Pioglitazone San
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pioglitazone San: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Pioglitazone Sandoz 15 mg compresse Pioglitazone Sandoz 30 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Pioglitazone Sandoz 15 mg
Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come pioglitazone cloridrato). Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 77 mg
Pioglitazone Sandoz 30 mg
Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone (come pioglitazone cloridrato). Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 154 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
Pioglitazone Sandoz 15 mg
Compressa rotonda, bianca, con l’incisione “PGT 15” su un lato e una linea di incisione su entrambi i lati.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
Pioglitazone Sandoz 30 mg
Compressa rotonda, bianca, con l’incisione “PGT 30” su un lato e una linea di incisione su entrambi i lati.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Pioglitazone è indicato come trattamento di seconda o terza linea per il diabete mellito di tipo 2 come esposto qui di seguito:
in monoterapia
nei pazienti adulti (in particolare nei pazienti sovrappeso) non controllati adeguatamente dalla dieta e dall’esercizio fisico per i quali il trattamento con metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza
in terapia orale duplice in combinazione con
metformina, nei pazienti adulti (in particolare nei pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina
una sulfonilurea, solo nei pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata e che presentano un insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea
in terapia orale triplice in combinazione con
metformina e una sulfonilurea, nei pazienti adulti (in particolare nei pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la terapia orale duplice.
Pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 che non ottengono un sufficiente controllo glicemico con insulina e per i quali l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere il paragrafo 4.4).
Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per determinare l’adeguatezza della risposta al trattamento (per esempio riduzione dell’HbA1c). Nei pazienti che non mostrano una risposta adeguata, pioglitazone deve essere interrotto. In considerazione dei rischi potenziali della terapia prolungata, in occasione delle successive rivalutazioni di routine i medici prescriventi devono confermare il mantenimento del beneficio di pioglitazone (vedere il paragrafo 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il trattamento con pioglitazone può essere iniziato con 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno.
Nella combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti segnalano ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo 5.2). I medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene usato in combinazione con insulina (vedere il paragrafo 4.4, “Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca”).
Danno renale
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina >4 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni sui pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere usato.
Compromissione della funzionalità epatica
Pioglitazone non deve essere usato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Pioglitazone Sandoz nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
Modo di somministrazione
Le compresse di pioglitazone vanno assunte per via orale una volta al giorno, in concomitanza o meno con il cibo. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.
04.3 Controindicazioni
Pioglitazone è controindicato nei pazienti con:
ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
insufficienza cardiaca o anamnesi di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV)
compromissione della funzionalità epatica
chetoacidosi diabetica
tumore della vescica in atto o anamnesi di tumore della vescica
ematuria macroscopica non investigata.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca
Pioglitazone può causare ritenzione idrica, la quale può esacerbare o precipitare l’insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (per esempio precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica o età avanzata), i medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca. Quando pioglitazone viene usato in combinazione con insulina i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Poiché insulina e pioglitazone sono entrambi associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Durante la commercializzazione sono stati riportati anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.
Uno studio di esito cardiovascolare di pioglitazone è stato condotto su pazienti di età inferiore a
75 anni con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore preesistente. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso per un periodo fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento delle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia questo non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.
Anziani
L’uso in combinazione con insulina deve essere considerato con cautela nei pazienti anziani, a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca grave.
In considerazione dei rischi correlati all’età (in particolare tumore della vescica, fratture e insufficienza cardiaca), negli anziani deve essere considerato con attenzione il rapporto rischi/benefici, sia prima sia in corso di trattamento.
Tumore della vescica
In una meta-analisi di studi clinici controllati sono stati segnalati casi di tumore della vescica più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12.506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10.212 pazienti, 0,07%), HR = 2,64 (IC 95% 1,11-6,31, p = 0,029). Dopo aver escluso i pazienti in cui l’esposizione al farmaco in studio era stata inferiore a un anno al momento della diagnosi di tumore della vescica, si sono verificati 7 casi (0,06%) con pioglitazone e 2 casi (0,02%) nei gruppi di controllo. Studi epidemiologici hanno suggerito anche un piccolo
aumento del rischio di tumore della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, sebbene non tutti gli studi abbiano identificato un aumento statisticamente significativo del rischio.
Prima di iniziare il trattamento con pioglitazone devono essere valutati i fattori di rischio per il tumore della vescica (i rischi includono età, abitudine al fumo, esposizione ad alcuni agenti professionali o chemioterapici, come ciclofosfamide, o precedente trattamento radioterapico nella regione pelvica). Prima di iniziare il trattamento con pioglitazone deve essere investigata qualsiasi eventuale ematuria macroscopica.
I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il loro medico se durante il trattamento sviluppano ematuria macroscopica o altri sintomi, come disuria o urgenza urinaria.
Monitoraggio della funzionalità epatica
Durante l’esperienza post-marketing è stata raramente segnalata disfunzione epatocellulare (vedere il paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a un periodico monitoraggio degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata nei pazienti con livelli basali degli enzimi epatici aumentati (ALT >2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica.
Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone si raccomanda di monitorare periodicamente gli enzimi epatici, secondo necessità clinica. Se durante la terapia con pioglitazone i livelli di ALT aumentano fino a 3 volte il limite superiore della norma, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono >3 volte il limite superiore della norma la terapia deve essere interrotta. Se un qualsiasi paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, gli enzimi epatici devono essere controllati. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone o meno deve essere presa in base al giudizio clinico, in attesa delle valutazioni degli esami di laboratorio. Se si osserva ittero, il farmaco deve essere sospeso.
Aumento di peso
Negli studi clinici con pioglitazone sono emerse prove di un aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in alcuni casi associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, pertanto il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. È necessario consigliare ai pazienti di seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate.
Ematologia
Durante la terapia con pioglitazone è stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%), coerenti con emodiluizione. Alterazioni simili sono state osservate nel corso di studi comparativi controllati con pioglitazone nei pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) e, in misura minore, in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%).
Ipoglicemia
Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in terapia orale duplice o triplice con una sulfonilurea o in terapia duplice con insulina possono
essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina.
Disturbi visivi
Con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, sono stati riportati casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione dell’acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno riportato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici prescriventi devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi dell’acuità visiva; è necessario considerare l’opportunità di un’appropriata visita oftalmologica.
Altro
In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco, condotti su oltre 8100 pazienti trattati con pioglitazone e 7400 trattati con un farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.
Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% delle donne trattate con il farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).
L’incidenza di fratture calcolata è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e a 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un farmaco di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativo a pioglitazone è pari a 0,8 fratture per 100 pazienti-anno.
Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone hanno sperimentato fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con il farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto (2,1%). Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un simile aumento del rischio di fratture sia negli uomini che nelle donne.
Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nei pazienti trattati con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8).
In conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone nelle pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una paziente desidera intraprendere una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere il paragrafo 4.6).
Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (per esempio gemfibrozil) o induttori (per esempio rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si deve considerare l’opportunità di aggiustare la dose di pioglitazone nell’ambito della posologia raccomandata o la possibilità di modificare il trattamento del diabete (vedere il paragrafo 4.5).
Le compresse di Pioglitazone Sandoz contengono lattosio monoidrato e non devono pertanto essere somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarina, fenprocumone e metformina. La co-somministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti sull’uomo non suggeriscono alcuna induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non si prevedono interazioni con i farmaci metabolizzati da tali enzimi, per esempio contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.
La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché esiste il potenziale di un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil viene somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere il paragrafo 4.4). È stato riportato che la co- somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha provocato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando rifampicina viene somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere il paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati umani adeguati a determinare la sicurezza di pioglitazone durante la gravidanza. Studi condotti con pioglitazone sull’animale hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questo è stato attribuito all’azione di pioglitazone nella diminuzione dell’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza e quindi alla conseguente della disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza.
Allattamento
Pioglitazone è stato ritrovato nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone venga secreto o meno nel latte materno umano. Pertanto pioglitazone non deve essere somministrato alle donne in allattamento.
Fertilità
Nel corso degli studi sulla fertilità condotti sull’animale non è stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla fecondazione o sull’indice di fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pioglitazone Sandoz non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia i pazienti che sperimentano disturbi visivi devono essere prudenti quando guidano o usano macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (>0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato nei pazienti che ricevevano pioglitazone nel corso di studi in doppio cieco sono elencate di seguito, suddivise secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e di gravità.
| Reazione avversa |
Frequenza delle reazioni avverse di pioglitazone in funzione del regime di trattamento |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Monoterapi a | Combinazione | |||||||
|
con metformin a |
con sulfonilurea |
con metformina e sulfonilurea |
con insulina | |||||
|
Infezioni infestazioni |
e | |||||||
|
infezione delle vie respiratorie superiori |
comune | comune | comune | comune | comune | |||
| bronchite | comune | |||||||
| sinusite | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune | |||
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
||||||||
| Carcinoma della vescica | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune | |||
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
||||||||
| Anemia | comune | |||||||
|
Disturbi sistema immunitario |
del | |||||||
| Ipersensibilità e reazioni allergiche1 | frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza nota | non | frequenza nota | non | frequenza non nota | |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
||||||||
| ipoglicemia | non comune | molto comune | comune | |||||
| aumento dell’appetito | non comune | |||||||
|
Patologie del sistema nervoso |
||||||||
| ipoestesia | comune | comune | comune | comune | comune | |||
| Cefalea | comune | non comune | ||||||
| Capogiri | comune | |||||||
| Insonnia | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie dell’occhio |
|||||||
| disturbi visivi2 | comune | comune | non comune | ||||
| edema maculare | frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza nota | non | frequenza nota | non | frequenza non nota |
|
Patologie dell’orecchio del labirinto |
e | ||||||
| Vertigini | non comune | ||||||
| Patologie cardiache | |||||||
|
insufficienza cardiaca3 |
comune | ||||||
|
Patologie respiratorie, toraciche mediastiniche |
e | ||||||
| Dispnea | comune | ||||||
|
Patologie gastrointestinali |
|||||||
| Flatulenza | non comune | comune | |||||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|||||||
| Sudorazione | non comune | ||||||
|
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo |
|||||||
| frattura ossea4 | comune | comune | comune | comune | comune | ||
| Artralgia | comune | comune | comune | ||||
| mal di schiena | comune | ||||||
| Patologie renali e urinarie | |||||||
| Ematuria | comune | ||||||
| Glicosuria | non comune | ||||||
| proteinuria | non comune | ||||||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo della mammella |
e | ||||||
| disfunzione erettile | comune | ||||||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|||||||
| Edema5 | molto comune | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| affaticamento | non comune | ||||||
| Esami diagnostici | |||||||
| aumento del peso6 | comune | comune | comune | comune | comune | ||
|
aumento creatina fosfochinasi plasmatica |
della | comune | |||||
|
aumento lattico deidrogenasi |
della | non comune | |||||
|
aumento dell’alanina aminotransferasi7 |
frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza nota | non | frequenza nota | non | frequenza non nota |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
1 Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria.
2 I disturbi visivi sono stati segnalati principalmente all’inizio del trattamento, sono correlati alle modifiche della glicemia e sono dovuti a un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino, come osservato con altri trattamenti ipoglicemizzanti.
3 Negli studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma è aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di esito condotto su pazienti con malattia macrovascolare maggiore pre-esistente rispetto al placebo l’incidenza di insufficienza cardiaca grave con pioglitazone è stata dell’1,6% più alta, quando è stato aggiunto a una terapia che includeva insulina. Tuttavia questo non ha comportato un aumento della mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. Durante la commercializzazione di pioglitazone è stata segnalata insufficienza cardiaca e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o nei pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca.
4 È stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di confronto, in doppio cieco, condotti su oltre 8100 pazienti trattati con pioglitazone e 7400 trattati con un farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Nelle donne trattate con pioglitazone è stata osservata un’incidenza più elevata di fratture (2,6%) rispetto a quelle trattate con il farmaco di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto (1,5%).
Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone hanno sperimentato fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con il farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con
il farmaco di confronto (2,1%). Durante la commercializzazione, sono stati riferiti casi di fratture ossee in pazienti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 4.4).
5 È’ stato segnalato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono state del 2-5%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
6 In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto attivo con sulfonilurea. L’aumento di peso medio nell’arco di un anno è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg.
7 Negli studi clinici con pioglitazone l’incidenza dell’aumento di ALT oltre 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono verificati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari sia stato riportato un esito fatale, non è stata stabilita alcuna relazione causale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici i pazienti hanno assunto pioglitazone a una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo.
Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina. In caso di sovradosaggio devono essere intraprese misure sintomatiche e di supporto generale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, farmaci che riducono il glucosio ematico, escluse le insuline
Codice ATC: A10 BG 03
Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell’insulino-resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l’attivazione di specifici recettori nucleari (recettori gamma che attivano la proliferazione dei perossisomi), che provoca un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo-scheletriche negli animali. Il trattamento
con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulino-resistenza.
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale. Tale migliore controllo della glicemia è associato a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno sia post-prandiale. Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia è stato prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come apparenza di HbA1c ≥8,0% dopo i primi sei mesi di terapia). L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c<8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con pioglitazone, in confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide. In uno studio di due anni sulla terapia combinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunto a metformina, il controllo glicemico misurato come variazione media dell’HbA1c rispetto al basale è stato simile fra i gruppi di trattamento dopo un anno. Il tasso di deterioramento dell’HbA1c durante il secondo anno è stato inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide.
In uno studio controllato con placebo, alcuni pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media dell’HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.
L’analisi HOMA dimostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta, oltre ad aumentare la sensibilità all’insulina. Studi clinici della durata di due anni hanno dimostrato il mantenimento di questo effetto.
In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.
L’effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane condotto su pazienti con diabete di tipo 2. Pioglitazone è stato associato a un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale è significativamente diminuito, mentre si è verificato un aumento della massa grassa extra-addominale. Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un miglioramento della sensibilità all’insulina. Nella maggior parte degli studi clinici sono stati osservati una riduzione dei livelli plasmatici totali dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e un aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL.
In studi clinici durati fino a due anni pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina o gliclazide. Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre sono state osservate riduzioni con metformina e gliclazide. In uno studio di 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto l’ipertrigliceridemia post-prandiale mediante un effetto sia sui trigliceridi assorbiti sia su quelli sintetizzati a livello epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a quelli di glibenclamide.
Nel PROactive, uno studio di esito cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, per un periodo fino a 3,5 anni. La popolazione in studio aveva un’età media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Circa un terzo dei pazienti stava ricevendo insulina in combinazione con metformina e/o una sulfonilurea. Per essere eleggibili, i pazienti dovevano rispettare una o più delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta, malattia coronarica o arteriopatia ostruttiva periferica. Quasi la metà dei pazienti aveva avuto un precedente infarto del miocardio e circa il 20% aveva avuto un ictus. Circa metà della popolazione dello studio aveva almeno due dei criteri di anamnesi cardiovascolare necessari all’inclusione. Quasi tutti i soggetti (95%) stavano assumendo prodotti medicinali cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, calcio antagonisti, nitrati, diuretici, acido acetilsalicilico, statine, fibrati).
Sebbene lo studio non abbia raggiunto l’endpoint primario, che era un endpoint composito di mortalità per tutte le cause, infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non esistono problemi cardiovascolari a lungo termine con l’uso di pioglitazone. Tuttavia le incidenze di edema, aumento di peso e insufficienza cardiaca sono aumentate. Non è stato osservato alcun aumento della mortalità a causa di insufficienza cardiaca.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato il titolare dell’AIC dall’obbligo di presentare i risultati di studi con pioglitazone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica affetta da Diabete Mellito di Tipo 2. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche di picco di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono 2 ore dopo la somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. I dosaggi ripetuti non provocano accumulo del farmaco o di metaboliti. L’assorbimento non viene influenzato dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all’80%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg.
Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (>99%).
Biotrasformazione
Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto attraverso il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in misura minore. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III ed M-IV). Quando si prendono in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone e il metabolita M-III contribuiscono in eguale misura all’efficacia. Su questa base, il contributo di M-IV all’efficacia è circa tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II.
Studi in vitro non hanno mostrato alcuna prova che pioglitazone inibisca alcun sottotipo del citocromo P450. Non si verifica alcuna induzione dei principali isoenzimi inducibili nell’uomo del P450, 1A, 2C8/9 e 3A4.
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarina, fenprocumone e metformina. È stato segnalato che la co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) causa un aumento o una diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone (vedere il paragrafo 4.5).
Eliminazione
Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e in minore quantità nelle urine (45%). Negli animali solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nell’uomo l’emivita media di eliminazione plasmatica di pioglitazone immodificato è di 5-6 ore e quella dei suoi metaboliti attivi totali è di 16-23 ore.
Anziani
La farmacocinetica allo steady state è simile nei pazienti con età uguale o superiore a 65 anni e nei soggetti giovani.
Danno renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate nei soggetti con funzionalità renale normale, ma la clearance orale del farmaco originale è simile. La concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta pertanto immodificata.
Compromissione della funzionalità epatica
La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumento del volume di distribuzione. La clearance intrinseca è pertanto ridotta ed è associata a una più elevata frazione di pioglitazone non legato.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi tossicologici l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie. Sono stati inoltre osservati un aumento del deposito di grassi e un’infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche <4 volte l’esposizione clinica. Negli studi con pioglitazone negli animali si è manifestata una ridotta crescita fetale. Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nella diminuzione dell’iperinsulinemia materna e all’aumento dell’insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza, con una conseguente riduzione della disponibilità dei substrati metabolici per la crescita fetale.
Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo e in vitro. Nei ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata un’aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e di tumori (maschi) dell’epitelio della vescica urinaria.
È stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione e iperplasia sia la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio. Uno
studio meccanicistico di 24 mesi condotto sui ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglitazone determina un aumento dell’incidenza di alterazioni iperplastiche nella vescica. L’acidificazione della dieta ha ridotto significativamente, ma non ha abolito, l’incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica, ma non è stata considerata la causa principale delle alterazioni iperplastiche. La rilevanza per l’uomo degli effetti carcinogenici osservati nel ratto maschio non può essere esclusa.
Non vi è stata alcuna risposta carcinogenica nei topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria nei cani o nelle scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore del colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.
Valutazione del rischio ambientale (ERA): non si prevede che l’uso clinico di pioglitazone possa esercitare un impatto sull’ambiente.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Carmellosa calcica
Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in Al/Al: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 182, 196 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna precauzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz Spa
Largo U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA), IT
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
040675011 "15 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL
040675023 "15 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL
040675035 "15 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL
040675047 "15 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL
| 040675050 | "15 MG COMPRESSE" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
|---|---|
| 040675062 | "15 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675074 | "15 MG COMPRESSE" 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675086 | "15 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675098 | "15 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675100 | "15 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675112 | "15 MG COMPRESSE" 182 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675124 | "15 MG COMPRESSE" 196 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675136 | "30 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675148 | "30 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675151 | "30 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675163 | "30 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675175 | "30 MG COMPRESSE" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675187 | "30 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675199 | "30 MG COMPRESSE" 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675201 | "30 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675213 | "30 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675225 | "30 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
| 040675237 | "30 MG COMPRESSE" 182 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL |
040675249 "30 MG COMPRESSE" 196 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 8 Marzo 2012 Data dell’ultimo rinnovo:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-