico 0,1%)
Ferro ossido giallo (E-172)
Levetiracetam Zentiva 1000 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa Povidone 30 Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Sodio stearilfumarato
Rivestimento della compressa Ipromellosa 2910/5
Macrogol 6000 Talco
Titanio diossido (E-171)
Emulsione di simeticone (acqua depurata 67,4%, simeticone 30,0%, metilcellulosa 2,5%, acido sorbico 0,1 %)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
PVC/Al blisters.
Confezioni da 20, 30, 60, 100, 200 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia S.r.l. Viale L. Bodio, 37/B 20158 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
IMMISSIONE IN COMMERCIO Levetiracetam Zentiva 500 mg compresse rivestite con film
20 compresse AIC n. 041147012
30 compresse AIC n. 041147024
60 compresse AIC n. 041147036
100 compresse AIC n. 041147048
200 compresse AIC n. 041147051
Levetiracetam Zentiva 1000 mg compresse rivestite con film
20 compresse AIC n. 041147101
30 compresse AIC n. 041147099
60 compresse AIC n. 041147087
100 compresse AIC n. 041147075
200 compresse AIC n. 041147063
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 Aprile 2012 / Data del rinnovo più recente: 02 Novembre 2016
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/04/2021