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Valsacor – Valsartan: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Valsacor

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Valsacor: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Valsacor: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Valsacor 40 mg compresse rivestite con film Valsacor 80 mg compresse rivestite con film Valsacor 160 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di valsartan.

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan.

Ogni compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan.

Eccipienti con effetto noto:

40 mg compresse rivestite con film80 mg compresse rivestite con film160 mg compresse rivestite con film
Lattosio14,25 mg/compressa28,5 mg/compressa57 mg/compressa

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Aspetto delle compresse rivestite con film da 40 mg: compresse rivestite con film lievemente biconvesse, rotonde, giallo-marroni, marcate su un lato.

Aspetto delle compresse rivestite con film da 80 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, rosa, marcate su un lato.

Aspetto delle compresse rivestite con film da 160 mg: compresse rivestite con film biconvesse, ovali, giallo-marroni, marcate su un lato.

Le compresse di tutte e tre i dosaggi possono essere divise in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

Infarto del miocardio recente

Trattamento dei pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica dopo infarto del miocardio recente (12 ore-10 giorni) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Insufficienza cardiaca

Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando non sono tollerati gli ACE inibitori, o in pazienti intolleranti ai beta-bloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafì 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti e dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

Infarto del miocardio recente

Trattamento dei pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica dopo infarto del miocardio recente (12 ore-10 giorni) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Insufficienza cardiaca

Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACE inibitori non sono tollerati, o in pazienti intolleranti ai beta-bloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafì 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Infarto del miocardio recente

In pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata già 12 ore dopo l’infarto del miocardio. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, valsartan deve essere titolato a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle poche settimane successive. La dose iniziale viene fornita da una compressa divisibile da 40 mg.

La dose massima target è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda che i pazienti raggiungano un livello di dose di 80 mg due volte al giorno entro due settimane dall’inizio del trattamento e che la dose massima target, 160 mg due volte al giorno, venga raggiunta entro tre mesi, sulla base della tollerabilità del paziente. Se si verificano ipotensione sintomatica o disfunzione renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose.

Valsartan può essere usato in pazienti trattati con altre terapie post-infarto del miocardio, ad esempio trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Non è raccomandata l’associazione con ACE inibitori (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 40 mg due volte al giorno. Un aumento graduale fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato ad intervalli di almeno due settimane fino alla dose più elevata, secondo la tollerabilità del paziente. Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose dei diuretici assunti in associazione. La dose giornaliera massima somministrata negli studi clinici è di 320 mg in dosi separate.

Valsartan può essere somministrato con altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione di un ACE inibitore, valsartan e un beta-bloccante o un diuretico risparmiatore di potassio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

Ipertensione

La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo è presente in modo significativo entro 2 settimane e gli effetti massimi vengono raggiunti entro 4 settimane. In alcuni pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e fino a un massimo di 320 mg.

Valsartan può essere somministrato con altri agenti antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). In questi pazienti, l’aggiunta di un diuretico quale l’idroclorotiazide diminuirà ulteriormente la pressione sanguigna.

Infarto del miocardio recente

In pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata già 12 ore dopo l’infarto del miocardio. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, valsartan deve essere titolato a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle poche settimane successive. La dose iniziale viene fornita da una compressa divisibile da 40 mg.

La dose massima target è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda che i pazienti raggiungano un livello di dose di 80 mg due volte al giorno entro due settimane dall’inizio del trattamento e che la dose massima target, 160 mg due volte al giorno, venga raggiunta entro tre mesi, sulla base della tollerabilità del paziente. Se si verificano ipotensione sintomatica o disfunzione renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose.

Valsartan può essere usato in pazienti trattati con altre terapie post-infarto del miocardio, ad esempio trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Non è raccomandata l’associazione con ACE inibitori (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 40 mg due volte al giorno. Un aumento graduale fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato ad intervalli di almeno due settimane fino alla dose più elevata, secondo la tollerabilità del paziente. Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose dei diuretici assunti in associazione. La dose giornaliera massima somministrata negli studi clinici è di 320 mg in dosi separate.

Valsartan può essere somministrato con altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione di un ACE inibitore, valsartan e un beta-bloccante o un diuretico risparmiatore di potassio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale.

Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento di dose.

Compromissione renale

Nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min non è necessario alcun aggiustamento di dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR <60 ml/min/1.73 m², vedere paragrafo 4.3).

Diabete Mellito

L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

L’uso di Valsartan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Popolazione pediatrica

Ipertensione pediatrica

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose iniziale è 40 mg una volta al giorno nei bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno nei bambini di peso uguale o superiore a 35 kg. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Per le dosi massime studiate negli studi clinici fare riferimento alla tabella che segue.

Dosi superiori a quelle riportate in tabella non sono state studiate e non sono pertanto raccomandate.

PesoDose massima studiata negli studi clinici
≥18 kg, <35 kg80 mg
≥35 kg, <80 kg160 mg
≥80 kg, ≤160 kg320 mg

Bambini di età inferiore a 6 anni

I dati disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia, la sicurezza e efficacia di Valsartan HCS nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite.

Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza renale

L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, valsartan non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale ed il potassio sierico devono essere controllati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza epatica

Come per gli adulti, valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). L’esperienza sull’uso di valsartan nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare 80 mg.

Insufficienza cardiaca e infarto miocardico pediatrici recenti

Valsartan non è raccomandato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca e dell’infarto miocardico recente nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Metodo di somministrazione

Valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione epatica grave, cirrosi epatica e colestasi.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

– L’uso concomitante di Valsacor con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Iperkaliemia

Non è raccomandato l’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale a contenuto di potassio o altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio (eparina ecc.). Si deve eseguire un appropriato monitoraggio del potassio.

Funzione renale compromessa

Ad oggi non esiste esperienza sulla sicurezza di impiego in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min ed in pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

L’uso concomitante di ARB – incluso valsartan – o di ACE-inibitori con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR <60 ml/min/1.73 m2, vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, senza colestasi, valsartan deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Pazienti con deplezione di sodio o di volume

In pazienti con grave deplezione di sodio e/o di volume, quali i pazienti trattati con dosi elevate di diuretici, in rari casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con valsartan.

Prima di iniziare il trattamento con valsartan, la deplezione di sodio e/o volume devono essere corrette, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell’arteria renale

Non è stata stabilita la sicurezza d’impiego in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in presenza di un rene solitario.

La somministrazione a breve termine di valsartan a 12 pazienti con ipertensione renovascolare secondaria a stenosi dell’arteria renale unilaterale non ha indotto alcun significativo cambiamento nell’emodinamica renale, nella creatinina sierica o nella

concentrazione dell’azoto ureico (BUN). Tuttavia altri agenti che influenzano il sistema renina-angiotensina possono aumentare la concentrazione dell’azoto ureico e della creatinina sierica nei pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando questi pazienti vengono trattati con valsartan.

Trapianto di rene

Attualmente non c’è esperienza sulla sicurezza di impiego di valsartan in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, è indicata particolare cautela nei pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitrale, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).

Gravidanza

La terapia con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Infarto del miocardio recente

L’associazione di captopril e valsartan non ha mostrato un beneficio clinico aggiuntivo, invece il rischio di eventi avversi è aumentato rispetto al trattamento con le rispettive terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.1). Pertanto, la combinazione di valsartan con un ACE inibitore non è raccomandata.

Deve essere osservata cautela quando si inizia la terapia nei pazienti post-infarto del miocardio. La valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2). L’uso di Valsacor nei pazienti post-infartuati induce generalmente una certa riduzione della pressione arteriosa, ma di solito non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere ìl paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare quando Valsacor viene usato in combinazione con un ACE-inibitore.

In pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta- bloccante e valsacor non ha mostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Apparentemente questa associazione aumenta il rischio di eventi avversi e pertanto non è raccomandata.

Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni dovrebbe avvenire sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Deve essere osservata cautela quando si inizia la terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2). L’uso di Valsacor in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente da luogo ad una certa riduzione della pressione sanguigna, ma solitamente non è necessaria l’interruzione della terapia a causa della continua ipotensione sintomatica, a patto che vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti, la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina- angiotensina (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, ad insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché valsartan è un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso che l’uso di valsacor possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Infarto del miocardio recente

L’associazione di captopril e valsartan non ha mostrato un beneficio clinico aggiuntivo, invece il rischio di eventi avversi è aumentato rispetto al trattamento con le rispettive terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.1). Pertanto, la combinazione di valsartan con un ACE inibitore non è raccomandata.

Deve essere osservata cautela quando si inizia la terapia nei pazienti post-infarto del miocardio. La valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di valsartan in pazienti post-infarto del miocardio generalmente da luogo ad una certa riduzione della pressione sanguigna, ma solitamente non è necessaria l’interruzione della terapia a causa della continua ipotensione sintomatica, a patto che vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare quando Valsacor viene usato in combinazione con un ACE-inibitore.

In pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta- bloccante e valsacor non ha mostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Apparentemente questa associazione aumenta il rischio di eventi avversi e pertanto non è raccomandata.

Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni dovrebbe avvenire sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Deve essere osservata cautela quando si inizia la terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di Valsacor in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente da luogo ad una certa riduzione della pressione sanguigna, ma solitamente non è necessaria l’interruzione della terapia a causa della continua ipotensione sintomatica, a patto che vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti, la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina- angiotensina (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, ad insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché valsartan è un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso che l’uso di Valsacor possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Anamnesi di angioedema

In pazienti trattati con valsartan è stato riferito angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aree e/o gonfiore del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua; alcuni di questi pazienti avevano manifestato angioedema in precedenza con altri farmaci inclusi gli ACE inibitori.

Valsacor deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere somministrato nuovamente (vedere paragrafo 4.8).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS mediante l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4. 5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Popolazione pediatrica

Compromissione della funzionalità renale

L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, pertanto valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). La funzionalità renale ed il potassio sierico devono essere controllati attentamente durante il trattamento con valsartan. In particolare questo si applica quando valsartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale. L’uso concomitante di ARB – tra valsartan – o di ACE-inibitori con aliskiren è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Compromissione della funzionalità epatica

Come negli adulti, valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi (vedere paragrafì 4.3 e 5.2). L’esperienza clinica sull’uso di valsartan nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica da lieve a moderata è limitata. In questi pazienti la dose non deve superare 80 mg.

Valsacor contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi di Lapp o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Duplice blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) con ARB, ACE-inibitori, o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Durante l’uso concomitante di un ACE inibitore sono stati riferiti aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. A causa della mancanza di esperienza nell’uso concomitante di valsartan e litio, questa associazione non è raccomandata. Se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale a contenuto di potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

Se un medicinale che influenza i livelli di potassio è ritenuto necessario in associazione con valsartan, si consiglia il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Si richiede cautela nell’uso concomitante

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico >3 g/die, e FANS non selettivi

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale e un aumento del potassio sierico. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale all’inizio del trattamento, nonché un’adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

Dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore epatico della ricaptazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota. La somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore della ricaptazione (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad es. ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Esercitare adeguata cautela all’inizio o al termine di un trattamento concomitante con questi medicinali.

Altri

Negli studi di interazione con valsartan non sono state rilevate interazioni clinicamente significative con valsartan o uno qualsiasi dei seguenti principi: cimetidina, warfarin,

furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti ipertesi, dove sono comuni sottostanti anomalie renali, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone e che possono aumentare il potassio sierico. Devono essere attentamente controllati la funzionalità renale e il potassio sierico.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso di Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Benché non vi siano dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRA, rischi simili possono esistere per questa classe di farmaci.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3 “Datì preclìnìcì dì sìcurezza”).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento, valsartan non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

Fertilità

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guida o si usano macchinari, deve essere tenuta in considerazione l’insorgenza occasionale di capogiri

o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi clinici in pazienti adulti con ipertensione, l’incidenza globale delle reazioni avverse era paragonabile al placebo ed è coerente con la farmacologia del valsartan. L’incidenza delle reazioni avverse non appariva correlata alla dose o alla durata del trattamento e non ha neanche mostrato alcuna associazione con il sesso, l’età o la razza.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici nell’esperienza post-marketing e nelle ricerche di laboratorio sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi.

Le reazioni avverse sono ordinate secondo la frequenza, a partire dalla più frequente, utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000), inclusi i casi isolati.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Per tutte le reazioni avverse riportate nell’esperienza post-marketing e nelle ricerche di laboratorio, non è possibile applicare alcuna frequenza e pertanto verranno menzionate con frequenza “non nota”.

Ipertensione

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non notaDiminuzione dell’emoglobina. Diminuzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non notaIpersensibilità inclusa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non notaAumento del potassio nel siero, Iponatriemia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuneVertigini
Patologie vascolari
Non notaVasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuneTosse
Patologie gastrointestinali
Non comuneDolore addominale
Patologie epatobiliari
Non notaAumento dei valori della funzione epatica incluso aumento della bilirubina sierica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non notaAngioedema, Rash, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non notaMialgia
Patologie renali e urinarie
Non notaInsufficienza e compromissione renale, aumento della creatinina sierica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuneAffaticamento

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati, condotti su 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni. Con l’eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state identificate differenze rilevanti in termini di tipo, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e il profilo rilevato in precedenza nei pazienti adulti.

La valutazione neuro-cognitiva e dello sviluppo dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni complessivamente non ha rivelato influenze negative clinicamente rilevanti dopo il trattamento con valsartan per un periodo di tempo fino ad un anno.

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, condotto su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, al quale ha fatto seguito un’estensione di un anno in aperto, sono stati osservati due morti e casi isolati di un marcato innalzamento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva significative comorbidità. Non è stata stabilita una relazione causale con valsartan. In un secondo studio, nel quale sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non si sono verificati innalzamenti significativi delle transaminasi o morti con il trattamento con valsartan.

L’iperkaliemia è stata osservata con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni con una sottostante malattia renale cronica.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati in pazienti post-infarto del miocardio e/o con insufficienza cardiaca varia dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti ipertesi. Ciò può essere legato alla patologia di base dei pazienti. Le reazioni avverse che si sono verificate nei pazienti adulti con post-infarto del miocardio e/o insufficienza cardiaca sono elencate di seguito:

Post-infarto del miocardio e/o insufficienza cardiaca (studiati solo in pazienti adulti)

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non notaTrombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non notaIpersensibilità inclusa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comuneIperkaliemia
Non notaAumento del potassio nel siero, iponatriemia
Patologie del sistema nervoso
ComuneCapogiri, vertigini posturali
Non comuneSincope, cefalea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comuneVertigini
Patologie cardiache
Non comuneInsufficienza cardiaca
Patologie vascolari
ComuneIpotensione, ipotensione ortostatica
Non notaVasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuneTosse
Patologie gastrointestinali
Non comuneNausea, Diarrea
Patologie epatobiliari
Non notaAumento dei valori della funzione epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuneAngioedema
Non notaRash, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non notaMialgia
Patologie renali e urinarie
ComuneDisfunzione e compromissione renale
Non comuneInsufficienza renale acuta, aumento della creatinina sierica
Non notaAumento dell’azoto ureico
Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione
Non comuneAstenia, affaticamento

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

Il sovradosaggio con valsartan può dar esito a marcata ipotensione, che può portare a livello depresso di conoscenza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo di ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione delle condizioni circolatorie è di primaria importanza.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e si deve correggere il volume del sangue.

È improbabile che valsartan venga rimosso tramite emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti del recettore dell’angiotensina II, codice ATC: C09CA03.

Valsartan è un potente antagonista del recettore dell’angiotensina II attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo del recettore AT1, che è responsabile delle azioni note dell’angiotensina II. I livelli plasmatici aumentati di angiotensina II in seguito al blocco del recettore AT1 con valsartan può stimolare il recettore AT2 non bloccato, che sembra controbilanciare l’effetto del recettore AT1. Valsartan non mostra alcuna azione agonista parziale al recettore AT1 e ha molta maggiore affinità (circa 20.000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. È noto che valsartan si lega a o blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.

Valsartan non inibisce l’ACE (nota anche come chininasi II) che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non c’è effetto sull’ACE e non c’è potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell’angiotensina II vengano associati a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato comparato ad un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca era significativamente inferiore (P<0,05) nei pazienti trattati con valsartan che in quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% vs. 7,9%). In uno studio clinico su pazienti con anamnesi di tosse secca durante una terapia con ACE inibitore, il 19,5 del soggetti dello studio che ricevevano valsartan e il 19,00% di quelli che ricevevano un diuretico tiazidico hanno sviluppato tosse, rispetto al 68,5% di quelli trattati con un ACE inibitore (P<0,05).

Infarto del miocardio recente

Lo studio Valsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) è stato uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco su 14.703 pazienti con infarto del miocardio acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra (che si manifesta come frazione di eiezione ≤40% tramite ventricolografia radionuclidica o ≤35% tramite ecocardiografia o angiografia ventricolare con contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, tra le 12 ore e i 10 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi di infarto del miocardio a valsartan, captopril o all’associazione di entrambi. La durata media di trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo alla mortalità per tutte le cause.

Valsartan è stato altrettanto efficace di captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto del miocardio. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi di valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan con captopril non ha aggiunto ulteriore beneficio sul solo captopril. Non c’è stata differenza tra valsartan e captopril per la mortalità per tutte le cause sulla base di età, sesso, razza, terapie di base o malattie preesistenti. Valsartan è stato efficace nel prolungare il tempo di mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, recidiva dell’infarto del miocardio, arresto cardiaco rianimato e ictus non fatale (endpoint composito secondario) e nel ridurli.

Il profilo di sicurezza di valsartan è stato coerente con il percorso clinico dei pazienti trattati nello scenario post-infarto del miocardio. Per quel che riguarda la funzione renale, è stato osservato il raddoppiamento della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati

con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Discontinuità dovute a vari tipi di disfunzione renale si sono verificate nell’1,1% dei pazienti trattati con valsartan, nell’1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nello 0,8% dei pazienti trattati con captopril. Nella valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve essere inclusa una valutazione della funzione renale.

Non c’è stata differenza per tutte le cause di mortalità, mortalità cardiovascolare o morbilità quando sono stati somministrati beta-bloccanti insieme alla combinazione di valsartan + captopril, valsartan in monoterapia o captopril in monoterapia. Indipendentemente dal trattamento, la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il beneficio noto del beta-bloccante in questa popolazione è stato mantenuto in questo studio.

Insufficienza cardiaca

Val-HeFT è stato uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale su valsartan comparato a placebo sulla morbilità e mortalità su 5010 pazienti con insufficienza cardiaca NYHA di classe II (62%), III (36%) e IV (2%) che ricevono la terapia consueta con LVEF <40% e diametro diastolico interno ventricolare sinistro (LVIDD) >2.9 cm/m2. La terapia di base includeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta- bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di quasi 2 anni. La dose media giornaliera di valsartan in Val-HeFT era di 254 mg. Lo studio ha avuto due endpoint primari: mortalità per tutte le cause (tempo al decesso) e mortalità composita e morbilità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento di malattia) definiti come morte, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, o somministrazione di agenti inotropici o vasodilatatori per endovenosa per 4 ore e oltre senza ospedalizzazione.

La mortalità per tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi con valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione del 27,5% (95% IC: da 17 a 37%) del rischio per il tempo alla prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% vs. 18,5%). Sono stati osservati risultati che sembrano favorire il placebo (la mortalità composita e la morbilità era del 21,9% nel placebo contro il 25,4% nel gruppo di valsartan) per quei pazienti che hanno ricevuto la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan.

In un sottogruppo di pazienti che non ricevevano un ACE inibitore (n=366), i benefici della morbilità sono stati i maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause era significativamente ridotta per valsartan rispetto al placebo del 33% (95% IC: da –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e il rischio di mortalità composita e di morbilità era significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Nei pazienti che ricevevano un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità per tutte le cause era simile (p=NS) nei gruppi di valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità composita e morbilità era significativamente ridotto del 18,3% (95% IC: da 8% a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs. 36,3%).

Nella popolazione Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo nella classe NYHA e nei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca, inclusa dispnea, affaticamento, edema e crepitii rispetto al placebo. I pazienti trattati con valsartan avevano una migliore qualità di vita come dimostrato dal punteggio Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life dal basale all’endpoint rispetto al placebo. La frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan è stata significativamente aumentata e l’ LVIDD è stato significativamente ridotto dal basale all’endpoint rispetto al placebo.

Ipertensione

La somministrazione di valsartan a pazienti con ipertensione ha causato la riduzione della pressione sanguigna senza influenzare la frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una singola dose orale, l’insorgenza dell’attività antipertensiva avviene entro 2 ore e la riduzione massima della pressione sanguigna viene raggiunta entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste oltre 24 ore dopo il dosaggio. Durante il dosaggio ripetuto, l’effetto antipertensivo è presente in maniera significativa entro 2 settimane e gli effetti massimi sono raggiunti entro 4 settimane e persistono durante la terapia a lungo termine. In associazione con idroclorotiazide, viene raggiunta una significativa riduzione aggiuntiva della pressione sanguigna.

La sospensione improvvisa di valsartan non è stata associata all’ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipi 2 e microalbuminuria, è stato dimostrato che valsartan riduce la secrezione urinaria dell’albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell’escrezione urinaria di albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) vs amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti con diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan:

58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione sanguigna normale o elevata e con funzione renale mantenuta (creatinina nel sangue <120 μmol/l). Alla settimana 24, l’UAE era ridotto (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% IC: da –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (–1,7 μg/min; 95% IC: da –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante le percentuali simili nella riduzione della pressione sanguigna in entrambi i gruppi.

Lo studio DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria) ha ulteriormente esaminato l’efficacia di valsartan nella riduzione dell’UAE in 391 pazienti ipertesi (BP=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20-700 μg/min) e funzione renale mantenuta (creatinina sierica media = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e trattati per 30 settimane. Lo scopo dello studio era di determinare la dose ottimale di valsartan per la riduzione della UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Alla settimana 30, il cambiamento di percentuale nella UAE era significativamente ridotto del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% IC: da 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%IC: da 31 a 54%). È stato concluso che 160-320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente rilevanti nella UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Infarto del miocardio recente

Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) è stato uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco su 14.703 pazienti con infarto del miocardio acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra (che si manifesta come frazione di eiezione ≤40% tramite ventricolografia radionuclidica o ≤35% tramite ecocardiografia o angiografia ventricolare con contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, tra le 12 ore e i 10 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi di infarto del miocardio a valsartan, captopril o all’associazione di entrambi. La durata media di trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo alla mortalità per tutte le cause.

Valsartan è stato altrettanto efficace di captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto del miocardio. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi di valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan con captopril non ha aggiunto ulteriore beneficio sul solo captopril. Non c’è stata differenza tra valsartan e captopril per la mortalità per tutte le cause sulla base di

età, sesso, razza, terapie di base o malattie preesistenti. Valsartan è stato efficace nel prolungare il tempo di mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, recidiva dell’infarto del miocardio, arresto cardiaco rianimato e ictus non fatale (endpoint composito secondario) e nel ridurli.

Il profilo di sicurezza di valsartan è stato coerente con il percorso clinico dei pazienti trattati nello scenario post-infarto del miocardio. Per quel che riguarda la funzione renale, è stato osservato il raddoppiamento della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Discontinuità dovute a vari tipi di disfunzione renale si sono verificate nell’1,1% dei pazienti trattati con valsartan, nell’1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nello 0,8% dei pazienti trattati con captopril. Nella valutazione dei pazienti post-infarto del miocardio deve essere inclusa una valutazione della funzione renale.

Non c’è stata differenza per tutte le cause di mortalità, mortalità cardiovascolare o morbilità quando sono stati somministrati beta-bloccanti insieme alla combinazione di valsartan + captopril, valsartan in monoterapia o captopril in monoterapia. Indipendentemente dal trattamento, la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il beneficio noto del beta-bloccante in questa popolazione è stato mantenuto in questo studio.

Insufficienza cardiaca

Val-HeFT è stato uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale su valsartan comparato a placebo sulla morbilità e mortalità su 5010 pazienti con insufficienza cardiaca NYHA di classe II (62%), III (36%) e IV (2%) che ricevono la terapia consueta con LVEF <40% e diametro diastolico interno ventricolare sinistro (LVIDD) >2.9 cm/m2. La terapia di base includeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta- bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di quasi 2 anni. La dose media giornaliera di valsartan in Val-HeFT era di 254 mg. Lo studio ha avuto due endpoint primari: mortalità per tutte le cause (tempo al decesso) e mortalità composita e morbilità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento di malattia) definiti come morte, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, o somministrazione di agenti inotropici o vasodilatatori per endovenosa per 4 ore e oltre senza ospedalizzazione.

La mortalità per tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi con valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione del 27,5% (95% IC: da 17 a 37%) del rischio per il tempo alla prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% vs. 18,5%). Sono stati osservati risultati che sembrano favorire il placebo (la mortalità composita e la morbilità era del 21,9% nel placebo contro il 25,4% nel gruppo di valsartan) per quei pazienti che hanno ricevuto la tripla associazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan.

In un sottogruppo di pazienti che non ricevevano un ACE inibitore (n=366), i benefici della morbilità sono stati i maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause era significativamente ridotta per valsartan rispetto al placebo del 33% (95% IC: da –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e il rischio di mortalità composita e di morbilità era significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Nei pazienti che ricevevano un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità per tutte le cause era simile (p=NS) nei gruppi di valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità composita e morbilità era significativamente ridotto del 18,3% (95% IC: da 8% a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs. 36,3%).

Nella popolazione Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo nella classe NYHA e nei segni e sintomi dell’insufficienza

cardiaca, inclusa dispnea, affaticamento, edema e crepitii rispetto al placebo. I pazienti trattati con valsartan avevano una migliore qualità di vita come dimostrato dal punteggio Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life dal basale all’endpoint rispetto al placebo. La frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan è stata significativamente aumentata e l’LVIDD è stato significativamente ridotto dal basale all’endpoint rispetto al placebo.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato studiato in quattro studi clinici in doppio cieco, randomizzati, condotti in 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni e in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 6 anni.

Patologie renali e urinarie e obesità sono state le condizioni mediche sottostanti più comuni che potevano potenzialmente contribuire all’ipertensione dei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica nei bambini di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico che ha coinvolto 261 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti che pesavano <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta) e i pazienti che pesavano ≥35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta). Dopo 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente.

Complessivamente, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica, rispettivamente di 8, 10, 12 mm Hg rispetto al basale. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati, o per continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o per passare al placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere dosi medie e alte di valsartan, la pressione sistolica a valle era di -4 e -7 mm Hg inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto la dose bassa di valsartan, la pressione sistolica a valle era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Complessivamente, l’effetto antipertensivo dose-dipendente di valsartan è risultato costante attraverso tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 18 anni, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥18 kg e <35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli di peso compreso tra ≥35 kg e <80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril e quelli di peso ≥80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. La diminuzione della pressione sistolica è risultata comparabile nei pazienti che hanno ricevuto valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mm Hg) (valore p di non inferiorità <0,0001). Risultati analoghi si sono osservati per la pressione diastolica, con riduzioni di 9,1 mmHg con valsartan e 8,5 mmHg con enalapril.

Esperienza clinica nei bambini di età inferiore a 6 anni

Sono stati condotti due studi clinici, rispettivamente con 90 e 75 pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni. Non sono stati arruolati in questi studi bambini di età inferiore a 1 anno. Nel primo studio è stata confermata l’efficacia di valsartan rispetto al placebo, ma non è stata dimostrata una correlazione dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più alte di valsartan sono state associate ad una maggiore riduzione pressoria, ma la correlazione dose-risposta non ha raggiunto significatività statistica e la differenza nel trattamento rispetto al placebo non è risultata significativa.

A causa di queste discrepanze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8). L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare risultati di studi con valsartan nell’insufficienza cardiaca e nell’insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico recente in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica. Per informazioni sull’uso in pediatria vedere il paragrafo 4.2.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento:

In seguito alla somministrazione orale di valsartan in monoterapia, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 2-4 ore con le compresse e in 1-2 ore con la formulazione in soluzione.La biodisponibilità assoluta media è del 23% e 39%, rispettivamente con le compresse e con la formulazione in soluzione. Il cibo riduce l’esposizione (come misurata dall’AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di circa il 50%, anche se a partire da circa 8 ore dopo la somministrazione, le concentrazioni plasmatiche di valsartan sono simili nei gruppi a stomaco pieno e a digiuno. Questa riduzione dell’AUC non è tuttavia, accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di valsartan dopo somministrazione

endovenosa è di circa 17 litri, e indica che il valsartan non si distribuisce estensivamente nei tessuti. Il valsartan si lega in maniera elevata alle proteine del siero (94-97%), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione:

Il valsartan non viene biotrasformato in misura elevata poiché solo circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilico è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (inferiore al 10% dell’UAC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Escrezione:

Valsartan mostra cinetica di decadimento multiesponenziale (t1/2

<1 h e t1/2β circa 9 h). Valsartan viene essenzialmente eliminato per escrezione biliare nelle feci (circa 83% della dose) e per via renale nelle urine (circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. In seguito a somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di circa 0,62 l/h (circa 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

In pazienti con insufficienza cardiaca:

Nei pazienti con insufficienza cardiaca il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima e l’emivita di eliminazione di valsartan sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all’incremento di dose nell’intervallo di dosaggio clinico (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore medio di accumulo è di circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è di circa 4,5 l/h. L’età non influenza la clearance apparente nei pazienti con insufficienza cardiaca.

In pazienti con insufficienza cardiaca:

Nei pazienti con insufficienza cardiaca il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima e l’emivita di eliminazione di valsartan sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all’incremento di dose nell’intervallo di dosaggio clinico (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore medio di accumulo è di circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è di circa 4,5 l/h. L’età non influenza la clearance apparente nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani

In alcuni soggetti anziani è stata osservata una esposizione sistemica al valsartan un po’ più elevata rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, ciò non ha dimostrato alcuna rilevanza clinica.

Funzione renale compromessa

Come previsto per un composto in cui la clearance renale risponde solo per il 30% della clerance renale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzione renale e l’esposizione sistemica al valsartan. L’aggiustamento di dose pertanto non è necessario nei pazienti con compromissione renale (clerance della creatinina >10 ml/min). Attualmente non c’è esperienza sull’impiego in sicurezza nei pazienti con clerance della creatinina <10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Valsartan si lega in

maniera elevata alle proteine plasmatiche ed è improbabile che venga eliminato tramite dialisi.

Compromissione epatica

Circa il 70% della dose assorbita viene eliminata nella bile, essenzialmente nella forma immodificata. Valsartan non subisce alcuna biotrasformazione degna di nota. Un raddoppiamento dell’esposizione (AUC) è stato osservato in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai pazienti sani. Tuttavia, non è stata osservata alcuna correlazione tra la concentrazione di valsartan contro il grado di disfunzione epatica. Valsartan non è stato studiato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

In uno studio condotto su 26 pazienti pediatrici ipertesi (di età compresa tra 1 e 16 anni) ai quali è stata somministrata una dose singola di una sospensione di valsartan (in media da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri/h/kg) di valsartan è risultata paragonabile nell’intervallo di età compreso tra 1 e 16 anni e simile a quella degli adulti che hanno ricevuto la stessa formulazione.

Insufficienza renale

L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato; valsartan non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente controllati (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni della gestazione e dell’allattamento hanno portato a una sopravvivenza inferiore, a un minore aumento di peso e a sviluppo ritardato (distacco della conca auricolare e apertura del canale uditivo) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Nei ratti queste dosi sono circa 18 volte la dose raccomandata nell’uomo mg/m2 (calcoli presumono una dose di 320 mg/die e un paziente di 60 kg).

In studi non clinici di sicurezza, dosi elevate di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nei ratti una riduzione dei parametri cellulari (eritrociti, emoglobina, ematocrito) ed evidenza di modifiche nell’emodinamica renale (urea plasmatica lievemente elevata e iperplasia tubulare renale e basofilia nei maschi). Nei ratti queste dosi (da 200 a 600 mg/kg/die) sono circa 6 e 18 volte la dose raccomandata nell’uomo mg/m2 (calcoli presumono una dose di 320 mg/die e un paziente di 60 kg).

Nelle scimmie a dosi simili, i cambiamenti sono stati simili anche se più gravi, in particolare nei reni, dove i cambiamenti si sono sviluppati fino a nefropatia che ha incluso aumento dell’urea e della creatinina.

In entrambe le specie è stata inoltre osservata ipertrofia delle cellule giustaglomerulari renali. Tutti i cambiamenti sono stati considerati come causati dall’azione farmacologica di valsartan che produce ipotensione prolungata, in particolare nelle scimmie. Per le dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo, l’ipertrofia delle cellule giustaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza.

Popolazione pediatrica

La somministrazione orale giornaliera di valsartan a ratti in età neonatale e giovanile (dal giorno 7 al giorno 70 dopo la nascita) a basse dosi, come 1 mg/kg/giorno (circa il 10-35% della dose pediatrica massima raccomandata di 4 mg/kg/giorno in base all’esposizione sistemica) ha provocato danni renali persistenti e irreversibili. Questi effetti rappresentano un atteso evento farmacologico esagerato degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e degli antagonisti dei recettori di tipo 1 dell’angiotensina

II. Tali effetti si osservano se i ratti sono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione nell’uomo, che potrebbe occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. Nello studio su valsartan in età giovanile, i ratti sono stati trattati fino al giorno 70 e non possono essere esclusi effetti sullo sviluppo renale (settimane postnatali 4-6). Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processo continuo durante il primo anno di vita. Di conseguenza non può essere esclusa una rilevanza clinica nei bambini di età <1 anno, mentre i dati preclinici non indicano problemi di sicurezza nei bambini di età superiore a 1 anno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Povidone Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Film di rivestimento

Ipromellosa

Titanio diossido (E171) Macrogol 4000

Ferro ossido giallo (E172)* Ferro ossido rosso (E172)**

* presente nelle compresse rivestite con film da 40 mg e 160 mg

** presente nelle compresse rivestite con film da 80 e 160 mg

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originaria per proteggere dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Confezioni in blister in alluminio PVC/PE/PVDC.

40 mg, 80 mg, 160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120, 180 compresse

rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

03/12/2014

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

AIC n. 041104011 – " 40 mg compresse rivestite con film " 7 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104023 – " 40 mg compresse rivestite con film " 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104035 – " 40 mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104047 – " 40 mg compresse rivestite con film " 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104050 – " 40 mg compresse rivestite con film " 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104062 – " 40 mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104074 – " 80 mg compresse rivestite con film " 7 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104086 – " 80 mg compresse rivestite con film " 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104098 – " 80 mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104100 – " 80 mg compresse rivestite con film " 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104112 – " 80 mg compresse rivestite con film " 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104124 – " 80 mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104136 – " 160 mg compresse rivestite con film " 7 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104148 – " 160 mg compresse rivestite con film " 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104151 – " 160 mg compresse rivestite con film " 28 compresse in blister

PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104163 – " 160 mg compresse rivestite con film " 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104175 – " 160 mg compresse rivestite con film " 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 041104187 – " 160 mg compresse rivestite con film " 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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06/2012

10.0 Data di revisione del testo

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03/12/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Valsartan hcs – 28 Cpr Riv 80 mg (Valsartan)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09CA03 AIC: 041104098 Prezzo: 5,6 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


Valsartan hcs – 28 Cpr Riv 160 mg (Valsartan)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09CA03 AIC: 041104151 Prezzo: 7,2 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983