Anastrozolo Pensa
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Anastrozolo Pensa: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Anastrozolo Pensa 1 mg compresse rivestite con film.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
contiene 1 mg di anastrozolo. Eccipienti con effetti noti: Ciascuna compressa rivestita con film contiene 16 mg di lattosio monoidrato e 16 mg di lattosio anidro (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa bianca, rotonda, con diametro 5,5 cm, biconvessa, rivestita con film liscia su entrambi i lati.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Anastrozolo Pensa è indicato nel:
Trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata con recettori ormonali positivi in donne in post-menopausa.
Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori ormonali positivi in donne in post-menopausa.
Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori ormonali positivi in donne in post-menopausa, che abbiano ricevuto 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il dosaggio raccomandato di Anastrozolo Pensa negli adulti compresi gli anziani è di una compressa da 1 mg una volta al giorno.
Nelle donne in postmenopausa con carcinoma invasivo precoce della mammella con recettori ormonali positivi, la durata raccomandata del trattamento adiuvante endocrino è di 5 anni.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Anastrozolo Pensa non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Compromissione renale
Non si raccomandano aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nelle pazienti con grave compromissione renale, la somministrazione di Anastrozolo Pensa deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non si raccomandano aggiustamenti del dosaggio nelle pazienti con malattia epatica lieve. È consigliata cautela nelle pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Anastrozolo Pensa deve essere assunto per via orale.
04.3 Controindicazioni
Anastrozolo Pensa è controindicato in: donne incinte o in allattamento; pazienti con ipersensibilità nota all’anastrozolo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
In generale
Anastrozolo Pensa non deve essere usato nelle donne in premenopausa. La menopausa deve essere accertata biochimicamente (mediante i livelli dell’ormone luteinizzante [LH], dell’ormone follicolo-stimolante [FSH] e/o dell’estradiolo) in quelle pazienti in cui esista qualche dubbio sullo stato di menopausa. Non ci sono dati che supportino l’uso di anastrozolo con analoghi dell’LHRH.
La somministrazione concomitante di tamoxifene o terapie contenenti estrogeni con Anastrozolo Pensa deve essere evitata dato che ciò potrebbe diminuire la sua azione farmacologica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Effetto sulla densità minerale ossea
Poiché Anastrozolo abbassa i livelli circolanti di estrogeno, esso può causare una riduzione della densità minerale ossea con un possibile conseguente aumento del rischio di fratture (vedere paragrafo 4.8).
Le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte alla valutazione della densità minerale ossea, all’inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari. Il trattamento o la profilassi per l’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. L’uso di trattamenti specifici, ad es. bifosfonati può essere preso in considerazione, in quanto può arrestare l’ulteriore perdita della densità minerale ossea causata da Anastrozolo Pensa nelle donne in postmenopausa (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione epatica
Anastrozolo non è stato valutato nelle pazienti con carcinoma della mammella con compromissione epatica moderata o grave. L’esposizione di anastrozolo può essere aumentata nei soggetti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2); la somministrazione di Anastrozolo Pensa nelle pazienti con compromissione epatica moderata o grave deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento deve essere basato sulla valutazione del beneficio/rischio di ogni singola paziente.
Compromissione renale
Anastrozolo non è stato valutato nelle pazienti con carcinoma della mammella con grave compromissione renale. L’esposizione di anastrozolo non è aumentata nei soggetti con grave compromissione renale (GRF<30 ml/min, vedere paragrafo 5.2); nelle pazienti con grave compromissione renale, la somministrazione di Anastrozolo Pensa deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Anastrozolo Pensa non è raccomandato per l’uso nelle bambine e nelle adolescenti poiché la sicurezza e l’efficacia in questo gruppo di pazienti non sono state dimostrate (vedere paragrafo 5.1).
Anastrozolo Pensa non deve essere usato nei bambini di sesso maschile con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Nello studio clinico pilota l’efficacia non è stata dimostrata e la sicurezza non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Poiché anastrozolo riduce i livelli di estradiolo, anastrozolo non deve essere utilizzato nelle ragazze con carenza dell’ormone della crescita in aggiunta al trattamento con ormone della crescita. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine in soggetti in età pediatrica ed adolescenti.
Ipersensibilità al lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Anastrozolo inibisce in vitro i CYPs 1A2, 2C8/9 e 3A4. Gli studi clinici con antipirina e warfarin indicano che 1 mg di anastrozolo non inibisce significativamente il metabolismo di antipirina e R- e S-warfarin dimostrando che è improbabile che la co-somministrazione di anastrozolo con altri prodotti medicinali provochi una interazione mediata dagli enzimi CYP clinicamente significativa.
Gli enzimi che mediano il metabolismo di anastrozolo non sono stati identificati. Cimetidina, un debole, non specifico inibitore degli enzimi CYP, non altera le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo. L’effetto degli inibitori potenti del CYP è sconosciuto.
Una revisione dei dati di sicurezza emersi dagli studi clinici non ha evidenziato interazioni clinicamente significative nelle pazienti trattate con anastrozolo e contemporaneamente con altri prodotti medicinali comunemente prescritti. Non vi sono interazioni clinicamente significative con i bifosfonati (vedere paragrafo 5.1).
La somministrazione concomitante di Anastrozolo Pensa con tamoxifene o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata dato che ciò potrebbe diminuire la sua azione farmacologica (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati sull’uso di anastrozolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Anastrozolo Pensa è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non ci sono dati sull’uso di anastrozolo durante l’allattamento. Anastrozolo Pensa è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono stati studiati gli effetti di anastrozolo sulla fertilità nell’uomo. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Anastrozolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, poiché con l’uso di anastrozolo sono stati riportati casi di astenia e sonnolenza, deve essere prestata attenzione nel guidare veicoli o nell’usare macchinari, se tali sintomi persistono.
04.8 Effetti indesiderati
La seguente tabella riporta le reazioni avverse da studi clinici, studi post-marketing o rapporti spontanei. Se non specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate dal numero di eventi avversi riportati in un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella operabile in terapia adiuvante per 5 anni (Studio Anastrazole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).
Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la Classificazione per Organi e Sistemi (SOC). Le classi di frequenze sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune ( ≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), e molto raro (< 1/10.000). Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state: cefalea, vampate di calore, nausea, eruzione cutanea, artralgia, rigidità articolare, artrite e astenia.
Tabella 1 Reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi organi e frequenza
| Reazioni avverse per SOC e frequenza | ||
|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Anoressia Ipercolesterolemia |
| Non comune |
Ipercalcemia (con o senza aumento dell’ormone paratiroideo) |
|
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | Depressione |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea |
| Comune |
Sonnolenza Sindrome del tunnel carpale* Disturbi sensoriali (inclusi parestesia, perdita del gusto, perversione del gusto) |
|
| Patologie vascolari | Molto comune | Vampate di calore |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea |
| Comune | Diarrea Vomito | |
| Patologie epatobiliari | Comune |
Aumenti della fosfatasi alcalina, dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi |
| Non comune |
Aumenti di gamma GT e bilirubina Epatite |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanea |
|---|---|---|
| Comune |
Assottigliamento dei capelli (alopecia) Reazioni allergiche |
|
| Non comune | Orticaria | |
| Raro |
Eritema multiforme Reazioni anafilattoidi Vasculite cutanea (incluso qualche caso di porpora di Henoch-Schönlein)** |
|
| Molto raro |
Sindrome di Stevens-Johnson Angioedema |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune |
Artralgia, rigidità articolare Artrite Osteoporosi |
| Comune | Dolore osseo Mialgia | |
| Non comune | Dita a scatto | |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Comune |
Secchezza vaginale Sanguinamento vaginale*** |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune | Astenia |
* Eventi da sindrome del tunnel carpale sono stati riportati nei pazienti in trattamento con anastrozolo negli studi clinici in un numero maggiore di pazienti rispetto a quelli in trattamento con tamoxifene. Tuttavia, la maggioranza di questi eventi è avvenuta nei pazienti con fattori di rischio identificabili per lo sviluppo di questa condizione.
** Poiché vasculite cutanea e porpora di Henoch-Schönlein non sono stati osservati nello studio ATAC, la categoria di frequenza per questi eventi può essere considerata come “Raro” (≥ 0,01% e < 0,1%), basandosi sul valore più basso dell’intervallo considerato.
*** Sanguinamento vaginale riportato frequentemente soprattutto nelle pazienti con carcinoma della mammella in fase avanzata durante le prime settimane, dopo modifica della terapia ormonale in atto in trattamento con anastrozolo. In caso di persistenza di sanguinamento, devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni.
La tabella seguente riporta la frequenza degli effetti avversi predefiniti nello studio ATAC dopo un follow-up mediano di 68 mesi, riportati nelle pazienti trattate con la terapia in studio e fino a 14 giorni dopo la sospensione della terapia in studio, indipendentemente dalla causalità.
Tabella 2 Eventi avversi predefiniti nello studio ATAC
| Eventi avversi | Anastrozolo (N=3092) | Tamoxifene (N=3094) |
|---|---|---|
| Vampate di calore | 1104 (35,7%) | 1264 (40,9%) |
| Dolore/rigidità articolare | 1100 (35,6%) | 911 (29,4%) |
| Disturbi dell’umore | 597 (19,3%) | 554 (17,9%) |
| Stanchezza/Astenia | 575 (18,6%) | 544 (17,6%) |
| Nausea e vomito | 393 (12,7%) | 384 (12,4%) |
| Fratture | 315 (10,2%) | 209 (6,8%) |
| Fratture della colonna vertebrale, dell’anca o del polso/di Colles | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
| Fratture del polso/di Colles | 67 (2,2%) | 50 (1,6%) |
| Fratture della colonna vertebrale | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) |
| Frattura dell’anca | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) |
| Cataratta | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) |
| Sanguinamento vaginale | 167 (5,4%) | 317 (10,2%) |
| Malattie ischemiche cardiovascolari | 127 (4,1%) | 104 (3,4%) |
|---|---|---|
| Angina pectoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) |
| Infarto miocardico | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) |
| Disordini coronarici | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) |
| Ischemia miocardica | 22 (0,7%) | 14 (0,5%) |
| Perdite vaginali | 109 (3,5%) | 408 (13,2%) |
| Qualsiasi evento tromboembolico venoso | 87 (2.8%) | 140 (4,5%) |
| Tromboembolie venose profonde inclusa embolia polmonare (EP) | 48 (1,6%) | 74 (2,4%) |
| Eventi ischemici cerebrovascolari | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) |
| Carcinoma dell’endometrio | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) |
Dopo un follow-up mediano di 68 mesi, sono stati osservati tassi di fratture rispettivamente di 22 e 15 per 1.000 anni-paziente per i gruppi trattati rispettivamente con anastrozolo e tamoxifene. Il tasso di fratture osservato per anastrozolo è simile al range riportato in popolazioni in postmenopausa della stessa età. L’incidenza di osteoporosi è stata del 10,5% nelle pazienti trattate con anatrozolo e del 7,3% in quelle trattate con tamoxifene.
Non è stato determinato se i tassi di fratture e di osteoporosi osservati nello studio ATAC nelle pazienti in trattamento con anastrozolo, riflettano un effetto protettivo di tamoxifene o un effetto specifico di anastrozolo oppure entrambi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza clinica di sovradosaggio accidentale è limitata. Negli studi sull’animale, anastrozolo ha dimostrato bassa tossicità acuta. Gli studi clinici sono stati condotti con varie dosi di anastrozolo, fino a 60 mg in dose singola nei volontari maschi sani e fino a 10 mg al giorno nelle donne in post-menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata; questi dosaggi sono stati ben tollerati. Non è stata stabilita la dose singola di anastrozolo in grado di provocare sintomi tali da porre il soggetto in pericolo di vita. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico.
Nella gestione di un sovradosaggio occorre tenere in considerazione la possibilità che siano stati assunti diversi farmaci. Se il soggetto è vigile, può essere indotto il vomito. La dialisi può essere d’aiuto, in quanto l’anastrozolo non si lega altamente alle proteine plasmatiche. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del soggetto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori enzimatici. Codice ATC: L02BG03. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Anastrozolo è un potente ed altamente selettivo inibitore non steroideo dell’aromatasi. Nelle donne in post- menopausa, l’estradiolo viene prodotto principalmente nei tessuti periferici a seguito della conversione dell’androstenedione in estrone, mediante l’enzima aromatasi. L’estrone viene poi successivamente convertito in estradiolo. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli plasmatici di estradiolo determina un effetto benefico nelle donne affette da carcinoma della mammella. Nelle donne in post-menopausa, anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg ha determinato una soppressione dei livelli di estradiolo superiore all’80% misurati con un test altamente sensibile.
Anastrozolo non possiede attività progestinica, androgenica o estrogenica.
Dosi giornaliere di anastrozolo fino a 10 mg non hanno dimostrato alcun effetto sulla secrezione di cortisolo o di aldosterone, misurati prima o dopo test standard di stimolazione con l’ormone adrenocorticotropo (ACTH). Pertanto non è necessaria la somministrazione aggiuntiva di corticosteroidi.
Efficacia e sicurezza clinica
Carcinoma della mammella in fase avanzata
Terapia di prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata
Sono stati effettuati due studi clinici controllati, in doppio cieco, con analogo disegno sperimentale (Studio 1033IL/0030 e Studio 1033IL/0027), per valutare l’efficacia di anastrozolo rispetto a tamoxifene come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con metastasi o localmente avanzato con recettori ormonali positivi o non noti. Un totale di 1.021 pazienti sono state randomizzate a ricevere 1 mg di anastrozolo una volta al giorno o 20 mg di tamoxifene una volta al giorno. Gli obiettivi primari per entrambi gli studi sono stati il tempo di progressione della malattia, il tasso di risposta obiettiva della malattia e la sicurezza del trattamento.
Per gli obiettivi primari, lo Studio 1033IL/0030 ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo per anastrozolo rispetto a tamoxifene riguardo al tempo di progressione della malattia (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% Intervallo di Confidenza (IC) [1,11, 1,82], tempo mediano alla progressione 11,1 e 5,6 mesi per anastrozolo e tamoxifene rispettivamente, p=0,006); il tasso di risposta obiettiva della malattia era similare sia per anastrozolo che tamoxifene. Lo studio 1033IL/0027 ha mostrato che anastrozolo e tamoxifene avevano simile tasso di risposta e tempo di progressione della malattia. I risultati derivanti dagli obiettivi secondari sono stati di supporto ai risultati degli obiettivi primari di efficacia. Nei gruppi di trattamento di entrambi gli studi si erano verificati pochi decessi, per cui non era possibile trarre conclusioni su eventuali differenze in termini di sopravvivenza globale.
Trattamento di seconda linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata Anatrozolo è stato sperimentato in due studi clinici controllati (Studio 0004 e Studio 0005) in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, che avevano avuto una progressione della malattia dopo terapia con tamoxifene sia per tumore in fase avanzata che precoce. Un totale di 764 pazienti sono state randomizzate a ricevere una singola dose giornaliera di 1 mg o 10 mg di anastrozolo oppure 40 mg di megestrolo acetato quattro volte al giorno. Le variabili primarie di efficacia sono state il tempo della progressione e il tasso di risposta obiettiva della malattia. Sono stati calcolati anche il tasso di stabilità prolungata di malattia (più di 24 settimane), il tasso di progressione e la sopravvivenza. In entrambi gli studi non sono state riscontrate differenze significative tra i bracci di trattamento rispetto ad uno qualsiasi dei parametri di efficacia.
Trattamento adiuvante in pazienti con carcinoma della mammella invasivo in fase precoce con recettori ormonali positivi In un ampio studio di fase III condotto in 9.366 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella operabile trattate per 5 anni (vedere tabella sottostante), anastrozolo si è dimostrato statisticamente superiore a tamoxifene per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia. Il beneficio osservato per la sopravvivenza libera da malattia è stato maggiore per anastrozolo rispetto a tamoxifene nella popolazione prospetticamente definita di pazienti con recettori ormonali positivi.
| Obiettivi di efficacia | Numero di eventi (frequenza) | |
|---|---|---|
| Popolazione globale | Tumore con recettore | |
|
secondo il principio “intention to treat” |
ormonale positivo | |||
|---|---|---|---|---|
|
Anastrozolo (N=3125) |
Tamoxifene (N=3116) |
Anastrozolo (N=2618) |
Tamoxifene (N=2598) |
|
| Sopravvivenza libera da malattiaa | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| Hazard ratio | 0,87 | 0,83 | ||
| IC al 95% a 2 code | da 0,78 a 0,97 | da 0,73 a 0,94 | ||
| Valore di p | 0,0127 | 0,0049 | ||
|
Sopravvivenza libera da malattia a distanzab |
500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| Hazard ratio | 0,94 | 0,93 | ||
| IC al 95% a 2 code | da 0,83 a 1,06 | da 0,80 a 1,07 | ||
| Valore di p | 0,2850 | 0,2838 | ||
| Tempo alla recidivac | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| Hazard ratio | 0,79 | 0,74 | ||
| IC al 95% a 2 code | da 0,70 a 0,90 | da 0,64 a 0,87 | ||
| Valore di p | 0,0005 | 0,0002 | ||
| Tempo alla recidiva a distanzad | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| Hazard ratio | 0,86 | 0,84 | ||
| IC al 95% a 2 code | da 0,74 a 0,99 | da 0,70 a 1,00 | ||
| Valore di p | 0,0427 | 0,0559 | ||
| Carcinoma primario della mammella controlaterale | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| Odds ratio | 0,59 | 0,47 | ||
| IC al 95% a 2 code | da 0,39 a 0,89 | da 0,30 a 0,76 | ||
| Valore di p | 0,0131 | 0,0018 | ||
| Sopravvivenza globalee | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| Hazard ratio | 0,97 | 0,97 | ||
| IC al 95% a 2 code | da 0,85 a 1,12 | da 0,83 a 1,14 | ||
| Valore di p | 0,7142 | 0,7339 | ||
La sopravvivenza libera da malattia include tutti gli eventi di tipo recidiva ed è definita come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa).
La sopravvivenza libera da malattia a distanza è definita come primo evento di recidiva a distanza o di decesso (per qualsiasi causa).
Il tempo alla recidiva è definito come primo evento di recidiva locoregionale, di nuovo carcinoma della mammella controlaterale, di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario.
Il tempo alla recidiva a distanza è definito come primo evento di recidiva a distanza o di decesso per carcinoma mammario.
Numero (%) di pazienti decedute.
La combinazione di anastrozolo e tamoxifene non ha mostrato alcun beneficio in termini di efficacia rispetto a tamoxifene da solo in tutte le pazienti, comprese quelle con recettore ormonale positivo. Questo gruppo di trattamento ha interrotto lo studio.
Con un follow-up mediano aggiornato di 10 anni, di confronto a lungo termine, gli effetti del trattamento con anastrozolo rispetto a tamoxifene hanno dimostrato di essere coerenti con le analisi precedenti.
Trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma della mammella nelle pazienti con recettore ormonale positivo in trattamento adiuvante con tamoxifene In uno studio di fase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) condotto su 2.579 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase iniziale, con recettori ormonali positivi, che erano state sottoposte a chirurgia con o senza radioterapia e senza chemioterapia (vedere tabella sottostante), la sostituzione di anastrozolo, dopo due anni di trattamento adiuvante con tamoxifene, è risultata statisticamente superiore rispetto alla prosecuzione con tamoxifene, in termini di sopravvivenza libera da malattia, dopo un follow-up mediano di 24 mesi.
Tabella 4 Sintesi degli obiettivi e dei risultati dello studio ABCSG 8
| Obiettivi di efficacia | Numero di eventi (frequenza) | |
|---|---|---|
| Anastrozolo (N=1297) | Tamoxifene (N=1282) | |
| Sopravvivenza libera da malattia | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| Hazard ratio | 0,67 | |
| IC al 95% a 2 code | da 0,49 a 0,92 | |
| Valore di p | 0,014 | |
| Tempo alla recidiva | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| Hazard ratio | 0,53 | |
| IC al 95% a 2 code | da 0,35 a 0,79 | |
| Valore di p | 0,002 | |
| Tempo alla recidiva a distanza | 22 (1,7) | 41(3,2) |
| Hazard ratio | 0,52 | |
| IC al 95% a 2 code | da 0,31 a 0,88 | |
| Valore di p | 0,015 | |
| Carcinoma della mammella controlaterale | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| Odds ratio | 0,46 | |
| IC al 95% a 2 code | da 0,19 a 1,13 | |
| Valore di p | 0,090 | |
| Sopravvivenza globale | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| Hazard ratio | 0,96 | |
| IC al 95% a 2 code | da 0,63 a 1,46 | |
| Valore di p | 0,840 | |
Questi risultati sono supportati da due ulteriori studi simili (GABG/ARNO 95 e ITA), in uno dei quali le pazienti erano state sottoposte a chirurgia e chemioterapia, e dall’analisi combinata degli studi ABCSG 8 e GABG/ARNO 95.
Il profilo di sicurezza di anastrozolo in questi 3 studi è risultato in linea con il profilo di sicurezza precedentemente riscontrato nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con i recettori ormonali positivi.
Densità Minerale Ossea (DMO)
Nello studio di fase III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]), 234 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce con recettori ormonali positivi di candidate al trattamento con 1 mg/die di Anastrozolo, sono state stratificate in gruppi di rischio basso, moderato e alto, in accordo al loro rischio esistente di fratture da fragilità. Il parametro di efficacia primario era l’analisi della densità di massa ossea sul rachide mediante DEXA scanning. Tutte le pazienti ricevevano un trattamento con vitamina D e calcio. Le pazienti nel gruppo a basso rischio ricevevano solo anastrozolo (N=42), quelle nel gruppo moderato sono state randomizzate ad anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=77) o anastrozolo più placebo (N=77), e quelle ad alto rischio ricevevano anastrozolo più risedronato 35 mg una volta alla settimana (N=38). L’endpoint primario era la variazione della densità di massa ossea del rachide dal basale a 12 mesi.
L’analisi principale a 12 mesi ha mostrato che le pazienti già a rischio moderato o alto di fratture da fragilità non hanno mostrato una riduzione della densità di massa ossea (misurata attraverso la densità minerale ossea a livello del rachide mediante DEXA scanning), quando trattate con anastrozolo 1 mg/die in combinazione con risedronato 35 mg una volta alla settimana. Inoltre, è stata osservata nel gruppo a basso rischio trattato con anastrozolo 1 mg/die in monoterapia una riduzione della densità minerale ossea (DMO), statisticamente non significativa. Identici risultati si sono avuti nella variabile secondaria di efficacia della variazione, rispetto al basale, della DMO totale nell’anca a 12 mesi.
Questo studio mette in evidenza che l’uso dei bifosfonati potrebbe essere preso in considerazione nel trattamento di una possibile riduzione minerale ossea nelle donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in stadio precoce, in previsione di un trattamento con anastrozolo.
Popolazione pediatrica
Anastrozolo Pensa non è indicato per l’uso in bambini ed adolescenti. L’efficacia non è stata stabilita nella popolazione pediatrica studiata (vedere sotto). Il numero dei soggetti trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza. Non sono disponibili dati sui potenziali effetti a lungo termine del trattamento con anastrozolo in bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 5.3).
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l’esonero all’obbligo di presentare i risultati degli studi con anastrozolo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con bassa statura a causa di una deficienza dell’ormone della crescita (GHD), testotossicosi, ginecomastia e sindrome di McCune-Albright (vedere paragrafo 4.2).
Bassa statura dovuta a deficienza dell’ormone della crescita
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico sono stati valutati 52 soggetti di sesso maschile in età puberale (di età compresa tra 11-16 anni) con GHD, trattati da 12 a 36 mesi con anastrozolo 1 mg/die o placebo in combinazione con l’ormone della crescita. Solo 14 soggetti in trattamento con anastrozolo hanno completato i 36 mesi.
Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata rispetto al placebo per i parametri correlati alla crescita quali l’altezza stimata nell’adulto, l’altezza, l’altezza SDS (punteggio di deviazione standard) e della velocità della crescita. I dati dell’altezza finale non erano disponibili. Mentre il numero di bambini trattati era troppo limitato per trarre conclusioni attendibili sulla sicurezza, vi è stato un aumento del tasso di fratture e una tendenza verso una riduzione della densità minerale ossea nel gruppo con anastrozolo rispetto al placebo.
Testotossicosi
Uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico ha valutato 14 pazienti maschi (età da 2 a 9 anni) con precocità sessuale maschile familiare, anche nota come testotossicosi, trattati in combinazione con anastrozolo e bicalutamide. L’obiettivo primario era quello di verificare l’efficacia e la sicurezza di questa combinazione durante i 12 mesi. Tredici dei 14 pazienti arruolati hanno completato i 12 mesi di trattamento combinato (un paziente perso al follow–up). Non vi è stata differenza significativa nel tasso di crescita dopo 12 mesi di trattamento, rispetto al tasso di crescita durante i 6 mesi precedenti l’entrata nello studio.
Studi nella ginecomastia
Lo studio 0006 era randomizzato, doppio cieco, multicentrico condotto in 82 ragazzi in età puberale (di età compresa tra 11-18 anni) con ginecomastia di durata superiore a 12 mesi, trattati con anastrozolo 1 mg/die o placebo ogni giorno fino a per 6 mesi. Nessuna differenza significativa è stata osservata nel numero di pazienti che avevano avuto una riduzione del volume totale delle mammelle pari o superiore al 50% dopo 6 mesi di trattamento, tra il gruppo trattato con 1 mg di anastrozolo e il gruppo placebo.
Il trial 0001 era uno studio aperto di farmacocinetica a dosi multiple di anastrozolo 1 mg/die, condotto in 36 ragazzi in età puberale con ginecomastia di durata inferiore a 12 mesi. Gli obiettivi secondari consistevano nella valutazione della proporzione di pazienti che presentavano una riduzione rispetto al valore basale, del volume calcolato di ginecomastia di entrambe le mammelle combinato di almeno il 50%, tra il primo giorno e dopo 6 mesi di trattamento, nonché la tollerabilità e la sicurezza dei pazienti. È stata osservata una riduzione del 50% o maggiore del volume totale della mammella nel 56% (20/36) dei ragazzi dopo 6 mesi.
Studi nella Sindrome di McCune-Albright
Il trial 0046 era uno studio internazionale, multicentrico, esplorativo, in aperto di anastrozolo, condotto in 28 bambine (di età tra 2 e < 10 anni) con sindrome di McCune-Albrigth (MAS). L’obiettivo primario consisteva nel valutare la tollerabilità e l’efficacia di 1 mg/die di anastrozolo in pazienti con MAS. L’efficacia del trattamento in studio era basata sulla proporzione delle pazienti che soddisfacevano criteri definiti, relativi a sanguinamento vaginale, età ossea e velocità di crescita. Non è stato osservato alcun cambiamento statisticamente significativo nella frequenza dei giorni di sanguinamento vaginale in corso di trattamento. Non si sono avute modificazioni clinicamente significative nella stadiazione di Tanner, nel volume medio ovarico o nel volume medio uterino. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell’indice di aumento dell’età ossea in corso di trattamento, rispetto al valore basale. La velocità di crescita (in cm/anno) si è ridotta in modo significativo (p<0,05) dal pretrattamento dal mese 0 al mese 12 e dal pretrattamento ai secondi 6 mesi (dal mese 7 al 12).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’assorbimento di anastrozolo è rapido e le massime concentrazioni plasmatiche si ottengono generalmente entro due ore dalla somministrazione (a digiuno). Il cibo diminuisce lievemente la velocità ma non l’entità dell’assorbimento. Si ritiene che tale lieve variazione della velocità di assorbimento non determini un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche allo steady state, con somministrazione una volta al giorno di anastrozolo in compresse. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo allo steady-state sono ottenute dopo 7 giorni, e l’accumulo è stato da 3 a 4 volte. Non c’è evidenza di tempo o dose-dipendenza dei parametri farmacocinetici di anastrozolo.
La farmacocinetica di anastrozolo è indipendente dall’età nelle donne in post-menopausa. Distribuzione Anastrozolo si lega alle proteine plasmatiche solo per il 40%.
Eliminazione
Anastrozolo viene eliminato lentamente con una emivita di eliminazione plasmatica da 40 a 50 ore. Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in post-menopausa con meno del 10% della dose escreta in forma immodificata nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Il metabolismo di anastrozolo si verifica mediante N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione. I metaboliti vengono escreti principalmente tramite le urine. Il triazolo, il principale metabolita presente nel plasma, non inibisce l’enzima aromatasi.
Compromissione renale o epatica
La clearance apparente (CL/F) di anastrozolo, a seguito di somministrazione orale, è stata approssimativamente del 30% più bassa nei volontari affetti da cirrosi epatica stabile rispetto al gruppo di controllo (Studio 1033IL/0014). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo nei volontari affetti da cirrosi epatica si sono mantenute all’interno dell’intervallo di concentrazioni osservate nei soggetti normali in altri studi.
Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durante gli studi di efficacia a lungo termine in pazienti con compromissione epatica si sono mantenute all’interno dell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate in pazienti senza compromissione epatica.
La clearance apparente (CL/F) di anastrozolo, a seguito di somministrazione orale, non è risultata alterata nei volontari con grave compromissione renale (GFR <30ml/min) nello Studio 1033IL/0018, in accordo con il fatto che anastrozolo viene eliminato principalmente tramite metabolismo. Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durante gli studi di efficacia a lungo termine nei pazienti con compromissione renale si sono mantenute all’interno dell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate nei pazienti senza compromissione renale. Nelle pazienti con grave compromissione renale la somministrazione di Anastrozolo Pensa deve essere eseguita con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica
Nei ragazzi con ginecomastia puberale (10-17 anni), anastrozolo è stato rapidamente assorbito, ampiamente distribuito ed eliminato lentamente con un’emivita di circa 2 giorni. La clearance di anastrozolo è stata più lenta nelle bambine (3-10 anni) rispetto ai ragazzi maschi più grandi e l’esposizione più alta. Nelle ragazze anastrozolo era diffusamente distribuito ed eliminato lentamente.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione per la popolazione prevista.
Tossicità acuta
Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità solo ad alte dosi. Negli studi di tossicità acuta nei roditori, la dose letale mediana di anastrozolo è risultata superiore a 100 mg/kg/die per via orale e superiore a 50 mg/kg/die per via intraperitoneale. In uno studio di tossicità acuta nel cane, la dose letale mediana è risultata superiore a 45 mg/kg/die per via orale.
Tossicità cronica
Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi solo ad alte dosi. Studi di tossicità a dosi multiple sono stati effettuati sia nel ratto che nel cane. In tali studi non sono state stabilite le dosi prive di effetto; tuttavia gli effetti riscontrati a basse dosi (1 mg/kg/die) e a dosi medie (cane 3 mg/kg/die, ratto 5 mg/kg/die) sono stati correlati sia alle proprietà farmacologiche che di induzione enzimatica di anastrozolo e non sono stati associati a significative modifiche tossicologiche o degenerative.
Mutagenesi
Gli studi di tossicità genetica con anastrozolo hanno mostrato che il prodotto non è né mutageno né clastogeno.
Tossicità sulla riproduzione
In uno studio sulla fertilità, sono state somministrate attraverso l’acqua da bere a ratti maschi appena svezzati dosi orali di 50 o 400 mg/l di anastrozolo per 10 settimane. Le concentrazioni plasmatiche medie sono risultate essere rispettivamente di 44,4 (± 14,7) ng/ml e 165 (± 90) ng/ml. Gli indici di riproduzione hanno subito effetti sfavorevoli in entrambi i gruppi di dose, mentre una riduzione nella fertilità è stata evidente solo alla dose di 400 mg/l. La riduzione è stata transitoria, poiché tutti i parametri riproduttivi e di fertilità sono risultati simili ai valori del gruppo di controllo, dopo un periodo di recupero libero da farmaco di 9 settimane.
La somministrazione orale di 1 mg/kg/die di anastrozolo in femmine di ratto ha indotto un’alta incidenza di infertilità e alla dose di 0,02 mg/kg/die un aumento della perdita dei pre-impianti. Questi effetti si sono verificati a dosi clinicamente pertinenti.
Non si può escludere un effetto nell’uomo. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto e sono completamente regrediti dopo un periodo di 5 settimane di sospensione del prodotto.
La somministrazione orale di anastrozolo in femmine di ratto e di coniglio gravide non ha causato effetti teratogeni, alle dosi fino a 1,0 e 0,2 mg/kg/die, rispettivamente. Gli effetti osservati (quali ingrossamento placentare nel ratto ed interruzione della gravidanza nei conigli) sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto.
La sopravvivenza dei nati da femmine di ratto trattate con anastrozolo a dosi uguali o superiori a 0,02 mg/kg/die (dal 17° giorno di gravidanza al 22° giorno dopo il parto) è risultata compromessa. Questi effetti sono stati correlati agli effetti farmacologici del prodotto sul parto. Non si è avuto alcun effetto avverso sul comportamento o sulla performance riproduttiva della prole di prima generazione attribuibili al trattamento materno con anastrozolo.
Carcinogenesi
Uno studio di carcinogenesi di due anni nel ratto ha evidenziato un aumento dell’incidenza di neoplasie epatiche e di polipi stromali uterini nelle femmine e di adenomi tiroidei nei maschi, soltanto alla dose elevata (25 mg/kg/die). Queste alterazioni sono insorte ad una dose che corrisponde ad un’esposizione 100 volte superiore a quella che si verifica con le dosi terapeutiche nell’uomo e non sono considerate clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
Uno studio di carcinogenesi di due anni nel topo ha evidenziato induzione di tumori ovarici benigni e un’alterazione dell’incidenza di neoplasie linforeticolari (un minor numero di sarcomi istiocitici nelle femmine e un maggior numero di decessi dovuti a linfoma). Questi cambiamenti sono considerati essere specie-specifici dell’inibizione aromatasica nel topo e non sono considerati clinicamente rilevanti per il trattamento delle pazienti con anastrozolo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Lattosio anidro Sodio amido glicolato Cellulosa microcristallina PH-102 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Eccipienti del rivestimento: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Polietilenglicole 6000
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
36 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni in blisters in PVC-PVDC/foglio d’alluminio da 28 compresse contenute in una scatola.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pensa Pharma S.p.A.
Via Ippolito Rosellini, 12 20124 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049569015 – "1 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/03/2023