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Tandemact 30 mg/2 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Tandemact 30 mg/2 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tandemact 30 mg/2 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Tandemact 30 mg/2 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Tandemact 30 2 compresse.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone come cloridrato e 2 mg
di glimepiride Eccipienti: ogni compressa contiene approssimativamente
125 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti,
vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa

Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde, convesse e con
impresso ‘4833 G’ su un lato e ”30/2" sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tandemact è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito
di tipo 2, che mostrano intolleranza a metformina o per i quali
metformina è controindicata e che sono già trattati con una combinazione
di pioglitazione e glimepiride.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Le compresse sono assunte oralmente una volta al giomo poco prima o
durante il pasto principale. Le compresse devono essere ingerite intere
con poco liquido.

Se i pazienti manifestano ipoglicemia, si deve ridurre la dose di Tandemact o
considerare la terapia di combinazione libera.

Se i pazienti stanno assumendo pioglitazone in combinazione con una
sulfonilurea diversa da glimeperide, i pazienti devono essere stabilizzati con
pioglitazone e glimepiride in combinazione libera prima di passare a Tandemact.

Anziani:

Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani (vedere
paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale:

Tandemact non deve essere usato in pazienti con gravi alterazioni della
funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con insufficienza epatica:

Tandemact non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere
paragrafo 4.3).

Bambini e adolescenti:

L’uso di Tandemact non è raccomandato in pazienti al di sotto dei 18 anni di
età a causa di dati insufficienti sulla sicurezza ed efficacia.

04.3 Controindicazioni

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Tandemact è controindicato in pazienti con:

-Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o ad
altre sulfoniluree o sulfonamidi -Insufficienza cardiaca o storia di
insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV) -Insufficienza epatica -Diabete
mellito di tipo 1 -Coma diabetico -Chetoacidosi diabetica -Gravi alterazioni
della funzione renale –Gravidanza -Allattamento

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Non esiste esperienza clinica di altri agenti ipoglicemizzanti orali
aggiunti al trattamento con Tandemact o somministrati contemporaneamente a
glimepiride e pioglitazone.

Ipoglicemia:

Quando i pasti sono assunti ad orari irregolari o completamente saltati, il
trattamento con Tandemact può causare ipoglicemia a causa della sulfonilurea. I
sintomi possono essere quasi sempre controllati con l’assunzione immediata di
carboidrati (zucchero). I dolcificanti artificiali non hanno effetto.

E’ noto dall’uso di altre sulfonilureee che, nonostante il successo iniziale
delle contromisure adottate, l’ipoglicemia può manifestarsi nuovamente.
L’ipoglicemia grave o prolungata, controllata temporaneamente dalle normali
quantità di zucchero, richiede un trattamento medico immediato e occasionalmente
ospedalizzazione.

Il trattamento con Tandemact richiede il monitoraggio regolare del controllo
glicemico.

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca:

Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare
una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano
almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardaica
congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica
sintomatica), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose
disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati
relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o
edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Sono stati
riportati durante la commercializzazione casi di insufficienza cardiaca quando
pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia
di insufficienza cardiaca. Poiché insulina e pioglitazone sono associati a
ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di
edema. Tandemact deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento
dello stato cardiaco.

Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in
pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente
malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti
alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo
studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca,
tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Si
deve usare cautela in pazienti con età superiore ai 75 anni a causa della
limitata esperienza in questo gruppo di pazienti.

Funzione epatica:

Durante l’esperienza post-marketing, raramente è stata riportata disfunzione
epatocellulare con pioglitazone e glimepiride (vedere paragrafo 4.8). Si
raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Tandemact siano sottoposti a
monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere
controllati prima di iniziare la terapia con Tandemact in tutti i pazienti. La
terapia con Tandemact non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli
basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o
con qualsiasi evidenza di malattia epatica.

Dopo l’inizio della terapia con Tandemact, si raccomanda di monitorare gli
enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT
sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con
Tandemact, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena
possibile. Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma,
la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che
suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile,
vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono
essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il
paziente con Tandemact deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle
valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia farmacologica
deve essere interrotta.

Aumento di peso:

Negli studi clinici con pioglitazone e sulfonilurea in monoterapia o in
combinazione si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere
dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In
alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca
quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Una parte del trattamento
del diabete è il controllo della dieta. Si deve consigliare ai pazienti di
attenersi strettamente ad una dieta controllata dal punto di vista calorico.

Ematologia:

Sono stati osservati rari cambiamenti nell’ematologia con il trattamento con
glimepiride (vedere paragrafo 4.8). Quindi il trattamento con Tandemact richiede
un regolare monitoraggio ematologico (specialmente leucociti e piastrine).

E’ stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione
relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la
terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono
state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa
dell’emoglobina 3 – 4% e dell’ematocrito 3,6 – 4,1%) e in misura minore con
sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1 – 2% e
dell’ematocrito 1 – 3 %) in studi comparativi controllati con pioglitazone.

Il trattamento di pazienti con deficit da G6PD con sulfoniluree può causare
anemia emolitica. Poiché la glimepiride appartiene alla classe chimica delle
sulfoniluree, si deve usare cautela nei pazienti con deficit da G6PD e
considerare un’alternativa alla sulfonilurea.

Disturbi visivi:

Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi
post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico,
con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato
edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione
diretta tra pioglitazone ed edema maculare ma i medici devono fare attenzione
alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della
acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita
oftalmologica.

Altro:

In un’analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture ossee riportati da
studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti
trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un
periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di
fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone
rispetto all’1,7% di donne trattate con farmaco di confronto. Non è stato
osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con
pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).

L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100
pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100
pazienti-anno nelle donne trattate con un farmaco di confronto. Pertanto
l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati
relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100
pazienti-anno.

Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni,
44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile
trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905
(2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate
con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di
fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli
trattati con farmaco di confronto (2,1%).

Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a
lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone.

Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con
pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la
ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza.
Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una
paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza,
il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6).

Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione
concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del
citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente.
Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno
della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere
paragrafo 4.5)

Le compresse contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere
somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosiogalattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi formali di interazione con Tandemact,
comunque nella pratica clinica l’uso concomitante dei principi attivi nei
pazienti non ha comportato nessuna interazione non attesa. I dati seguenti
riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi
(pioglitazone e glimepiride).

Pioglitazone

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto
rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina,
warfarin, fenprocumone e metformina. La co-somministrazione di pioglitazone con
sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi
condotti nell’uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale
citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato
alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese
interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi
orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.

La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del
citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di
pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati,
può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è
somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del
controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di
pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato
una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario
aumentare la

dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza.
Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere
paragrafo 4.4).

Glimepiride

Se glimepiride è assunta simultaneamente con certi altri prodotti medicinali,
si possono verificare aumenti e decrementi indesiderati nell’azione ipoglicemica
di glimepiride. Per questo motivo, altri prodotti medicinali devono essere
assunti con Tandemact solo se il medico ne è a conoscenza o li ha prescritti.
Sulla base dell’esperienza con glimepiride e con altra sulfonilurea, vanno
menzionate le seguenti interazioni.

Ad esempio, con l’assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un
potenziamento dell’effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e,
pertanto, in alcuni casi si può manifestare ipoglicemia: fenilbutazone,
azapropazone, ossifenbutazone insulina ed antidiabetici orali metformina
salicilati e acido p-aminosalicilico steroidi anabolizzanti ed ormoni sessuali
maschili cloramfenicolo anticoagulanti cumarinici fenfluramina fibrati ACE
inibitori fluoxetina allopurinolo simpaticolitici ciclo-, tro- e ifosfamidi
sulfinpirazone alcune sulfonamidi a lunga durata di azione tetracicline
inibitori delle MAO antibiotici chinolonici probenecid miconazol pentossifillina
(alte dosi parenterali) tritoqualina fluconazolo

Ad esempio, con l’assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un
attenuazione dell’effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e,
pertanto, un incremento dei livelli di glucosio nel sangue: estrogeni e
progestinici saluretici, diuretici tiazidici agenti stimolanti della tiroide,
glucocorticoidi derivati fenotiazinici, clorpromazina adrenalina e
simpaticomimetici acido nicotinico (alti dosaggi) e derivati dell’acido
nicotinico lassativi (uso a lungo termine) fenitoina, diazossido glucagone,
barbiturici e rifampicina acetazolamide

H2 antagonisti, beta-bloccanti, clonidina e reserpina possono sia potenziare
che attenuare l’effetto di riduzione del glucosio nel sangue.

I segni di controregolazione adrenergica fino al’ipoglicemia possono ridursi
o scomparire sotto l’effetto di farmaci simpaticolitici quali beta-bloccanti,
clonidina, guanetidina e reserpina.

L’assunzione di alcool può potenziare o attenuare l’azione ipoglicemica di
glimepiride in modo imprevedibile

La glimepiride può sia potenziare che attenuare l’effetto dei derivati
cumarinici.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non ci sono dati adeguati sull’uso di pioglitazone e glimepiride in donne
in gravidanza. Gli studi condotti su animali con pioglitazone hanno
evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il
rischio potenziale per gli esseri umani. Tandemact non deve essere usato
durante la gravidanza.

I derivati della sulfonilurea, come glimepiride, passano nel latte materno.
E’ stato dimostrato che pioglitazone passa nel latte dei ratti in allettamento.
Non è noto se pioglitazone è secreto nel latte umano. Quindi, Tandemact non deve
essere somministrato in donne in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare
veicoli e sull’uso di macchinari. La capacità del paziente di concentrarsi e
reagire può essere diminuita a causa di ipoglicemia o iperglicemia da
glimepiride o, per es, a causa di indebolimento della vista. Questo può
costistuire un rischio nelle situazioni dove queste capacità sono di speciale
importanza (per es. guidare una macchina o operare su macchinari).

Si devono avvisare i pazienti di prendere precauzioni per evitare ipoglicemia
durante la guida. Questo è particolarmente importante in coloro che hanno una
consapevolezza ridotta o assente dei segnali dell’ipoglicemia o hanno episodi
frequenti di ipoglicemia. Si deve considerare se è consigliabile guidare o
operare su macchinari in queste circostanze.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Sono stati condotti studi clinici in cui pioglitazone e glimepiride sono stati somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte delle reazioni ipoglicemiche si verificano immediatamente a causa della sulfonilurea componente di Tandemact. I sintomi possono quasi sempre essere controllati rapidamente dalla assunzione immediata di carboidrati (zuccheri). Questa è una reazione seria che si può verificare non comunemente (≥ 1/1.000, < 1/100) (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia di intensità da moderata a grave si possono verificare raramente (≥ 1/10.000, < 1/1.000) (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni, come fratture delle ossa, aumento ponderale ed edema possono comparire frequentemente (≥ 1/100, < 1/10) (vedere paragrafo 4.4).

Lista delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate negli studi in doppio cieco e nell’esperienza dopo l’immissione in commercio sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe sistema organica, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e gravità.

Reazione avversa Frequenza delle reazioni avverse
Pioglitazone Glimepiride Tandemact
Infezioni ed infestazioni
infezione delle alte vie respiratoriecomunecomune
sinusitenon comunenon comune
Tumori benigni, maligni e non specificati(cisti e polipi compresi)
carcinoma della vescicanon comunenon comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
alterazioni dei parametri ematologici1raroraro
Disturbi del sistema immunitario
shock allergico2molto raromolto raro
vasculite allergica2molto raromolto raro
ipersensibilità e reazioni allergiche3non notanon nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemianon comune
aumento dell’appetitonon comune
Patologie del sistema nervoso
capogirocomune
ipo-estesiacomunecomune
cefaleanon comune
insonnianon comunenon comune
Patologie dell’occhio
disturbi visivi4comunenon comune
edema macularenon notanon nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto
vertigininon comune
Patologie gastrointestinali5
flatulenzacomune
vomitomolto raromolto raro
diarreamolto raromolto raro
nauseamolto raromolto raro
dolore addominalemolto raromolto raro
pressione addominalemolto raromolto raro
sensazione di pienezza nello stomacomolto raromolto raro
Patologie epatobiliari6
epatitemolto raromolto raro
compromissione della funzionalità epatica (con colestasi ed ittero)molto raromolto raro
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo
sudorazionenon comune
ipersensibilità alla lucemolto raromolto raro
orticaria2non notanon nota
pruritonon notanon nota
rash2non notanon nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo
fratture ossee7comunecomune
Patologie renali e urinarie
glicosurianon comune
proteinurianon comune
Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione
edema8comune
affaticamentonon comune
Esami diagnostici
aumento ponderale9comunecomunecomune
aumento della lattico deidrogenasinon comune
riduzione delle concentrazioni sieriche di sodiomolto raromolto raro
aumento della alanina aminotransferasi10non notanon nota

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

1 Possono manifestarsi trombocitopenia da moderata a grave, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia. Queste sono in genere reversibili con l’interruzione del trattamento.

2 In casi molto rari reazioni di lieve ipersensibilità possono diventare reazioni gravi con dispnea, caduta della pressione arteriosa ed a volte shock. Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità della pelle come prurito, rash ed orticaria. Sono possibili reazioni allergiche crociate con sulfoniluree, sulfonamide o sostanze correlate.

3 Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l’introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria.

4 Sono stati riportati disturbi visivi principalmente all’inizio del trattamento correlati a modifiche del glucosio ematico e sono dovuti ad un’alterazione temporanea del turgore e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri prodotti medicinali ipoglicemizzanti.

5 Patologie gastrointestinali sono molto rare e raramente portano all’interruzione della terapia.

6 Si può verificare un aumento degli enzimi epatici. In casi molto rari, si può sviluppare insufficienza della funzionalità epatica (per es. con colestasi ed ittero), come pure epatite che può degenerare in insufficienza epatica.

7 È stata condotta un’analisi cumulativa degli eventi avversi relativi a fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinale di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (1,5%).

Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 anni-paziente) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 anni-paziente) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. L’eccesso di rischio di fratture osservato nelle donne trattate con pioglitazone in questo studio è pertanto di 0,5 fratture per 100 anni-paziente. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). Durante la commercializzazione, sono stati riferiti casi di fratture ossee in pazienti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 4.4).

8 È stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. I tassi di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2-5%. L’entità dell’edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento.

9 In studi controllati con medicinale attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. In studi di combinazione pioglitazone, associato ad una sulfonilurea per un anno, ha causato un aumento medio di peso di 2,8 kg.

10 Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone.

In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di associazione con insulina. In uno studio su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. È stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Alcuni pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose
massima raccomandata di 45 mg al giomo. La dose massima riportata di 120 mg/die
per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata
associata ad alcun sintomo.

In seguito all’assunzione di una dose eccessiva di glimepiride, si può
verificare ipoglicemia che può durare da 12 a 72 ore e può ripresentarsi dopo
una guarigione iniziale. I sintomi possono non essere presenti fino a 24 ore
dopo l’assunzione. In genere si raccomanda l’osservazione in ospedale. Si
possono manifestare nausea, vomito e dolore epigastrico. L’ipoglicemia può in
genere essere accompagnata da sintomi neurologici come irrequietezza, tremore,
disturbi visivi, problemi di coordinazione, sonnolenza, convulsioni.

Il trattamento del sovradosaggio di Tandemact consiste soprattutto nel
prevenire l’assorbimento della glimepiride inducendo il vomito e poi bevendo
acqua o limonata con carbone attivo (assorbente) e sodio solfato (lassativo). Se
sono state ingerite grosse quantità, è indicata la lavanda gastrica seguita da
carbone attivo e sodio solfato. In casi di (grave ) sovradosaggio è indicata
l’ospedalizzazione in un reparto di cura intensiva. Iniziare la somministrazione
di glucosio appena possibile, se necessario attraverso un’iniezione endovenosa
in bolo di 50ml di una soluzione al 50%, seguita da un’infusione di una
soluzione al 10% con attento monitoraggio del glucosio plasmatico.Un ulteriore
trattamento deve essere sintomatico.

In particolare quando si tratta l’ipoglicemia dovuta ad assunzione
accidentale di Tandemact nei neonati e nei bambini, la dose di glucosio
somministrato deve essere attentamente monitorata per evitare una possibile
pericolosa iperglicemia. Il glucosio plasmatico deve essere attentamente
monitorato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: associazioni di farmaci ipoglicemizzanti
orali; codice ATC: A10BD06

Tandemact è una combinazione di due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di
azione complementare finalizzata a migliorare il controllo glicemico in pazienti
con diabete di tipo 2: pioglitazone, un componente della classe dei
tiazolidinedioni e glimepiride, un componente della classe delle sulfoniluree. I
tiazolidinedioni agiscono principalmente riducendo l’insulino-resistenza e le
sulfolinuree agiscono principalmente stimolando il rilascio di insulina dalle
cellule beta pancreatiche.

Pioglitazone

Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione
dell’insulino-resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l’attivazione di
specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei
perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato,
dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento
con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di
aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulinoresistenza.

Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei
pazienti con diabete mellito di tipo

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Tandemact

Studi su volontari sani hanno dimostrato che Tandemact è bioequivalente alla
somministrazione di pioglitazone e glimepiride somministrate in compresse
separate.

I dati seguenti riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi
attivi di Tandemact.

Pioglitazone

Assorbimento:

Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i
picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato
generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali
della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo
steadystate si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti
non si traducono in accumulo del farmaco o di metaboliti. L’assorbimento non è
influenzato dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore
all’80%.

Distribuzione:

Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg.

Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine
plasmatiche (> 99%).

Metabolismo:

Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante
idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto
mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme possano essere coinvolte
in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e
M-IV). Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il
legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono
ugualmente all’efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è
approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima
l’efficacia relativa di M-II.

Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun
sottotipo di citocromo P450. Non c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi
inducibili del P450 nell’uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto
rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina,
warfarin, fenprocumone e metformina. La somministrazione concomitante di
pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con
rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una
diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone
(vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione:

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la
quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una
minore quantità nelle urine (45%). Negli animali, solamente una piccola quantità
di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci.
Nell’uomo l’emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per
pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.

Anziani:

La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o
superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.

Pazienti con insufficienza renale:

Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni plasmatiche di
pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti
con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto
riguarda il farmaco originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero
(non legato) risulta immodificata.

Pazienti con insufficienza epatica:

La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma
con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca
è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.

Glimepiride

Assorbimento: La biodisponibilità di glimepiride dopo somministarzione orale
è completa. L’assunzione di cibo non ha alcuna influenza rilevante
sull’assorbimento, solo la percentuale di assorbimento risulta leggermente
diminuita. Le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono
approssimativamente 2,5 ore dopo l’assunzione orale (una media di 0,3 µg/ml
durante soministrazioni multiple di 4 mg al giomo) e c’è un rapporto lineare
tra la dose e sia Cmax che AUC (area sotto la curva tempo/concentrazione).

Distribuzione:

Glimepiride ha un volume di distribuzione molto basso (approssimativamente
8,8 litri) che è approssimativamente uguale a quello di distribuzione
dell’albumina, un alto legame alle proteine (>99%) e una bassa clearance
(approssimativamente 48 ml/min).

Negli animali, glimepiride è escreto nel latte. Glimepiride è trasferito alla
placenta. Il passaggio della barriera cerebrale plasmatica è basso.

Biotrasformazione ed eliminazione::

L’emivita plasmatica media prevalente, che è rilevante per le concentrazioni
plasmatiche in condizioni di dosi multiple, è di circa 5 – 8 ore. Dopo alte
dosi, si sono notate emivite leggermente più lunghe.

Dopo una dose singola di glimepiride radiomarcata, il 58% della radioattività
è stata ritrovata nelle urine e il 35% nelle feci. Nessuna sostanza immodificata
è stata trovata nelle urine. Due metaboliti – per la maggior parte risultanti
probabilmente dal metabolismo epatico (el’enzima maggiore è CYP2C9) – sono stati
identificati sia nelle urine che nelle feci: il derivato idrossilico e d il
derivato carbossilico. Dopo somministrazione orale di glimepiride, le emivite
terminali di quei metaboliti sono state 3 – 6 e 5 – 6 ore rispettivamente.

Il confronto tra somministrazioni singole e multiple una volta al giomo non
ha rivelato differenze significative nella farmacocinetica, e la variabilità
intra-individuale è stata molto bassa. Non c’è stato alcun accumulo rilevante.

La farmacocinetica è stata simile nei pazienti maschi e femmine, come pure
nei giovani e anziani (età superiore ai 65 anni). In pazienti con clerance della
creatinina bassa, c’è stata una tendenza ad un aumento della clearance a causa
di glimepiride ed un decremento delle concentrazioni medie plasmatiche,
risultante molto probabilmente da una più rapida eliminazione a causa del più
basso legame alle proteine. L’eliminazione renale dei due metaboliti è stata
insufficiente. Complessivamente non si deve presumere nessun rischio addizionale
di accumulo in tali pazienti.

La farmacocinetica in cinque pazienti non diabetici dopo chirurgia del dotto
biliare è stata simile a quella dei soggetti sani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati eseguiti studi sugli animali con i principi attivi combinati
presenti in Tandemact. I dati di seguito riportati sono i risultati degli
studi effettuati con pioglitazone o glimepiride separatamente.

Pioglitazone

In studi tossicologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione,
anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera
consistente dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie.
Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi.
Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche
≤4 volte l’esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata
negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all’azione di
pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata
insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la
disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.

Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie
completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti
trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una
aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi)
dell’epitelio della vescica urinaria. La rilevanza di questo risultato è
sconosciuta. Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i
sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in
scimmie trattati fino a 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento
con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel
colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.

Glimepiride

Effetti preclinici sono stati osservati ad esposizioni sufficientemente in
eccesso rispetto alla massima esposizione nell’uomo, segno di scarso rilievo
rispetto all’uso clinico, o sono stati provocati dall’azione farmacodinamica
della sostanza (ipoglicemia). Ciò si basa su studi convenzionali di sicurezza
farmacologica, tosssicità a dosi ripetute, genotossicità, carcinogenicità e
tossicità riproduttiva. In questi ultimi (che includono embriotossicità,
teratogenicità e tossicità evolutiva), gli effetti indesiderati osservati sono
stati considerati secondari agli effetti ipoglicemici indotti dal composto nelle
madri e nella prole.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa
Lattosio monoidrato Magnesio stearato Polisorbato 80

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la
conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister alluminio/alluminio: confezioni da 14, 28, 30, 50, 90 o 98
compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“30MG/2MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (ALU/ALU)” 14 COMPRESSE 038345132

“30MG/2MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (ALU/ALU)” 28 COMPRESSE 038345144

“30MG/2MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (ALU/ALU)” 30 COMPRESSE 038345157

“30MG/2MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (ALU/ALU)” 50 COMPRESSE 038345169

“30MG/2MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (ALU/ALU)” 90 COMPRESSE 038345171

“30MG/2MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (ALU/ALU)” 98 COMPRESSE 038345183

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Tandemact – 28 Cpr 30 mg+2 mg (Pioglitazone Cloridrato+glimepiride)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL ATC: A10BD06 AIC: 038345144 Prezzo: 50,63 Ditta: Takeda Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983