Allopurinolo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Allopurinolo: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Allopurinolo Teva Italia 100 mg compresse Allopurinolo Teva Italia 300 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa di Allopurinolo contiene 100 o 300 mg di allopurinolo.
Eccipienti:
Ogni compressa da 100 mg contiene lattosio monoidrato equivalente a 57 mg di lattosio. Ogni compressa da 300 mg contiene lattosio monoidrato equivalente a 171 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
100 mg: Compresse rotonde biconvesse di colore bianco, con impresso "4K1" su un lato e lisce sull’altro lato 300 mg: Compresse rotonde biconvesse di colore bianco, con impresso “2K1” su un lato e lisce sull’altro lato
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Allopurinolo Teva Italia 100 mg e 300 mg compresse
Adulti
• Tutte le forme di iperuricemia non controllabili mediante la dieta, fra cui iperuricemia secondaria di origine diversa e nelle complicanze cliniche di stati iperuricemici, gotta particolarmente evidente, nefropatia da urati e per la dissoluzione e prevenzione di calcoli di acido urico.
• Gestione di calcoli misti di ossalato di calcio ricorrenti in concomitanza con iperuricemia, nel caso in cui modifiche all’apporto dei liquidi e misure dietetiche o simili non abbiano avuto successo.
Bambini e adolescenti
• Iperuricemia secondaria di origine diversa
• Nefropatia da acido urico nel corso del trattamento della leucemia
• Disordini ereditari dovuti a deficit enzimatici, sindrome di Lesch-Nyhan (deficit parziale o totale della ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi) e deficit della adenina fosforibosil trasferasi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Per uso orale.
Adulti
2 – 10 mg/kg di peso corporeo/die oppure 100 – 200 mg al giorno in condizioni lievi, 300 – 600 mg al giorno in condizioni moderatamente gravi oppure 700 – 900 mg al giorno in condizioni gravi. L’allopurinolo deve essere introdotto a basse dosi, per es. 100 mg/die per ridurre il rischio di reazioni avverse, aumentandole solo se la risposta degli urati sierici non è soddisfacente. Occorre adottare ulteriore cautela in caso di funzionalità renale compromessa (vedere Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali).
Popolazione pediatrica (fino all’età di 15 anni)
10 – 20 mg/kg di peso corporeo/die fino a un massimo di 400 mg al giorno somministrati suddivisi in 3 dosi.
L’uso nei bambini è raramente indicato, ad eccezione di condizioni maligne, in particolar modo nella leucemia e in certi disturbi enzimatici, per esempio nella sindrome di Lesch-Nyhan.
Anziani
Non vi sono raccomandazioni posologiche specifiche, si raccomanda la dose più bassa in grado di produrre una riduzione soddisfacente dell’urato. Vedere le raccomandazioni sulla dose al paragrafo Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali (vedere anche il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso).
Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali
L’allopurinolo e i suoi metaboliti sono escreti per via renale, pertanto una funzionalità renale compromessa può comportare ritenzione del farmaco e/o dei suoi metaboliti. Di conseguenza, l’emivita nel plasma potrebbe risultare prolungata. Il programma che segue potrebbe fungere da guida per la regolazione delle dosi in caso di danno renale:
| Clearance della creatinina | Dose |
| >20 ml/min | dose normale |
| 10-20 ml/min | 100-200 mg / die |
| <10 ml/min | 100 mg/die o intervalli di dose più prolungati |
In presenza di funzionalità renale compromessa si dovrà prestare attenzione, iniziando il trattamento con una dose massima di 100 mg/die e aumentandola solo se i valori dei livelli sierici e/o urinari non si riducono adeguatamente. In caso di grave insufficienza renale, può essere consigliabile usare meno di 100 mg/die o usare dosi singole di 100 mg ad intervalli maggiori di un giorno.
Se è disponibile un monitoraggio della concentrazione di ossipurinolo nel plasma, la dose deve essere regolata per mantenere i livelli plasmatici di ossipurinolo al di sotto di 100 micromoli/litro (15,2 mcg /ml).
Raccomandazioni posologiche nella dialisi renale
L’allopurinolo e i suoi metaboliti vengono rimossi attraverso la dialisi renale. Se è necessaria la dialisi per due o tre volte a settimana, si dovrà prendere in considerazione uno schema posologico alternativo pari a 300-400 mg di allopurinolo immediatamente dopo ogni dialisi, sospendendolo nell’intervallo.
Posologia in caso di compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica devono assumere dosi ridotte. Si raccomanda di eseguire esami periodici della funzionalità epatica nelle prime fasi della terapia.
Trattamento di condizioni di elevato ricambio dell’urato, per es. neoplasie, sindrome di Lesch-Nyhan
Prima di cominciare la terapia citotossica, è consigliabile utilizzare l’allopurinolo per correggere l’iperuricemia e/o l’iperuricosuria esistenti. È importante assicurare un’adeguata idratazione per mantenere la diuresi ottimale e tentare l’alcalinizzazione delle urine al fine di aumentare la solubilità dell’urato/acido urico urinario. Le dosi di allopurinolo devono essere le più basse.
Se la funzionalità renale è stata compromessa da nefropatia da urati o da altra patologia, seguire i consigli riportati nel paragrafo Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali.
Queste precauzioni possono ridurre il rischio di deposito di xantina e/o ossipurinolo e la conseguente complicazione della situazione clinica. (vedere paragrafi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione e 4.8 Effetti indesiderati)
Consigli per il monitoraggio: la dose deve essere regolata monitorando a intervalli adeguati le concentrazioni di urati nel siero e i livelli di urato/acido urico urinario.
Modo di somministrazione
L’allopurinolo può essere assunto una volta al giorno per via orale. Al fine di aumentare la tollerabilità a livello gastrointestinale, si consiglia di assumerlo dopo un pasto. Se la dose giornaliera supera i 300 mg e vi è evidente intolleranza gastrointestinale, può essere opportuno suddividere le somministrazioni.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità all’allopurinolo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Attacchi di gotta acuti: il trattamento con allopurinolo non deve essere iniziato finché un attacco acuto di gotta non sia terminato completamente, in quanto si potrebbero verificare nuovi attacchi.
Nelle fasi iniziali del trattamento con allopurinolo, come con gli uricosurici, si potrebbe scatenare un attacco acuto di artrite gottosa. È pertanto consigliabile somministrare una profilassi con un adeguato agente antiinfiammatorio o con colchicina per almeno un mese. Consultare la letteratura per maggiori dettagli sulla dose adeguata, le precauzioni e le avvertenze.
Qualora gli attacchi acuti si sviluppino nei pazienti durante la terapia con allopurinolo, il trattamento deve essere continuato alla stessa dose mentre l’attacco acuto deve essere trattato con un adeguato agente antiinfiammatorio.
L’allopurinolo non deve essere prescritto ai pazienti trattati con azatioprina o 6-mercaptopurina a meno che la dose di tali farmaci non venga ridotta a un quarto della dose prescritta precedentemente (vedere paragrafo 4.5).
L’allopurinolo deve essere sospeso immediatamente in caso di eruzioni cutanee o altri segni evidenti di sensibilità. I pazienti con insufficienza epatica o renale devono assumere dosi ridotte. I pazienti in terapia per ipertensione o insufficienza cardiaca, per esempio con diuretici o inibitori ACE, possono presentare una insufficienza della funzionalità renale concomitante, in questi pazienti l’allopurinolo deve essere impiegato con cautela.
Generalmente l’iperuricemia asintomatica di per sé non è considerata un’indicazione per l’uso di allopurinolo. Tale condizione può essere corretta attraverso modifiche all’apporto di liquidi o misure dietetiche, unitamente al trattamento della condizione di base.
Deposito di xantine: in condizioni in cui la velocità di formazione di urati risulti notevolmente aumentata (per es. patologie maligne e relativi trattamenti, sindrome Lesch-Nyhan) la concentrazione assoluta di xantine nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in modo insufficiente per consentire il deposito nel tratto urinario. Questo rischio può essere ridotto mediante un’adeguata idratazione al fine di ottenere una diluizione ottimale delle urine.
Ristagno di calcoli renali di acido urico: una terapia adeguata con allopurinolo induce la dissoluzione di grossi calcoli nella pelvi renale dovuti all’acido urico, con una possibilità remota di ristagno nell’uretere.
Nel trattamento della gotta renale e dei calcoli dovuti all’acido urico, il volume di urina prodotto dovrebbe essere di almeno 2 litri al giorno e il pH urinario deve rientrare in un intervallo compreso fra 6,4 e 6,8.
Sindrome da ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN)
Le reazioni da ipersensibilità all’allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, comprendendo l’esantema maculo-papulare, la sindrome da ipersensibilità (nota anche come DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (SSJ/TEN).
Queste reazioni sono diagnosi cliniche; la loro comparsa costituisce la base per la decisione clinica.
Se tali reazioni si verificano in qualunque momento durante il trattamento, l’allopurinolo deve essere sospeso immediatamente. La ri-somministrazione (re-challenge) non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e SSJ/TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee da ipersensibilità.
Allele HLA-B*5801
È stato dimostrato che l’allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all’allopurinolo e la SJS/TEN. La frequenza dell’allele HLA-B*5801 varia ampiamente tra le varie etnie: fino al 20% nella popolazione Han Cinese, circa il 12% nella popolazione Coreana e 1-2% negli individui di origine Giapponese o Europea. L’uso della genotipizzazione, come strumento di screening per la decisione di iniziare o meno un trattamento con allopurinolo, non è stato stabilito. Se il paziente è un portatore noto di HLA-B*5801, l’uso di allopurinolo può essere considerato se si ritiene che i benefici superino i rischi. È richiesta una vigilanza aggiuntiva per segnali di sindrome da ipersensibilità o SJS/TEN ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente il trattamento al primo apparire di sintomi.
I pazienti con problemi ereditari rari quali intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi oppure malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
6-mercaptopurina e azatioprina: nella somministrazione concomitante con allopurinolo, la dose di 6-mercaptopurina o azatioprina deve essere ridotta al 25% della dose normale. L’allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi e neutralizza l’inattivazione dell’azatioprina e della 6-mercaptopurina. Le concentrazioni nel siero di questi prodotti medicinali possono raggiungere livelli tossici se non si interviene con riduzioni delle dosi.
Vidarabina (adenina arabinoside): le evidenze indicano che l’emivita plasmatica della vidarabina aumenta in presenza di allopurinolo. Quando i due prodotti vengono utilizzati insieme è necessaria una maggiore vigilanza per riconoscere gli effetti tossici aumentati.
SalicUati e agenti uricosurici: l’ossipurinolo, il maggiore metabolita dell’allopurinolo e di per sé terapeuticamente attivo, viene escreto attraverso i reni in modo simile agli urati. Pertanto i farmaci con attività uricosurica come probenecid o dosi elevate di salicilato possono accelerare l’escrezione dell’ossipurinolo. Questo può ridurre l’attività terapeutica dell’allopurinolo, ma la sua rilevanza deve essere valutata caso per caso.
Clorpropamide: se l’allopurinolo viene somministrato in concomitanza con la clorpropamide in caso di ridotta funzionalità renale vi può essere un aumento del rischio di prolungata attività ipoglicemica in quanto l’allopurinolo e la clorpropamide possono competere per l’escrezione nel tubulo renale.
Anticoagulanti cumarinici: sono stati riportati rari casi di aumentato effetto di warfarin e altri anticoagulanti cumarinici se somministrati con allopurinolo, pertanto tutti i pazienti che ricevono anticoagulanti devono essere monitorati attentamente.
Fenitoina l’allopurinolo può inibire l’ossidazione epatica della fenitoina tuttavia non è stata dimostrata la rilevanza clinica.
Teofillina: sono stati segnalati casi di inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può essere spiegato con il fatto che la xantina ossidasi è coinvolta nella biotrasformazione della teofillina nell’uomo. I livelli di teofillina devono essere monitorati nei pazienti che iniziano o aumentano la terapia con allopurinolo.
Ampicillina/Amoxicillina: è stato segnalato un aumento della frequenza di eruzioni cutanee in pazienti che assumono ampicillina o amoxicillina insieme all’allopurinolo rispetto ai pazienti che non assumono entrambi i farmaci. La causa dell’associazione riportata non è stata stabilita. Tuttavia, nei pazienti che assumono allopurinolo si raccomanda di utilizzare, ove disponibile, un’alternativa all’ampicillina o all’amoxicillina.
Ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, mecloretamina: sono stati segnalati casi di aumentata soppressione del midollo osseo da parte della ciclofosfamide e di altri agenti citotossici fra i pazienti con malattie neoplastiche (diverse dalla leucemia) in presenza di allopurinolo. Tuttavia, in uno studio ben controllato di pazienti trattati con ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/o mecloretamina (clormetina cloridrato), non è risultato che l’allopurinolo aumentasse la reazione tossica di tali agenti citotossici.
Ciclosporina: i casi segnalati indicano che le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina possono aumentare nel corso del trattamento concomitante con allopurinolo. La possibilità di un aumento della tossicità della ciclosporina deve essere presa in considerazione qualora i due farmaci vengano somministrati contemporaneamente.
Didanosina: in volontari sani e nei pazienti affetti da HIV che assumono didanosina, i valori Cmax e AUC di didanosina nel plasma sono risultati pressoché raddoppiati con il trattamento concomitante (300 mg al giorno) senza interferire sull’emivita terminale. In generale la somministrazione concomitante di questi 2 farmaci non è raccomandata. Qualora l’uso concomitante fosse inevitabile, può essere necessario ridurre la dose di didanosina e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza.
Captopril: con la somministrazione concomitante di allopurinolo e captopril, può aumentare il rischio di reazioni cutanee, in particolare nei casi di insufficienza renale cronica.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono prove sufficienti sulla sicurezza dell’allopurinolo in gravidanza. Gli studi condotti sulla tossicità riproduttiva negli animali hanno prodotto risultati contrastanti (vedere paragrafo 5.3).
L’allopurinolo deve essere usato nel corso della gravidanza solo se non esistono alternative più sicure e qualora la malattia stessa comporti rischi per la madre o per il bambino.
Le segnalazioni indicano che l’allopurinolo e l’ossipurinolo vengono escreti nel latte materno. Sono state rilevate concentrazioni pari a 1,4 mg/litro di allopurinolo e 53,7 mg/litro di ossipurinolo nel latte materno di donne che assumevano allopurinolo in dosi di 300 mg/die. Tuttavia, non vi sono dati disponibili riguardo agli effetti dell’allopurinolo o dei suoi metaboliti sul lattante.
La decisione in merito alla sospensione dell’allattamento al seno o della sospensione/rinuncia alla terapia con allopurinolo deve tenere in considerazione i vantaggi dell’allattamento al seno per il bambino e i vantaggi della terapia per la donna.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché sono stati segnalati casi di reazioni avverse come vertigini, sonnolenza e atassia in pazienti che assumevano allopurinolo, tali pazienti devono essere molto cauti prima di mettersi al volante di un veicolo, usare macchinari o partecipare ad attività pericolose finché non siano sicuri che l’allopurinolo non influisca negativamente sulle prestazioni.
04.8 Effetti indesiderati
Per questo prodotto non è disponibile una documentazione clinica aggiornata che possa essere impiegata come supporto per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. L’incidenza degli effetti indesiderati può variare a seconda della dose somministrata e se il farmaco viene somministrato in associazione con altri agenti terapeutici.
Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse al farmaco riportate di seguito sono delle stime: per la maggior parte delle reazioni non sono disponibili dati idonei per il calcolo dell’incidenza. Le reazioni avverse al farmaco individuate attraverso la sorveglianza post-commercializzazione sono state considerate rare o molto rare. Sono state adottate le seguenti convenzioni per la classificazione della frequenza:
Molto comune (>1/10);
Comune (>1/100, <1/10);
Non comune (>1/1000, <1/100)
Raro (>1/10.000, <1/1000)
Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). L’incidenza delle reazioni avverse è maggiore in presenza di patologie renali e/o epatiche.
Infezioni ed infestazioni
Molto rare: foruncolosi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto rare: agranulocitosi, granulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, eosinofilia e aplasia pura della serie rossa
Sono stati segnalati casi molto rari di trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, in particolare in soggetti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica, rafforzando la necessità di una particolare attenzione per questo gruppo di pazienti.
Disturbi del sistema immunitario
Non comuni: reazioni di ipersensibilità Molto rare: linfadenopatia angioimmunoblastica.
Reazioni gravi di ipersensibilità, comprese reazioni cutanee associate a esfoliazione, febbre, linfadenopatia, artralgia e/o eosinofilia compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica si verificano raramente (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo). Vasculite associata e risposta tissutale possono manifestarsi in diversi modi compresa epatite, insufficienza renale, colangite acuta, calcoli di xantina e, molto raramente, crisi convulsive. Sono stati riportati casi molto rari di shock anafilattico. Se si verificano tali reazioni, in qualsiasi momento nel corso del trattamento, sospendere immediatamente e in modo permanente la terapia con allopurinolo.
I corticosteroidi possono essere di aiuto nel rispondere alle reazioni di ipersensibilità cutanea. In seguito alle reazioni di ipersensibilità generalizzate si sono di solito presentati disturbi renali e/o epatici in particolare in caso di esito fatale.
La linfadenopatia angioimmunoblastica è stata descritta molto raramente in seguito a biopsia di una linfadenopatia generalizzata. Sembra che sia reversibile con la sospensione dell’allopurinolo.
Un disturbo da ipersensibilità ritardata multi – organo (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, rash, vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici) si manifesta in varie combinazioni. Anche altri organi possono essere coinvolti (es. fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon). Se tali reazioni si verificano, in qualunque momento durante il trattamento, il trattamento con allopurinolo deve essere interrotto immediatamente e in modo permanente.
Quando si sono verificate reazioni da ipersensibilità generalizzate, le alterazioni renali e/o epatiche erano generalmente presenti, in particolare quando l’esito è stato fatale.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto rare: diabete mellito, iperlipidemia.
Disturbi psichiatrici
Molto rare: depressione.
Patologie del sistema nervoso
Molto rare: coma, paralisi, atassia, neuropatia, parestesia, sonnolenza, mal di testa, disgeusia.
Patologie dell’occhio
Molto rare: cataratta, disturbi della vista, alterazioni maculari.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Molto rare: vertigini.
Patologie cardiache
Molto rare: angina, bradicardia.
Disturbi vascolari
Molto rare: ipertensione.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: vomito, nausea, diarrea
Molto rare: ematemesi ricorrente, steatorrea, stomatite, alterazioni dell’alvo.
Sono stati riportati casi di nausea e vomito nei primi studi clinici. Per aumentare la tollerabilità a livello gastrointestinale, l’allopurinolo deve essere assunto dopo un pasto.
Patologie epatobiliari
Non comuni: aumenti asintomatici nei test di funzionalità epatica.
Rare: epatite (compresa necrosi epatica ed epatite granulomatosa).
La disfunzione epatica è stata riportata senza prove evidenti di una maggiore ipersensibilità generalizzata.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: eruzioni cutanee.
Molto rare: angioedema, eruzione fissa da farmaco, alopecia, scolorimento dei capelli.
Le reazioni cutanee sono le più comuni e possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. Possono essere pruriginose, maculopapulari, talvolta con formazione di scaglie, a volte purpuriche e raramente esfoliative. Qualora si verificassero tali reazioni, sospendere immediatamente la somministrazione di allopurinolo. Una volta guarite le reazioni lievi, se si desidera, è possibile reintrodurre l’allopurinolo in piccole dosi (per es. 50 mg/die) aumentandole gradualmente. Se l’eruzione cutanea si ripresenta, l’allopurinolo deve essere sospeso in modo permanente in quanto si potrebbero verificare reazioni di ipersensibilità più gravi (vedere paragrafo Disturbi del sistema immunitario).
Sono stati segnalati casi di angioedema con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto rare: dolore muscolare
Patologie renali e urinarie
Rare: urolitiasi
Molto rare: ematuria, uremia.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto rare: infertilità maschile, disfunzione erettile, ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto rare: edema, malessere generale, astenia, febbre.
Sono stati riportati casi di febbre con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata verso l’allopurinolo (vedere Disturbi del sistema immunitario).
04.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati casi di ingestione fino a 22,5 g di allopurinolo senza effetti avversi. Sono stati segnalati sintomi e segni compresi nausea, vomito, diarrea e vertigini in un paziente che aveva ingerito 20 g di allopurinolo. Si è avuta remissione a seguito di misure di supporto generali. Un assorbimento massiccio di allopurinolo può portare a un’inibizione notevole dell’attività della xantina ossidasi che non dovrebbe avere effetti negativi a meno che non riguardino medicinali concomitanti, in particolare con la 6-mercaptopurina e/o azatioprina. Un’adeguata idratazione per mantenere una diuresi ottimale facilita l’escrezione dell’allopurinolo e dei suoi metaboliti. Se ritenuto necessario si può ricorrere all’emodialisi.
5.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: preparati inibenti la produzione di acido urico.
Codice ATC: M04A A01
L’allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi. L’allopurinolo e il suo metabolita principale, l’ossipurinolo, riducono il livello di acido urico nel plasma e nelle urine inibendo la xantina ossidasi, l’enzima catalizzatore dell’ossidazione dell’ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico. Oltre all’inibizione del catabolismo delle purine in alcuni ma non tutti i pazienti iperuricemici, la biosintesi ex novo delle purine viene depressa tramite l’inibizione a feedback della ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi. Altri metaboliti dell’allopurinolo comprendono l’allopurinolo-riboside e l’ossipurinolo-7 riboside.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
L’allopurinolo è attivo se somministrato per via orale e viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale superiore. Gli studi hanno rilevato la presenza di allopurinolo nel sangue a distanza di 30-60 minuti dalla somministrazione. La biodisponibilità stimata varia dal 67% al 90%. In generale i livelli massimi di allopurinolo nel plasma si verificano approssimativamente a distanza di 1,5 ore dalla somministrazione per via orale dell’allopurinolo, ma diminuiscono rapidamente e sono scarsamente rilevabili dopo 6 ore. I livelli massimi di ossipurinolo si verificano generalmente dopo 3-5 ore dalla somministrazione per via orale dell’allopurinolo e sono molto più prolungati.
L’allopurinolo è scarsamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto si ritiene che le variazioni del legame proteico non alterino la clearance in modo significativo. Il volume di distribuzione apparente dell’allopurinolo è di circa 1,6 litri/kg, il che indica un assorbimento relativamente ampio da parte dei tessuti. Le concentrazioni di allopurinolo nei tessuti non sono state riportate nell’uomo, ma è probabile che l’allopurinolo e l’ossipurinolo siano presenti in concentrazioni più elevate nel fegato e nelle mucose intestinali in cui l’attività della xantina ossidasi è elevata.
Il 20% circa dell’allopurinolo ingerito viene escreto nelle feci nell’arco di 48 – 72 ore. L’allopurinolo viene eliminato principalmente per conversione metabolica in ossipurinolo mediante la xantina ossidasi e l’aldeide ossidasi, con meno del 10% del farmaco immodificato escreto nelle urine. L’allopurinolo ha un’emivita plasmatica di circa 1-2 ore.
L’ossipurinolo è un inibitore meno potente della xantina ossidasi rispetto all’allopurinolo, tuttavia l’emivita plasmatica dell’ossipurinolo è di gran lunga maggiore. Le stime variano da 13 a 30 ore nell’uomo. Pertanto, con una singola dose orale giornaliera di allopurinolo, si ottiene una inibizione efficace della xantina-ossidasi per 24 ore. I pazienti con funzionalità renale normale accumuleranno l’ossipurinolo fino al raggiungimento di una concentrazione plasmatica stabile. Tali pazienti, che assumono 300 mg di allopurinolo al giorno presentano generalmente concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo pari a 5-10 mg/litro.
L’ossipurinolo viene eliminato immodificato nelle urine ma ha un’emivita di eliminazione lunga in quanto subisce il riassorbimento tubulare. I valori riportati per l’emivita di eliminazione variano da 13,6 a 29 ore. Le elevate discrepanze nei suddetti valori possono essere dovute alle differenze fra i disegni degli studi e/o alla clearance della creatinina nei pazienti.
Farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale.
La clearance dell’allopurinolo e dell’ossipurinolo è notevolmente minore nei pazienti con funzionalità renale compromessa e di conseguenza nella terapia cronica i livelli nel plasma risultano più elevati. I pazienti con insufficienza renale, in cui i valori della clearance della creatinina risultavano compresi fra 10 e 20 ml/min, hanno evidenziato concentrazioni di ossipurinolo nel plasma pari a circa 30 mg/litro in seguito a trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Questa è approssimativamente la concentrazione che si raggiungerebbe con dosi pari a 600 mg/die nei soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una riduzione della dose di allopurinolo.
Farmacocinetica nei pazienti anziani.
La cinetica del farmaco non dovrebbe risultare alterata se non nei casi di deterioramento della funzionalità renale (vedere il paragrafo Farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Teratogenicità
Uno studio nei topi cui sono state somministrate dosi interperitoneali pari a 50 o 100 mg/kg, al 10° o 13° giorno di gestazione ha evidenziato anomalie del feto, tuttavia in uno studio simile nel ratto con dosi pari a 120 mg/kg, al 12° giorno di gestazione non si sono osservate anomalie. Ampi studi condotti su dosi elevate di allopurinolo somministrate per via orale nel topo fino a 100 mg/kg/die, nel ratto fino a 200 mg/kg/die e nel coniglio fino a 150 mg/kg/die dall’8° fino al 16° giorno di gestazione non hanno evidenziato effetti teratogeni.
Uno studio in vitro con l’impiego di ghiandole salivari del feto del topo poste in coltura per la rilevazione di effetti embriotossici ha indicato che l’allopurinolo non dovrebbe causare embriotossicità senza causare anche tossicità materna.
Da esperimenti su animali è risultato che l’applicazione a lungo termine di dosi elevate di allopurinolo ha comportato la formazione di precipitati di xantina (urolitiasi) con conseguenti mutamenti morfologici negli organi urinari.
Non si dispone di ulteriori dati non clinici considerati pertinenti per la sicurezza clinica oltre quelli inclusi in altre sezioni del presente RCP.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato
Silice colloidale anidra
Amido di mais
Cellulosa in polvere
Carbossimetilamido sodico (di tipo A)
Sodio laurilsolfato Povidone K30 Magnesio stearato (E470b)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister trasparenti in PVC/PVdC /alluminio. Le confezioni disponibili sono:
Allopurinolo Teva 100 mg compresse: confezioni da 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 e 500 compresse e confezione ospedaliera da 50 compresse.
Allopurinolo 300 mg compresse: confezioni da 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 e 500 compresse e confezione ospedaliera da 50 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C. 040180010/M A.I.C. 040180022/M A.I.C. 040180034/M A.I.C. 040180046/M A.I.C. 040180059/M A.I.C. 040180061/M A.I.C. 040180073/M A.I.C. 040180085/M A.I.C. 040180097/M A.I.C. 040180109/M A.I.C. 040180111/M
A.I.C. 040180135/M A.I.C. 040180147/M ■ A.I.C. 040180150/M ■ A.I.C. 040180162/M A.I.C. 040180174/M ■ A.I.C. 040180186/M ■ A.I.C. 040180198/M A.I.C. 040180200/M A.I.C. 040180212/M ■
”100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE” “100 MG COMPRESSE”
“100 MG COMPRESSE” CONFEZIONE OSPEDALIERA A.I.C. 040180123/M – “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE” “300 MG COMPRESSE”
20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 25 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 500 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 500 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL
CONFEZIONE OSPEDALIERA
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
n.10 alla GU n.8 del 12/01/2011
10.0 Data di revisione del testo
Novembre 2012
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Allopurinolo teva – 50 Cpr 100 mg (Allopurinolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: M04AA01 AIC: 040180059 Prezzo: 2,07 Ditta: Teva Italia Srl
Allopurinolo teva – 30 Cpr 300 mg (Allopurinolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: M04AA01 AIC: 040180147 Prezzo: 2,05 Ditta: Teva Italia Srl
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Allopurino sandoz compresse – 30 Cpr 300 Mgpp
- Allopurinolo Doc Generici 100 mg compressa 50 cp in blister – 50 Cpr 100 mg
- Allopurinolo Doc Generici 300 mg compressa 30 cp in blister – 30 Cpr 300 mg
- Allopurinolo molteni compresse – 30 Cpr 300 mg
- Allurit – 40 Cpr 150 mg
- Zyloric – compresse – 30 Cpr Div 300 mg