Home Schede Tecniche Topiramato Eg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Topiramato Eg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Topiramato Eg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Topiramato Eg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Topiramato Eg

INDICE DELLA SCHEDA

Topiramato Eg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film di Topiramato EG contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg di topiramato. Eccipiente con effetto noto:

Topiramato 25 mg compresse rivestite con film: 16.6 mg di lattosio/compressa rivestita con film Topiramato 50 mg compresse rivestite con film: 33.25 mg di lattosio/compressa rivestita con film Topiramato 100 mg compresse rivestite con film: 66.5 mg di lattosio/compressa rivestita con film Topiramato 200 mg compresse rivestite con film: 133.0 mg di lattosio/compressa rivestita con film

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compresse rivestite con film

Topiramato EG 25 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore bianco con linea di frattura a croce. La compressa rivestita con film può essere divisa in dosi uguali.

Topiramato EG 50 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore giallo chiaro. Topiramato EG 100 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore giallo Topiramato EG 200 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore rosa scuro

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età superiore a 6 anni con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Terapia aggiuntiva in bambini a partire dai 2 anni di età, negli adolescenti e negli adulti con crisi di origine parziale con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento di crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Topiramato è indicato negli adulti per la profilassi dell’emicrania dopo attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non è destinato al trattamento acuto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Generale

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa, seguita da aumenti graduali fino alla dose efficace. La dose e la velocità del suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica.

Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di topiramato per ottimizzare la terapia con Topiramato EG. In rare occasioni, l’aggiunta di topiramato a fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per raggiungere la risposta clinica ottimale. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina e carbamazepina a Topiramato EG come terapia aggiuntiva può richiedere un aggiustamento della dose di Topiramato EG.

In pazienti con o senza anamnesi di crisi epilettiche o di epilessia, i farmaci antiepilettici, incluso topiramato, devono essere sospesi gradualmente per minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un’aumentata frequenza delle crisi. Negli studi clinici, le dosi giornaliere sono state diminuite ad intervalli settimanali di 50- 100 mg negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti che ricevevano topiramato a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell’emicrania. Negli studi clinici pediatrici, topiramato è stato sospeso gradualmente in un periodo di 2-8 settimane.

Epilessia: monoterapia

Generale

Quando viene sospeso l’uso concomitante di farmaci antiepilettici (AED) per raggiungere la monoterapia con topiramato, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza non occorra sospendere improvvisamente la somministrazione dell’AED concomitante, si raccomanda di ridurne gradualmente la dose di circa un terzo ogni 2 settimane.

Qualora siano sospesi farmaci con un effetto di induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumenteranno. Se clinicamente indicato, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di Topiramato EG (topiramato).

Adulti

La dose e il suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Si deve iniziare con 25 mg da somministrare alla sera per 1 settimana. La dose deve essere, quindi, aumentata a intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 25 o 50 mg/die, divisa in due somministrazioni. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli, o più distanziati nel tempo.

La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti è compresa tra 100 e 200 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato la monoterapia con topiramato a dosi giornaliere di 1000 mg. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino patologie renali.

Popolazione pediatrica (bambini di età superiore a 6 anni)

La dose e la velocità del suo aumento graduale nei bambini devono essere stabilite in base alla risposta clinica. Il trattamento dei bambini di età superiore a 6 anni deve iniziare con 0,5-1 mg/kg da somministrare alla sera, per la prima settimana. La dose deve essere quindi aumentata ad intervalli settimanali o bi- settimanali con incrementi di 0,5-1 mg/kg/die, divisa in due somministrazioni. Se il bambino non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con incrementi più piccoli o più distanziati nel tempo.

La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato nei bambini di età superiore ai 6 anni è di 100 mg/die, in base alla risposta clinica (corrispondente a circa 2,0 mg/kg/die nei bambini da 6 a 16 anni).

Epilessia: terapia aggiuntiva (crisi epilettiche di origine parziale, con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, o crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut)

Adulti

La terapia deve iniziare con 25-50 mg da somministrare alla sera per una settimana. È stato segnalato l’utilizzo di dosi iniziali più basse, ma non è stato studiato sistematicamente. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25-50 mg/die a intervalli settimanali o bi-settimanali e suddivisa in due somministrazioni. Alcuni pazienti possono raggiungere l’efficacia terapeutica con un’unica somministrazione giornaliera.

In studi clinici condotti in terapia aggiuntiva, la dose efficace più bassa era 200 mg. La dose giornaliera abituale è compresa fra 200 e 400 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purché non presentino patologie renali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica (bambini dai 2 anni di età)

La dose giornaliera totale raccomandata di Topiramato EG (topiramato) come terapia aggiuntiva varia da 5 a

9 mg/kg/die circa, divisa in 2 somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg (o meno, sulla base di un intervallo di 1-3 mg/kg/die) da somministrare alla sera per la prima settimana. La dose deve, quindi, essere aumentata a intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 1-3 mg/kg/die (divisi in due somministrazioni), per raggiungere la risposta clinica ottimale.

Sono state valutate dosi fino a 30 mg/kg/die che si sono dimostrate generalmente ben tollerate. Emicrania

Adulti

La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi dell’emicrania è di 100 mg/die, suddivisa in due somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg, da somministrare alla sera per 1 settimana. La dose deve essere, quindi, aumentata con incrementi di 25 mg/die ad intervalli settimanali. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si può procedere con intervalli fra gli aggiustamenti della dose più distanziati nel tempo.

Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose totale giornaliera di 50 mg/ die. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale fino a 200 mg/die. Questa dose può essere di beneficio in alcuni pazienti, tuttavia, si raccomanda cautela per un’aumentata incidenza degli effetti indesiderati.

Popolazione pediatrica

Topiramato EG (topiramato) non è raccomandato nel trattamento o nella prevenzione dell’emicrania nei bambini, poiché i dati di sicurezza e di efficacia sono insufficienti.

Raccomandazioni generali per la dose di Topiramato EG in popolazioni speciali di pazienti

Compromissione renale

In pazienti con funzione renale compromessa (CLCR ≤ 70 mL/min), topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere un tempo superiore per raggiungere lo steady state a ciascuna dose. Si raccomanda metà della dose abituale iniziale e di mantenimento (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti con insufficienza renale terminale, poiché topiramato è rimosso dal plasma mediante emodialisi, nei giorni in cui si esegue l’emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare di Topiramato EG pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare deve essere somministrata in frazioni separate all’inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose supplementare può variare in base alle caratteristiche dell’apparecchiatura usata per la dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Il topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, poiché la clearance del topiramato è ridotta.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con funzione renale integra.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di Topiramato EG 25 mg devono essere deglutite intere con una sufficiente quantità di acqua. Rompa la compressa rivestita con film da 25 mg solo per ottenere una dose di 6,25 mg o 12,5 mg.

Le compresse rivestite con film di Topiramato EG 50 mg, 100 mg e 200 mg non devono essere spezzate e devono essere deglutite intere con una sufficiente quantità di acqua.

Il topiramato può essere assunto indipendentemente dai pasti.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Profilassi dell’emicrania in gravidanza e nelle donne in età fertile che non facciano uso di efficaci metodi contraccettivi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

In situazioni nelle quali sia necessario, da un punto di vista medico, sospendere rapidamente il topiramato, si raccomanda un adeguato monitoraggio (vedere paragrafo 4.2 per maggìorì dettaglì).

Come con altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti possono manifestare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi con il topiramato. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli antiepilettici usati in concomitanza, della progressione della malattia o di un effetto paradosso.

Durante il trattamento con il topiramato è molto importante mantenere un’idratazione adeguata. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere dì seguìto). Un’idratazione adeguata prima e durante lo svolgimento di attività come l’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere paragrafo 4.8).

Oligoidrosi

Durante il trattamento con topiramato sono stati riportati casi di oligoidrosi (ridotta sudorazione). La riduzione dellla sudorazione e l’ipertermia (aumento della temperatura corporea) possono verificarsi soprattutto nei bambini più piccoli esposti ad elevate temperature ambientali.

Disturbi dell’umore/Depressione

Durante il trattamento con il topiramato è stato osservato un incremento dell’incidenza di disturbi dell’umore e di depressione.

Suicidio/Ideazione suicida

Nei pazienti trattati con antiepilettici in numerose indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicidari. Una metanalisi degli studi clinici randomizzati e controllati verso placebo con farmaci antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di ideazione suicida e di comportamento suicida. Non è noto quale sia il meccanismo di questo rischio e i dati a disposizione non escludono la possibilità di un aumentato rischio per il topiramato.

Negli studi clinici in doppio cieco, gli eventi correlati al suicidio (SREs: Suicide Related Events: ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza dello 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 su 8.652 pazienti trattati) e con un’incidenza circa 3 volte più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4.045 pazienti trattati).

I pazienti devono pertanto essere monitorati per riscontrare i segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve considerare un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si occupa di loro) devono essere informati di richiedere assistenza medica nel caso in cui si manifestino segni di ideazione o di comportamento suicidari.

Nefrolitiasi

Alcuni pazienti, specialmente quelli con predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere esposti a un rischio più alto di formazione di calcoli renali e di segni e sintomi associati, quali coliche renali, dolore renale o dolore al fianco.

I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi o un’anamnesi familiare per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio permette però di predire in modo attendibile la

formazione di calcoli durante la terapia con il topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri farmaci associati a nefrolitiasi possono essere esposti a un rischio più alto.

Ridotta funzione renale

In pazienti con funzione renale compromessa (CLCR ≤ 70 mL/min), topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. Per le specifiche raccomandazioni posologiche nei pazienti con ridotta funzionalità renale, vedere il paragrafo 4.2 Compromissione renale.

Ridotta funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, il topiramato deve essere somministrato con cautela, dato che la clearance del topiramato può essere ridotta.

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

In pazienti trattati con topiramato, è stata segnalata una sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi comprendono un’insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva e/o dolore oculare. Le manifestazioni oftalmiche possono includere miopia, riduzione di profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Potrebbe o meno essere presente midriasi. Questa sindrome potrebbe essere associata a versamento sopraciliare, che comporta uno spostamento in avanti del cristallino e dell’iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi compaiono generalmente entro il primo mese di terapia con il topiramato. Contrariamente al glaucoma primario ad angolo chiuso, che si verifica raramente al di sotto dei 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso, associato all’uso di topiramato, è stato segnalato sia negli adulti sia nei bambini. Il trattamento comprende la sospensione del topiramato il più rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico e l’adozione di misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare. In genere, con queste misure la pressione intraoculare si riduce.

Un’elevata pressione intraoculare, di qualunque eziologia, se non trattata può comportare gravi conseguenze, compresa la perdita permanente della vista.

È necessario stabilire se pazienti con disturbi dell’occhio in anamnesi debbano essere trattati con il topiramato.

Acidosi metabolica

Il trattamento con topiramato è associato ad acidosi metabolica ipercloremica, con gap non-anionico normale (cioè, diminuzione del livello sierico di bicarbonato al di sotto dell’intervallo di riferimento normale, in assenza di alcalosi respiratoria). Questa riduzione di bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio di topiramato sull’anidrasi carbonica renale. In genere, la diminuzione di bicarbonato avviene nelle prime fasi del trattamento, sebbene possa verificarsi in qualunque momento della terapia. Tale diminuzione è generalmente di grado da lieve a moderato (mediamente di 4 mmol/l a dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici).

Raramente, la concentrazione sierica di bicarbonato nei pazienti è scesa a valori inferiori a 10 mmol/l. Alcune condizioni o terapie che predispongono all’acidosi (quali patologie renali, gravi disturbi respiratori, status epilepticus, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogena o alcuni farmaci) possono sommarsi agli effetti del topiramato sulla riduzione del bicarbonato.

L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione dei calcoli renali e può potenzialmente portare a osteopenia.

L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può rallentare i ritmi di crescita. L’effetto del topiramato sulle conseguenze correlate all’apparato osseo non è stato studiato in modo sistematico nelle popolazioni di pazienti adulti e pediatrici.

Con la somministrazione di topiramato si raccomanda un’appropriata valutazione che includa la determinazione dei livelli di bicarbonato sierico, in funzione delle condizioni di base. In presenza di segni e sintomi indicativi di acidosi metabolica (per esempio, resapiro periodico di Kussmaul, dispnea, anoressia,

nausea, vomito stanchezza eccessiva, tachicardia o aritmia), si raccomanda di misurare i livelli di bicarbonato sierico. In caso di sviluppo e persistenza dell’acidosi metabolica, bisogna considerare l’opportunità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con topiramato (adottando una riduzione graduale).

Il topiramato deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni o trattamenti che costituiscano un fattore di rischio per la comparsa di acidosi metabolica.

Deficit delle funzioni cognitive.

I deficit cognitivi nell’epilessia hanno un origine multifattoriale e possono dipendere dall’eziologia di base, dovuti cioè all’epilessia stessa o alla terapia antiepilettica. In letteratura, sono stati descritti casi di deficit delle funzioni cognitive in adulti in trattamento con topiramato, che hanno richiesto una riduzione della dose o una sospensione della terapia. Tuttavia, gli studi sulle conseguenze cognitive del topiramato nei bambini trattati sono insufficienti e necessitano di ulteriore approfondimento.

Integrazione nutrizionale

Alcuni pazienti potrebbero subire perdita di peso durante il trattamento con il topiramato. Si raccomanda di monitorare i pazienti in trattamento con topiramato per la perdita di peso. Se il paziente presenta un calo ponderale durante il trattamento con il topiramato, può essere presa in considerazione la somministrazione di un integratore dietetico o un aumento dell’apporto di alimenti.

Intolleranza al lattosio

Topiramato EG contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Effetti di topiramato sugli altri farmaci antiepilettici

L’aggiunta di topiramato ad altri antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle relative concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, con l’eccezione di sporadici pazienti nei quali l’aggiunta di topiramato a fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente da attribuirsi all’inibizione di un’isoforma polimorfa di un enzima specifico (CYP2C19). Di conseguenza, ogni paziente in trattamento con fenitoina che mostra segni o sintomi clinici di tossicità, deve essere sottoposto al monitoraggio dei livelli di fenitoina.

Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che l’aggiunta di topiramato alla lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo stato stazionario della lamotrigina a dosi di topiramato comprese fra 100 e 400 mg/die. Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione della concentrazione plasmatica allo stato stazionario di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con la lamotrigina (alla dose media di 327 mg/die).

Il topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate attraverso questo enzima (ad es. diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Effetti di altri farmaci antiepilettici su topiramato

La fenitoina e la carbamazepina riducono la concentrazione plasmatica del topiramato. L’aggiunta o l’eliminazione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. Questo deve essere fatto aumentando gradualmente la dose fino all’effetto clinico. L’aggiunta o l’eliminazione di acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato, e, pertanto, non richiede un aggiustamento della dose di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti qui di seguito:

AED cosomministratiConcentrazione di AEDConcentrazione di topiramato
Fenitoina↔**
Carbamazepina (CBZ)
Acido valproico
Lamotrigina
FenobarbitaleNS
PrimidoneNS

↔ = nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione ≤ 15%)

** = aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti

↓ = riduzione delle concentrazioni plasmatiche

NS = Non studiato

AED = (antiepileptic drug) farmaci antiepilettici

Altre interazioni farmacologiche

Digossina

In uno studio a dose singola, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica di digossina si è ridotta del 12% per la contemporanea somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata stabilita. Quando topiramato è aggiunto o tolto a pazienti in terapia con digossina, si deve fare particolare attenzione al monitoraggio routinario della digossina sierica.

Farmaci depressivi dell’SNC

La somministrazione concomitante di topiramato e alcol o altri farmaci depressivi dell’SNC non è stata valutata in studi clinici. Si raccomanda di non assumere topiramato in concomitanza con alcol o con altri farmaci depressivi dell’SNC.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

In caso di cosomministrazione di topiramato ed Erba di San Giovanni si potrebbe verificare il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche con conseguente perdita di efficacia. Non ci sono studi clinici che abbiano valutato questa possibile interazione.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione farmacocinetica, condotto in volontarie sane che assumevano contemporaneamente un contraccettivo orale contenente noretisterone (NET) 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg (EE), il topiramato, somministrato a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die in assenza di altri farmaci, non è stato associato a variazioni statisticamente significative dell’esposizione media (AUC) a ciascun componente del contraccettivo orale. In un altro studio, l’esposizione a EE è stata ridotta in modo statisticamente significativo con dosi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%), quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti epilettiche in trattamento con acido valproico. In entrambi gli studi, il topiramato (50-200 mg/die in volontarie sane e 200-800 mg/die in pazienti con epilessia) non ha inciso significativamente sull’esposizione a NET. Benché vi fosse una riduzione dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 200 e 800 mg/die (in pazienti con epilessia), non è stata osservata alcuna variazione significativa dose-dipendente nell’esposizione a EE a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die (in volontarie sane). Non è nota la rilevanza clinica delle variazioni riscontrate. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali in associazione con topiramato, si deve considerare la possibilità di una riduzione dell’efficacia contraccettiva e di un aumento dello spotting. Alle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni deve essere chiesto di segnalare ogni variazione dell’andamento del sanguinamento. L’efficacia contraccettiva può essere ridotta anche in assenza di spotting.

Litio

In volontari sani è stata osservata una riduzione dell’esposizione sistemica al litio (18% dell’AUC) in corso di somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non è stata influenzata dal trattamento con il topiramato a dosi di 200 mg/die; tuttavia, si è osservato un aumento dell’esposizione sistemica (26% dell’AUC) a seguito di dosi di topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato, i livelli di litio devono essere monitorati.

Risperidone

Studi di interazione tra farmaci, condotti con dose singola in volontari sani e con dosi multiple in pazienti con disturbo bipolare, hanno riportato risultati simili. Quando somministrato con il topiramato a dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg/die, si è osservata una riduzione dell’esposizione sistemica al risperidone (somministrato a dosi comprese fra 1 e 6 mg/die) (16% e 33% dell’AUC allo stato stazionariorispettivamente alle dosi di 250 e 400 mg/die). Tuttavia, le differenze nell’AUC per la frazione attiva totale tra il trattamento con risperidone da solo e le associazioni con il topiramato non erano statisticamente significative. Sono state osservate alterazioni minime nella farmacocinetica della frazione attiva totale (risperidone + 9- idrossirisperidone) e nessuna alterazione per 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni significative nell’esposizione sistemica alla frazione attiva totale di risperidone o al topiramato. Quando il topiramato (250-400 mg/die) è stato aggiunto al trattamento in corso con risperidone (1-6 mg/die), sono stati segnalati più frequentemente eventi avversi rispetto a prima dell’introduzione del topiramato (rispettivamente 90% e 54%). Gli eventi avversi segnalati con maggiore frequenza dopo l’aggiunta del topiramato al trattamento con risperidone erano: sonnolenza (27% e 12%), parestesia (22% e 0%) e nausea (18% e 9% rispettivamente).

Idroclorotiazide (HCTZ)

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di idroclorotiazide (25 mg ogni 24h) e di topiramato (96 mg ogni 12h), quando somministrati da soli o in concomitanza. I risultati di questo studio indicano che la Cmax del topiramato aumentava del 27% e l’AUC del 29% in caso di aggiunta di HCTZ al topiramato. Non è noto il significato clinico di questa variazione. L’aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose del topiramato. La farmacocinetica allo stato stazionario di HCTZ non è stata significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio hanno indicato riduzioni dei livelli sierici di potassio dopo la somministrazione di topiramato o di HCTZ. Tali riduzioni sono state maggiori quando HCTZ e topiramato erano somministrati in associazione.

Metformina

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato il profilo farmacocinetico allo stato stazionario di metformina e di topiramato nel plasma, quando metformina è stata assunta da sola o in contemporanea al topiramato. I risultati di questo studio hanno indicato che i valori medi di Cmax e AUC0-12h di metformina sono aumentati rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita del 20% quando metformina è stata co-somministrata con il topiramato. Il topiramato non ha influenzato il Tmax di metformina. La significatività clinica dell’effetto del topiramato sul profilo farmacocinetico di metformina non è chiara. La clearance plasmatica del topiramato pare ridursi dopo dose orale quando somministrato con la metformina. Non si conosce l’entità della variazione della clearance. La significatività clinica dell’effetto di metformina sul profilo farmacocinetico del topiramato non è chiara.

Quando topiramato viene aggiunto o tolto a pazienti in trattamento con metformina, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario per il controllo adeguato dello stato della malattia diabetica.

Pioglitazone

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in volontari sani, ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di topiramato e pioglitazone, quando somministrati singolarmente e in associazione. In assenza di alterazioni di Cmax,ss, è stata osservata una riduzione del 15% nell’AUCτ,ss di pioglitazone. Questo risultato non era statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione del 13% della Cmax,ss e del 16% dell’AUCτ,ss rispettivamente dell’idrossi-metabolita attivo, oltre a un calo del 60% in entrambi i parametri del cheto-metabolita attivo. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati.

Quando topiramato viene aggiunto al trattamento con pioglitazone, o quando pioglitazone è aggiunto alla terapia con topiramato, è opportuno porre molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Gliburide

Uno studio di interazione tra farmaci, condotto in pazienti con diabete di tipo 2, ha valutato la farmacocinetica allo stato stazionario di gliburide (5 mg/die) da sola e in associazione al topiramato (150 mg/die). Durante la somministrazione di topiramato, è stata osservata una riduzione del 25% dell’AUC24 di gliburide. Inoltre, l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi, 4-trans-idrossi-gliburide (M1) e 3-cisidrossigliburide (M2), si è ridotta rispettivamente del 13% e del 15%. Il profilo farmacocinetico allo stato stazionario di topiramato non è stato influenzato dalla cosomministrazione di gliburide.

Quando il topiramato è aggiunto alla terapia con gliburide, o quando gliburide è aggiunta alla terapia con topiramato, si deve fare molta attenzione al monitoraggio routinario dei pazienti, per un adeguato controllo dello stato della malattia diabetica.

Altre forme di interazione

Sostanze che predispongono alla nefrolitiasi

Il topiramato, quando usato insieme ad altre sostanze che predispongono alla nefrolitiasi, può aumentare il rischio di nefrolitiasi. Con l’impiego di topiramato, devono essere evitate sostanze di questo tipo, poiché possono determinare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.

Acido valproico

La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico è stata associata a iperammoniemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci assunti singolarmente. Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi si sono attenuati dopo la sospensione di ciascuno dei due farmaci.

Questa reazione avversa non è dovuta a un’interazione farmacocinetica. Non è stata stabilita un’associazione tra iperammoniemia e topiramato in monoterapia o in cosomministrazione con altri antiepilettici.

L’ipotermia, definita come una caduta involontaria della temperatura corporea al di sotto di 35°C, è stata associata all’uso concomitante di topiramato e acido valproico (VPA) sia in relazione che indipendentemente dall’iperammoniemia. Questo evento avverso nei pazienti che assumono contemporaneamente topiramato e valproato può verificarsi sia al momento dell’introduzione di topiramato che ad ogni incremento della dose giornaliera.

Studi aggiuntivi di interazione farmacocinetica

Sono stati condotti studi clinici per valutare le possibili interazioni del profilo farmacocinetico fra il topiramato e altri farmaci. Di seguito sono riassunte le variazioni di Cmax o AUC conseguenti a tali interazioni. La seconda colonna (concentrazioni del farmaco concomitante) descrive ciò che accade alla concentrazione del farmaco concomitante elencato nella prima colonna, dopo l’aggiunta di topiramato. La terza colonna (concentrazione di topiramato) descrive il modo in cui la cosomministrazione di un farmaco elencato nella prima colonna modifica la concentrazione del topiramato.

Sintesi dei risultati da studi clinici aggiuntivi di interazione farmacocinetica

Farmaco concomitante Concentrazione del farmacoConcomitantea Concentrazione ditopiramatoa
Amitriptilina↔ aumento del 20% di Cmax e AUC del metabolita nortriptilinaNS
Diidroergotamina (orale e sottocutanea)
Aloperidolo↔ aumento del 31% di AUC del metabolita ridottoNS
Propranololo↔ aumento del 17% di Cmax per 4-OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12h)aumento del 9% e del 16% di Cmax, aumento del 9% e del 17% di AUC (propranololo 40 ed 80 mg ogni 12h rispettivamente)
Sumatriptan (orale e sottocutaneo)NS
Pizotifene
Diltiazemdiminuzione del 25% di AUC di diltiazem e riduzione del 18% di DEA, e ↔ per DEM*aumento del 20% di AUC
Venlafaxina
Flunarizinaaumento del 16% di AUC (TPM 50 mg ogni 12h)b

a i valori % sono le variazioni di Cmax o AUC medi in trattamento, rispetto alla monoterapia

↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤ 15%) del composto non modificato

NS = Non studiato

*DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b Aumento del 14% di AUC di flunarizina in soggetti in terapia con sola flunarizina. L’aumento dell’esposizione può essere attribuita all’accumulo durante il raggiungimento dello steady state.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Il topiramato è risultato teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti il topiramato attraversa la barriera placentare.

Dati provenienti dai registri sulla gravidanza di UK e NAAED (North American Antiepileptic Drug) indicano che i neonati esposti al topiramato in monoterapia durante il primo trimestre di gravidanza hanno un aumento del rischio di malformazioni congenite (per esempio difetti craniofacciali, come labio/palatoschisi, ipospadia e anomalie a carico di vari apparati dell’organismo).

I dati del registro sulla gravidanza NAAED hanno mostrato per il topiramato in monoterapia una incidenza più alta di circa 3 volte di malformazioni congenite maggiori, rispetto al gruppo di riferimento che non assumeva farmaci antiepilettici. Inoltre, c’è stata una maggiore prevalenza di basso peso alla nascita (< 2500 g) nel gruppo di riferimento successivamente al trattamento con topiramato.

Inoltre, i dati ottenuti da questi registri e altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, c’è un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all’impiego di farmaci antiepilettici in terapia di associazione.

Alle donne in età fertile è raccomandato di adottare adeguate misure contraccettive e di considerare opzioni terapeutiche alternative.

Studi clinici condotti su animali hanno evidenziato l’escrezione di topiramato nel latte. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un’escrezione estesa di topiramato nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte umano, occorre decidere se sospendere l’allattamento al seno o interrompere/rinunciare alla terapia con topiramato tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.4).

Indicazione Epilessia

Nel corso della gravidanza, il topiramato deve essere prescritto dopo aver informato accuratamente la donna del rischio noto di epilessia non controllata sulla la gravidanza e dei potenziali rischi del medicinale per il feto.

Indicazione Profilassi dell’Emicrania

Topiramato è controindicato in gravidanza, e nelle donne in età fertile che non facciano uso di un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafì 4.3 e 4.5 ).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Il topiramato ha un’influenza minore o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può provocare sonnolenza, capogiri o altri sintomi analoghi. Può inoltre causare disturbi visivi e/o vista offuscata. Queste reazioni avverse possono essere potenzialmente pericolose per i pazienti che guidano veicoli o usano macchinari, soprattutto fino a che non sia stabilita la risposta individuale al farmaco.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

La sicurezza del topiramato è stata valutata dal database di studi clinici, costituito da 4.111 pazienti (3.182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2.847 pazienti arruolati in 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento aggiuntivo per crisi tonicocloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell’emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse da farmaci (ADR) erano di grado da lieve a moderato. Le reazione avverse (ADR) identificate negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (indicate da un "*"), sono elencate nella

Tabella 1 in base alla loro incidenza negli studi clinici. La frequenza viene attribuita come segue:

Molto comune ≥1/10

Comune da ≥1/100 a <1/10

Non comune da ≥1/1000 a <1/100

Raro da ≥1/10.000 a <1/1000

Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Le ADR più comuni (quelle con un’incidenza >5% e superiore a quella osservata per il placebo) in almeno un’indicazione negli studi controllati in doppio cieco con topiramato, comprendono: anoressia, riduzione dell’appetito, bradifrenia, depressione, disturbo dell’espressione verbale, insonnia, coordinazione anomala, disturbo dell’attenzione, capogiro, disartria, disgeusia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, vista offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e calo ponderale.

Pazienti pediatrici

Le ADR segnalate con maggiore frequenza (≥ 2 volte) nei bambini rispetto agli adulti, negli studi controllati in doppio cieco, comprendono: riduzione dell’appetito, aumento dell’appetito, acidosi ipercloremica, ipopotassemia, comportamento anomalo, aggressività, apatia, insonnia iniziale, ideazione suicidaria, disturbo dell’attenzione, letargia, disturbo del ritmo circadiano del sonno, scarsa qualità del sonno, aumento della lacrimazione, bradicardia sinusale, sensazioni inconsuete e disturbo dell’andatura.

Le ADR segnalate nei bambini ma non negli adulti, in studi controllati in doppio cieco, comprendono: eosinofilia, iperattività psicomotoria, vertigini, vomito, ipertermia, piressia e incapacità di apprendimento.

Tabella 1: Topiramato: reazioni avverse da farmaco

Classificazione organica per sistemi e organiMolto comuneComuneNon comuneRaroNon nota
Infezioni e infestazioniRinofaringite*
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemiaLeucopenia, trombocitopeni a, linfadenopatia eosinofiliaNeutropenia*
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilitàEdema allergico*, edema congiuntivale*
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia, riduzione dell’appetitoAcidosi metabolica, ipopotassemia, aumento dell’appetito, polidipsiaAcidosi ipercloremica
Disturbi psichiatriciDepressioneBradifrenia, insonnia, disturbi dell’espression e verbale, ansia, stato confusionale, disorientament o, aggressività, alterazioni dell’umore, agitazione, sbalzi d’umore, umore depresso, ira, comportamento anormaleIdeazione suicidaria, tentativo di suicidio, allucinazioni, disturbi psicotici, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, apatia, mancanza di conversazione spontanea, disturbo del sonno, instabilità affettiva, diminuzione della libido, incapacità a stare fermi, pianto, disfemia, umore euforico, paranoia, perseverazione, attacchi di panico, lacrimosità, disturbi nella lettura, insonnia iniziale, appiattimento affettivo, pensiero anormale, perdita della libido svogliatezza, insonnia intermedia, distraibilità, risvegli precoci al mattino, reazione di panico, umore elevatoMania, disturbo di panico, sentimento di disperazione*, ipomania
Patologie del sistema nervosoParestesia, sonnolenza, capogiroDisturbo dell’attenzione, compromission e della memoria, amnesia, disturbi cognitivi, compromissione mentale, capacità psicomotorie compromesse, convulsioni, coordinazione anomala, tremore, letargia, ipoestesia, nistagmo, disgeusia, disturbi dell’equilibrio, disartria, tremore intenzionale, sedazioneRiduzione dello stato di coscienza, crisi di grande male, difetti del campo visivo, crisi parziali complesse, disturbi dell’eloquio, iperattività psicomotoria, sincope, disturbi sensoriali, ipersalivazione, ipersonnia, afasia, eloquio ripetitivo, ipocinesia, discinesia, instabilità posturale, scarsa qualità del sonno, sensazione di bruciore, perdita della sensibilità, parosmia, sindrome cerebellare, disestesia, ipogeusia, stupore, goffaggine, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatia periferica, presincope, distonia, formicolioAprassia, disordini del ritmo circadiano del sonno, iperestesia, iposmia, anosmia, tremore essenziale, acinesia, mancata risposta agli stimoli
Patologie dell’occhioVista offuscata, diplopia, disturbi visiviRiduzione dell’acuità visiva, scotoma, miopia*, sensazione anomala nell’occhio*, secchezza oculare, fotofobia, blefarospasmo, aumento della lacrimazione, fotopsia, midriasi, presbiopiaCecità unilaterale, cecità temporanea, glaucoma, disturbo dell’accomodamento, alterazione della percezione della profondità visiva, scotoma scintillante, edema della palpebra*, cecità notturna, ambliopiaGlaucoma ad angolo chiuso*, maculopatia *, disturbo del movimento oculare*
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigini, tinnito, dolore auricolareSordità, sordità unilaterale, sordità neurosensoriale, malessere all’orecchio, compromission e dell’udito
Patologie cardiacheBradicardia, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolariIpotensione ortostatica, ipotensione, rossore, vampate di caloreFenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea, tosse*Dispnea da sforzo, ipersecrezione dei seni paranasali, disfonia
Patologie gastrointestinaliNausea,diarreaVomito, costipazione, dolore addominale superiore, dispepsia, dolore addominale, bocca secca, malessere allo stomaco, parestesie orali, gastrite, malessere addominalePancreatite, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore all’addome inferiore, ipoestesia orale, sanguinamento gengivale, distensione addominale, malessere epigastrico, dolore alla palpazione addominale, ipersecrezione salivare, dolore alla bocca, alitosi, glossodinia
Patologie epatobiliariEpatite, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAlopecia, eruzione cutanea, pruritoAnidrosi, ipoestesia facciale, orticaria, eritema, prurito generalizzato, eruzione cutanea maculare, decolorazione della pelle, dermatite allergica, gonfiore al visoSindrome di Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, odore della pelle anomalo, edema periorbitale*, orticaria localizzataNecrolisi epidermica tossica*
Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivoArtralgia, spasmi muscolari, mialgia, mioclonie muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico toracicoGonfiore articolare*, rigidità muscoloscheletrica, dolore al fianco, affaticamento mu- scolareDisturbi agli arti*
Patologie renali e urinarieNefrolitiasi, pollachiuria, disuriaCalcoli urinari, incontinenza urinaria, ematuria, incontinenza, urgenza di minzione, colica renale, dolore renaleCalcoli ureterali, acidosi tubulare renale*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaDisfunzione erettile, disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e Condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamentoPiressia, astenia, irritabilità, disturbi dell’andatura, sensazione anormale, malessereIpertermia, sete, sindrome simi-linfluenzale*, pigrizia, sensazione di freddo alle estremità, sensazione di ubriachezza, sensazione di estremo nervosismoEdema facciale, calcinosi
Esami diagnosticiCalo ponderaleAumento ponderale*Presenza di cristalli nelle urine, test dell’andatura in tandem anormale, riduzione della conta leucocitariaRiduzione della concentrazione di bicarbonato nel sangue
Circostanze socialiIncapacità di apprendimento

* identificata come ADR da segnalazioni spontanee post-marketing. La frequenza è stata calcolata in base ai dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Segni e sintomi

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con topiramato. I segni e i sintomi comprendevano convulsioni, sonnolenza, disturbi dell’eloquio, vista offuscata, diplopia, deficit delle capacità mentali, letargia,

coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, capogiro e depressione. Nella maggior parte dei casi, le conseguenze cliniche non sono state gravi, ma sono stati segnalati casi di decesso a seguito di sovradosaggio con farmaci multipli, incluso topiramato.

Il sovradosaggio con topiramato può provocare acidosi metabolica grave (vedere paragrafo 4.4). Trattamento

Nella fase acuta del sovradosaggio da topiramato, se l’ingestione è recente, lo stomaco deve essere svuotato immediatamente tramite lavanda gastrica o induzione del vomito. È stato dimostrato che, in vitro, il carbone attivo assorbe il topiramato.

Si deve istituire un trattamento di supporto appropriato e idratare adeguatamente il paziente. L’emodialisi si è rivelata un metodo efficace per rimuovere il topiramato dall’organismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, preparati antiemicranici, codice ATC: N03AX11

Il topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituito. L’esatto meccanismo d’azione con cui topiramato esercita i suoi effetti antiepilettici e di profilassi dell’emicrania è sconosciuto. Studi elettrofisiologici e biochimici sui neuroni in colture hanno identificato tre proprietà che possono contribuire all’efficacia antiepilettica di topiramato.

I potenziali di azione provocati ripetutamente da una depolarizzazione prolungata dei neuroni sono stati bloccati da topiramato in modo tempo-dipendente, suggerendo un’azione di blocco del canale del sodio stato-dipendente. Il topiramato ha aumentato la frequenza con cui l’acido γ-aminobutirrico (GABA) attivava i recettori GABAA

, aumentando la capacità di GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, suggerendo un’attività di potenziamento di topiramato su questo neurotrasmettitore inibitorio.

Questo effetto non è stato bloccato da flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, né il topiramato ha aumentato la durata del tempo di apertura del canale, differenziando topiramato dai barbiturici che modulano i recettori per il GABAA

.

Dal momento che il profilo antiepilettico di topiramato differisce nettamente da quello delle benzodiazepine, topiramato potrebbe modulare un sottotipo di recettore GABAA

, insensibile alle benzodiazepine. Topiramato ha antagonizzato la capacità del kainato di attivare il sottotipo kainato/AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5- metilisossazolo-4-propionico) del recettore per l’aminoacido eccitatorio (glutammato), senza avere alcun apparente effetto sull’attività di N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sottotipo di recettore NMDA. Questi effetti di topiramato erano dipendenti dalla concentrazione, in un range compreso fra 1 μM e 200 μM, con attività minima osservata nell’intervallo 1 μM – 10 μM.

Il topiramato inibisce inoltre alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Questo effetto farmacologico è però ben più modesto di quello di acetazolamide, noto inibitore dell’anidrasi carbonica e non si ritiene sia una componente principale dell’attività antiepilettica del topiramato.

In studi condotti su animali, il topiramato dimostra di possedere un’attività anticonvulsivante nei test dell’elettroshock massimale (maximal electroshock seizure – MES) effettuati nel ratto e nel topo ed è efficace nei modelli di epilessia dei roditori, che comprendono crisi toniche e a tipo assenza nel ratto spontaneamente epilettico (spontaneous epileptic rat – SER) e crisi tonico-cloniche indotte nei ratti mediante “kindling” dell’amigdala o ischemia globale. Il topiramato è solo debolmente efficace nel blocco delle crisi tonico-cloniche indotte dall’antagonista del recettore per il GABAA

, pentilentetrazolo.

Studi condotti su topi, trattati con una somministrazione concomitante di topiramato e carbamazepina o fenobarbital, hanno dimostrato un’attività anticonvulsivante sinergica, mentre l’associazione con fenitoina ha evidenziato un’attività anticonvulsivante additiva. In studi clinici di terapia aggiuntiva, adeguatamente controllati, non è stata dimostrata alcuna correlazione fra le concentrazioni plasmatiche di topiramato e la sua efficacia clinica. Nell’uomo non è stata dimostrata alcuna evidenza di tolleranza.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Il profilo farmacocinetico del topiramato rispetto a quello di altri farmaci antiepilettici dimostra una lunga emivita plasmatica, proprietà farmacocinetiche lineari, clearance prevalentemente renale, assenza di legami proteici significativi e mancanza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Il topiramato non è un potente induttore degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci, può essere somministrato indipendentemente dai pasti e il monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche del topiramato non è necessario. In studi clinici, non è stata dimostrata alcuna relazione consistente fra le concentrazioni plasmatiche e l’efficacia o gli eventi avversi.

Assorbimento

Il topiramato è assorbito bene e rapidamente. Dopo la somministrazione orale di 100 mg di topiramato in soggetti sani, è stata raggiunta la concentrazione plasmatica media di picco (Cmax

) di 1,5 μg/ml entro 2 – 3 ore (Tmax

).

Sulla base del recupero di radioattività dalle urine, l’entità media dell’assorbimento di una dose di topiramato da 100 mg marcato con 14C è stata almeno dell’81%. Il cibo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla biodisponibilità di topiramato.

Distribuzione

In linea generale, il 13-17% di topiramato è legato alle proteine plasmatiche. È stata osservata una ridotta capacità di legame per il topiramato in/su eritrociti che è saturabile a concentrazioni plasmatiche superiori a 4 μg/ml. Il volume di distribuzione è variato in modo inversamente proporzionale alla dose. Il volume medio apparente di distribuzione era compreso fra 0,8 e 0,55 l/kg per una dose unica, nell’intervallo 100-1200 mg. È stato riscontrato un effetto del sesso sul volume di distribuzione, con valori nelle femmine pari a circa il 50% di quelli nei maschi. Questo è stato attribuito alla più alta percentuale di grasso corporeo nelle pazienti di sesso femminile, senza conseguenze cliniche.

Biotrasformazione

Il topiramato non è estensivamente metabolizzato nei volontari sani (~20%). È metabolizzato fino al 50% in pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci antiepilettici, noti come induttori degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci. Sono stati isolati sei metaboliti, formati per idrossilazione, idrolisi e glucuronazione, isolati, caratterizzati e identificati nel plasma, urine e feci nell’uomo. Ogni metabolita rappresenta meno del 3% della radioattività totale escreta dopo somministrazione del 14C – topiramato. Due metaboliti, che mantengono la maggior parte della struttura chimica del topiramato, sono stati testati e si sono dimostrati provvisti di attività anticonvulsivante scarsa o nulla.

Eliminazione

Nell’uomo, la principale via di eliminazione del topiramato immodificato e dei suoi metaboliti è renale (almeno l’81% della dose). Il 66% circa di una dose di 14C -topiramato è escreto immodificato nelle urine entro 4 giorni. Dopo somministrazioni di topiramato da 50 e 100 mg, 2 volte al giorno, la clearance renale media è risultata rispettivamente pari a circa 18 ml/min e 17 ml/min. È stato riscontrato un riassorbimento di topiramato a livello dei tubuli renali. Questo è stato confermato da studi condotti su ratti, in cui il topiramato è stato somministrato in associazione a probenecid, con un significativo aumento della clearance renale del topiramato. Complessivamente, la clearance plasmatica nell’uomo è di circa 20 – 30 ml/min dopo la somministrazione orale.

Le concentrazioni plasmatiche di topiramato sono soggette a variazioni interindividuali modeste e pertanto, il profilo farmacocinetico di topiramato è facilmente prevedibile. Nei volontari sani, la farmacocinetica del topiramato è lineare, con una clearance plasmatica costante e con un’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica che cresce proporzionalmente alle dosi, in un intervallo posologico a dose orale singola compreso fra 100 e 400 mg. I pazienti con funzione renale normale possono impiegare da 4 a 8 giorni per raggiungere concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. In soggetti sani, dopo dosi orali multiple di 100 mg due volte al giorno, il valore medio di Cmax

era di 6,76 μg/ml. Dopo somministrazioni orali di topiramato a dosi multiple di 50 e 100 mg due volte al giorno, l’emivita di eliminazione plasmatica media era di circa 21 ore.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di topiramato (da 100 a 400 mg due volte al giorno) e di fenitoina o carbamazepina, mostra incrementi delle concentrazioni plasmatiche di topiramato proporzionali alla dose.

La clearance plasmatica e renale del topiramato sono diminuite nei pazienti con grado di compromessione della funzionalità renale da moderato a grave (CLCR

70 ml/min). Conseguentemente, per una determinata dose, si prevedono concentrazioni plasmatiche di topiramato allo stato stazionario più elevate nei pazienti con funzione renale compromessa rispetto a quelli con funzione renale nella norma. In aggiunta, i pazienti con insufficienza renale richiederanno un tempo più lungo per il raggiungimento dello steady-state a ciascuna dose. Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, è raccomandata metà della dose iniziale e il mantenimento della dose.

Il topiramato è efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi. Un periodo prolungato di emodialisi può causare una concentrazione di topiramato al di sotto dei livelli richiesti al mantenimento dell’effetto antiepilettico. Per evitare la caduta rapida della concentrazione di topiramato durante l’emodialisi, può essere richiesta una dose supplementare di topiramato. L’attuale aggiustamento della dose deve tener in conto di:

1) durata del periodo di dialisi, 2) tasso di clearance del sistema di dialisi in uso, 3) clearance renale effettiva di topiramato dei pazienti dializzati.

La clearance plasmatica del topiramato è ridotta in media del 26% in pazienti con disfunzione epatica di grado da moderato a grave. Pertanto, topiramato deve essere somministrato con cautela in pazienti con disfunzione epatica.

La clearance plasmatica del topiramato è invariata in pazienti anziani, in assenza di patologia renale di fondo.

Popolazione pediatrica (farmacocinetica, bambini fino a 12 anni di età)

Analogamente agli adulti in terapia aggiuntiva, la farmacocinetica del topiramato è lineare anche nei bambini, con una clearance indipendente dalla dose e concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario che aumentano proporzionalmente alla dose.

Tuttavia, i bambini possiedono una clearance più elevata e una più breve emivita di eliminazione. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche del topiramato, a parità di dose (mg/kg) somministrata, possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come per gli adulti, i farmaci antiepilettici induttori degli enzimi epatici diminuiscono le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi non clinici sulla fertilità, nonostante la tossicità sul padre e sulla madre già a partire da dosi di 8 mg/kg/die, non si sono osservati effetti sulla fertilità in ratti di sesso maschile o femminile, con dosi fino a 100 mg/kg/die.

Negli studi preclinici, topiramato ha mostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei topi, i pesi fetali e l’ossificazione scheletrica erano ridotti a dosi di 500 mg/kg/die in concomitanza con la tossicità sulla madre. I numeri complessivi di malformazioni fetali nei topi aumentavano in tutti i gruppi trattati con il farmaco (20, 100 e 500 mg/kg/die).

Nei ratti, la tossicità materna correlata alla dose e quella embriofetale (riduzione dei pesi del feto e/o dell’ossificazione scheletrica) erano osservati a partire da 20 mg/kg/die, con effetti teratogeni (difetti agli arti e alle dita) a dosi di 400 mg/kg/die e superiori. Nei conigli, la tossicità materna correlata alla dose si notava già a partire da 10 mg/kg/die, con tossicità embriofetale (aumentata letalità) a partire da 35 mg/kg/die, ed effetti teratogeni (malformazioni costali e vertebrali) a 120 mg/kg/die.

Gli effetti teratogeni osservati nei ratti e nei conigli erano simili a quelli visti con gli inibitori dell’anidrasi carbonica, i quali non sono stati associati a malformazioni nel genere umano. Effetti sulla crescita erano inoltre indicati da pesi più bassi alla nascita e durante l’allattamento per i cuccioli di ratti femmine trattate con

20 o 100 mg/kg/die durante la gestazione e l’allattamento. Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.

Nei ratti giovani, la somministrazione orale giornaliera di topiramato a dosi fino a 300 mg/kg/die durante il periodo dello sviluppo corrispondente alla prima infanzia, all’infanzia e all’adolescenza si traduceva in tossicità simili a quelle negli animali adulti (ridotto consumo di cibo con diminuzione della crescita ponderale, ipertrofia epatocellulare centrolobulare). Non c’erano effetti rilevanti sulla crescita delle ossa lunghe (tibia) né sulla densità minerale (femore), sullo sviluppo presvezzamento e riproduttivo, sullo sviluppo neurologico (inclusa la valutazione della memoria e dell’apprendimento), sull’accoppiamento e la fertilità né sui parametri di isterotomia.

In una serie di test di mutagenicità in vitro ed in vivo, il topiramato non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato Crospovidone

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento:

Topiramato EG 25 mg compresse rivestite con film:

Opadry Bianco contenente: Titanio diossido E171 Ipromellosa E464 Macrogol 8000

Talco

Topiramato EG 50 mg e 100 mg compresse rivestite con film:

Opadry Giallo contenente: Titanio diossido E171 Ipromellosa E464 Macrogol 8000

Talco

Ferro ossido giallo E 172

Topiramato EG 200 mg compresse rivestite con film:

Opadry Rosa contenente: Titanio diossido E171 Ipromellosa E464 Macrogol 8000

Talco

Ferro ossido rosso E172

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

Topiramato EG 25 mg, 50 mg e 100 mg compresse rivestite con film: 3 anni. Topiramato EG 200 mg compresse rivestite con film: 4 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister Al/Al:

Confezioni da 25 mg: 10, 14, 20, 28, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180, 200 compresse rivestite con film.

Confezioni da 50 mg: 10, 14, 28, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180, 200 compresse rivestite con film.

Confezioni da 100 mg: 10, 28, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180, 200 compresse rivestite con film.

Confezioni da 200 mg: 10, 28, 60, 90, 100, 120, 150, 180, 200 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

EG S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 038314011 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 14 cpr AIC n. 038314252 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 20 cpr AIC n. 038314264 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 28 cpr AIC n. 038314023 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 038314035 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n. 038314047 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n. 038314276 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n. 038314050 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n. 038314288 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n. 038314290 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n. 038314302 TOPIRAMATO EG 25 mg compresse rivestite con film, 200 cpr AIC n. 038314062 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 038314074 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 14 cpr AIC n. 038314314 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 28 cpr AIC n. 038314086 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 038314098 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n. 038314100 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n. 038314338 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n. 038314340 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n. 038314353 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n. 038314365 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n. 038314112 TOPIRAMATO EG 50 mg compresse rivestite con film, 200 cpr AIC n. 038314124 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 038314136 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 28 cpr AIC n. 038314148 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 50 cpr AIC n. 038314151 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n. 038314163 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n. 038314377 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n. 038314175 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n. 038314187 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n. 038314391 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n. 038314403 TOPIRAMATO EG 100 mg compresse rivestite con film, 200 cpr AIC n. 038314199 TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 10 cpr AIC n. 038314201 TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 28 cpr AIC n. 038314213 TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 60 cpr AIC n. 038314225 TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 90 cpr AIC n. 038314415 TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 100 cpr AIC n. 038314237 TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 120 cpr AIC n. 038314427 TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 150 cpr AIC n. 038314439

TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 180 cpr AIC n. 038314441 TOPIRAMATO EG 200 mg compresse rivestite con film, 200 cpr AIC n. 038314249

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

10 Novembre 2009

10.0 Data di revisione del testo

Indice

27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Torna all’indice

Topiramato eg – 60 Cpr Riv 25 mg (Topiramato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX11 AIC: 038314047 Prezzo: 12,5 Ditta: Eg Spa


Topiramato eg – 60 Cpr Riv 50 mg (Topiramato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX11 AIC: 038314100 Prezzo: 20 Ditta: Eg Spa


Topiramato eg – 60 Cpr Riv 100 mg (Topiramato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX11 AIC: 038314163 Prezzo: 40 Ditta: Eg Spa


Topiramato eg – 60 Cpr Riv 200 mg (Topiramato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX11 AIC: 038314225 Prezzo: 75 Ditta: Eg Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983