Azitromicina Krka: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Azitromicina Krka

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Azitromicina Krka: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Azitromicina Krka

01.0 Denominazione del medicinale

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Azitromicina Krka 40 mg/ml polvere per sospensione orale

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di sospensione orale contiene 40 mg di azitromicina (come azitromicina biidrato). Eccipienti con effetti noti 1 ml di sospensione orale contiene 773,24 mg di saccarosio e 1,47 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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sospensione orale Polvere da bianca a quasi bianca.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Azitromicina Krka è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da germi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)

otiti medie batteriche acute (adeguatamente diagnosticate)

faringiti e tonsilliti

esacerbazioni acute di bronchiti croniche (adeguatamente diagnosticate)

polmonite acquisita in comunità da lieve a moderatamente grave

infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, ad esempio follicoliti, cellulite, erisipela Chlamydia trachomatis senza complicanze, uretriti e cerviciti.

Si devono tenere in considerazione le istruzioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Azitromicina Krka deve essere assunta in una singola dose giornaliera. La durata del trattamento per le differenti infezioni è elencata di seguito.

Bambini e adolescenti con peso corporeo di 45 kg o superiore, adulti e anziani:

La dose totale è 1500 mg, somministrata come 500 mg una volta al giorno per 3 giorni. In alternativa , la stessa dose totale (1500 mg) puó essere somministrata per un periodo di 5 giorni, 500 mg in singola dose il primo giorno e 250 mg una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 5.

In caso di Chlamydia trachomatis senza complicazioni, uretriti e cerviciti, la dose è 1000 mg in una singola dose orale.

Bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 45 kg:

La dose nei bambini è 30 mg/kg somministrati come 10 mg/kg una volta al giorno per tre giornio, o per un periodo di cinque giorni iniziando con una dose singola di 10 mg/kg il primo giorno, seguiti da dosi di 5 mg/kg al giorno per i successivi 4 giorni, in accordo alle tabelle riportate di seguito.

Azitromicina Krka 40 mg/ml polvere per sospensione orale

Peso (kg) Terapia di 3
giorni
Terapia di 5 giorni Contenuto del flacone
Giorno 1-3
10 mg/kg/die
Giorno 1
10 mg/kg/die
Giorno 2-5
5 mg/kg/die
10 kg 2,5 ml 2,5 ml 1,25 ml 15 ml
12 kg 3 ml 3 ml 1,5 ml 15 ml
14 kg 3,5 ml 3,5 ml 1,75 ml 15 ml
16 kg 4 ml 4 ml 2 ml 15 ml
17 – 25 kg 5 ml 5 ml 2,5 ml 15 ml
26 – 35 kg 7,5 ml 7,5 ml 3,75 ml 22,5 ml
36 – 45 kg 10 ml 10 ml 5 ml 30 ml
> 45 kg 12,5 ml 12,5 ml 6,25 ml 37,5 ml

La dose per il trattamento della faringite causata Streptococcus pyogenes rappresenta un᾽eccezione: per il trattamento della faringite causata da Streptococcus pyogenes azitromicina si è dimostrata efficace quando somministrata nei bambini in una singola dose di 10 mg/kg o 20 mg/kg per 3 giorni con un massimo dosaggio giornaliero di 500 mg. A queste due dosi l’effetto clinico è risultato essere paragonabile, anche se l’eradicazione del batterio è risultato piú significativo alla dose giornaliera di 20 mg/kg.

Tuttavia, nel trattamento della faringite da Streptococcus pyogenes e nella profilassi della susseguente febbre reumatica, la penicillina è il farmaco di scelta.

Anziani:

Il medesimo schema posologico utilizzato per gli adulti può essere applicato al paziente anziano. Poichè i pazienti anziani possono essere pazienti con condizioni di proaritmia in atto, si raccomanda particolare cautela per il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con alterata funzionalità renale:

Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min) (vedere paragrafo 4.4), mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con alterata funzionalità epatica:

Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh classe A or B). Poichè l’azitromicina è metabolizzata nel fegato ed escreta nella bile, l’uso di azitromicina deve essere considerato con cautela in pazienti con significativa patologia epatica. Non sono stati condotti studi riguardo al trattamento di questo tipo di pazienti con azitromicina (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Prima dell’uso la polvere per sospensione orale deve essere ricostituita con acqua in una sospensione omogenea, vedere paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione il medicinale può essere somministrato utilizzando una siringa graduata per uso orale. Azitromicina polvere per sospensione orale deve essere data in un single dose giornaliera. La sospensione può essere presa con o senza cibo.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilitá all’azitromicina, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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bilitá

Come con l’eritromicina e altri macrolidi sono state raramente riportate reazioni allergiche gravi, incluse edema angioneurotico e anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui reazioni dermatologiche incluso pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET) (raramente fatale) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate alla somministrazione di azitromicina hanno comportato delle recidive e quindi richiedono un periodo prolungato di osservazione e trattamento.

In caso di reazione allergica, il farmaco deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia appropriata. I medici devono essere consapevoli che si potrebbe verificare la ricomparsa dei sintomi allergici una volta interrotta la terapia sintomatica.

Epatotossicitá

Poichè il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante che possono portare potenzialmente ad insufficienza epativa pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche pregresse o potrebbero aver assunto altri medicinali epatotossici. Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalitá epatica. Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina se si verificano segni di disfunzione epatica.

Stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS)

A seguito dell’utilizzo di azitromicina nei neonati (trattamento fino a 42 giorni di vita), è stata riportata stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS). I genitori e chi se ne prende cura devono essere informati di contattare il proprio medico se si verificano vomito o irritabilità con alimentazione.

Derivati dell’ergot

In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e derivati dell’ ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente.

Superinfezioni

Cosi come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l’eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.

Diarrea associata a Clostridium difficile

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.

Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poichè queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. E’ inoltre necessaria un’attenta anamnesi poichè i casi di CDAD sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (Glomerular Filtration Rate [GFR] 10–80 ml/min).

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalita renale (GFR < 10 ml/min), e stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).

Prolungamento dell’intervallo QT

Nel trattamento con i macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni proaritmiche (specialmente in donne e pazienti anziani) come: Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT.

Pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici della Classe IA (chinidina e procainamide) e della Classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, farmaci antipsicotici come pimozide, antidepressivi come citalopram, fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina.

Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia.

Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.

Miastenia gravis

Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni da Streptococco

La penicillina è solitamente la prima scelta per il trattamento di faringiti/tonsilliti causate Streptococcus pyogenes e anche per la profilassi della febbre reumatica acuta. L’azitromicina in generale ha effetto contro gli streptococchi dell’orofaringe, ma non sono disponibili dati che dimostrino l’efficacia di azitromicina nella prevenzione della febbre reumatica acuta.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia per la prevenzione o il trattamento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini non sono ancora state stabilite.

L’azitromicina non è adatta per il trattamento di infezioni gravi in cui è necessaria una rapida alta concentrazione dell’antibiotico nel sangue.

Prima di prescrivere azitromicina si devono considerare i seguenti punti:

La selezione di azitromicina per il trattamento di un singolo paziente deve tenere in considerazione l’appropriatezza di utilizzare un agente antibatterico macrolide sulla base di una diagnosi adeguata per accertare l’eziologia batterica dell’infezione nelle indicazioni approvate e la prevalenza della resistenza ad azitromicina o altri macrolidi.

In aree con elevata incidenza di resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante tenere in considerazione l’evoluzione del modello di sensibilità a azitromicina e altri antibiotici.

Per quanto riguarda altri macrolidi, in alcuni paesi europei sono stati riportati per azitromicina alti tassi di resistenza di Streptococcus pneumoniae (vedere paragrafo 5.1). Questo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.

Nella faringite batterica l’uso di azitromicina è raccomandato solo nei casi in cui la terapia di prima linea con beta-lattamici non è possibile.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli

L’agente eziologico principale di infezioni dei tessuti molli, lo Staphylococcus aureus, è spesso resistente alle azitromicina. Pertanto, l’effettuazione di un test di sensibilità è considerata una precondizione per il trattamento delle infezioni dei tessuti molli con azitromicina.

Ustioni infette

L’azitromicina non è indicata per il trattamento di ustioni infette.

Malattia sessualmente trasmissibile

In caso di malattie a trasmissione sessuale dovrebbe essere esclusa una infezione concomitante da T. pallidium.

Malattie neurologiche o psichiatriche

L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi neurologici o psichiatrici.

Saccarosio

6,5 ml di sospensione contengono 5 g di saccarosio.

Questo deve essere tenuto in considerazione in persone affette da diabete mellito.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per 12,5 ml di sospensione (che è la dose massima), cioè essenzialmente “senza sodio”.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Antiacidi: Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.

La co-somministrazione di azitromicina granulato a rilascio prolungato per sospensione orale con una singola dose di 20 ml di co-magaldrox (idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha influenzato il tasso e il grado di assorbimento di azitromicina. L’azitromicina deve essere preso almeno 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto antiacidi.

Cetirizina: Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche nè alterazioni significative dell’intervallo QT.

Didanosina (Dideossiinosina): Ė stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.

Digossina (substrati della glicoproteina P): È stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina.

Zidovudina: La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.

L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citoctromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.

Ergot: A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergot non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali e nota una significativa attivita metabolica mediata dal citocromo P450.

Astemizolo, alfentanil: Non ci sono dati sull’interazione con astemizolo o alfentanil. Si consiglia di usare cautela in caso di uso contemporaneo di azitromicina e questi medicinali a causa del noto effetto di miglioramento di questi farmaci se utilizzati in concomitanza con l’antibiotico macrolide eritromicina.

Atorvastatina: La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione della HMG CoA reduttasi). Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.

Carbamazepina: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.

Cisapride: La cisapride è metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP 3A4. Poichè i macrolidi inibiscono questo enzima la somministrazione concomitante di cisapride può causare l’aumento del prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare e torsione di punta.

Cimetidina: Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarinico: Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benchè non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.

Ciclosporina: In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina.

Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovra essere modificato di conseguenza.

Efavirenz: La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina 600 mg e di efavirenz 400 mg per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Fluconazolo: La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.

Indinavir: La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.

Metilprednisolone: Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam: Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.

Nelfinavir: La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Rifabutina: La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.

Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).

Sildenafil: Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.

Terfenadina: Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata.

Teofillina: La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci. Poichè sono state riportate interazioni di altri macrolidi con teofillina, si raccomanda attenzione ai segni che potrebberò indicare un aumento dei livelli di teofillina.

Triazolam: In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2°giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.

Trimetoprim/Sulfametoxazolo: Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo DS (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.

Sostanze che prolungano l’intervallo QT: Azitromicina non deve essere usata in concomitanza con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di azitromicina nelle donne durante la gravidanza. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. La sicurezza dell’azitromicina durante la gravidanza non è stata verificata. Pertanto l’azitromicina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

È stato riportato che l’azitromicina è secreta nel latte materno, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in allattamento che possano descrivere la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno umano. Poichè è noto che azitromicina può avere degli effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con azitromicina. Tra le altre cose nei bambini allattati possono verificarsi diarrea, infezioni funginee delle membrane mucose e sensibilizzazione. Si raccomanda di non allattare durante il trattamento e fino a due giorni dopo l’interruzione del trattamento. Successivamente l’allattamento può essere ripreso.

Fertilità

In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non esistono dati che dimostrino che l’azitromicina possa influenzare la capacita dei pazienti di guidare o azionare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nel corso della sorveglianza post- marketing sono riportate in corsivo. La frequenza è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (

1/10)

– Comune ( 1/100, < 1/10)

– Non comune ( 1/1,000, < 1/100)

– Raro ( 1/10,000, < 1/1,000)

– Molto raro (< 1/10,000)

Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili)

Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing:

Molto
comune
Comune Non
comune
Raro Molto
raro
Non nota
Infezioni ed Candidiasi, Colite
infestazioni infezione pseudomembra
vaginale, nosa (vedere
polmonite, paragrafo 4.4)
infezione
fungina,
infezione
batterica,
faringite,
gastroenterite
, disturbi respiratori, rinite, candidiasi
orale
Patologie del sistema emolinfopoie
tico
Leucopenia, neutropenia, eosinofilia Trombocitopen ia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario Angioedema, ipersensibilità Reazione anafilattica (vedere
paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Anoressia
Disturbi psichiatrici Nervosismo, insonnia Agitazione Aggressività, ansia, delirio,
allucinazioni
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri, sonnolenza, disgeusia, parestesia Sincope, convulsioni, ipoestesia, iperattività psicomotoria, anosmia, ageusia, parosmia, miastenia gravis (vedere
paragrafo 4.4)
Patologie
dell’occhio
Compromissi
one della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto Disturbi dell’orecchio, vertigini Compromissio ne dell’udito inclusa sordita e/o
tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), aritmia (vedere paragrafo 4.4) compresa tachicardia ventricolare,
prolungamento dell’intervallo QT
all’elettrocardi ogramma (vedere paragrafo 4.4)
Patologie
vascolari
Vampate di
calore
Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich
e
Dispnea, epistassi
Patologie gastrointestin ali Diarrea Vomito, dolore addomina le, nausea Stipsi, flatulenza, dispepsia, gastrite, disfagia, distensione addominale, secchezza del cavo
orale, eruttazione, ulcerazioni della bocca, ipersecrezion e salivare
Pancreatite, alterazione del colore della lingua
Patologie epatobiliari Alterazione della funzionalità epatica, ittero colestatico Insufficienza epatica (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.4), epatite fulminante,
necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, prurito, orticaria, dermatite, pelle secca, iperidrosi Reazione di fotosensibilità reazioni dermatologich e incluso pustolosi esantematica acuta generalizzata
(PEAG)
DRESS Sindrome di Stevens- Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto
connettivo
Osteoartosi, mialgia, mal di schiena, dolore al collo Artralgia
Patologie renali e urinarie Disuria, dolore al rene Insufficienza renale acuta, nefrite
interstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della
mammella
Metrorragia, disturbi testicolari
Patologie sistemiche e
condizioni
Edema, astenia,
malessere,
relative alla sede di somministraz ione fatica, edema facciale, dolore toracico, piressia, dolore, edema
periferico
Esami diagnostici Diminuzio ne della conta linfocitari a, aumento della conta degli eosinofili, diminuzio ne del bicarbona to ematico, aumento dei basofili, aumento dei monociti, aumento dei neutrofili Aumento della aspartato aminotransfer asi, aumento della alanina aminotransfer asi, aumento della bilirubina ematica, aumento dell’urea ematica, aumento della creatinina ematica, alterazioni del potassio ematico, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di cloruro, aumento del glucosio, aumento delle piastrine, diminuzione dell’ematocrit o, aumento del bicarbonato ematico, alterazioni dei livelli di
sodio
Traumatismo
,
avvelenament o
Complicazion i post procedurali

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e trattamento del Mycobacterium avium Complex sulla base dellesperienza derivante dagli studi clinici e dalla sorveglianza postmarketing.

Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato, nel tipo o nella frequenza:

Molto comune
(≥ 1/10)
Comune
(≥ 1/100, <1/10)
Non comune
(≥ 1/1000, < 1/100)
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Anoressia
Patologie del sistema nervoso Capogiri, Cefalea, Parestesia,
Disgeusia
Ipoestesia
Patologie
dell’occhio
Compromissione della
visione
Patologie dell’orecchio e del
labirinto
Sordità Udito compromesso, Tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni
Patologie gastrointestinali Diarrea,
Dolore addominale, Nausea,
Flatulenza,
Disturbi addominali, feci liquide
Patologie
epatobiliari
Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, Prurito Sindrome di Stevens- Johnson,
Reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo
Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Stanchezza Astenia, Malessere

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. I tipici sintomi di sovradosaggio con antibiotici macrolidi includono: perdita di udito reversibile, nausea grave, vomito e diarrea.

Trattamento In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico – Macrolidi. Codice ATC: J01FA10. Meccanismo d’azione Azitromicina Krka è un antibiotico macrolide appartenente al gruppo delle azalidi. La molecola è derivata dall’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A. Il meccanismo d’azione di azitromicina è basato sul blocco della sintesi proteica batterica mediante legame con le subunità ribosomiali 50s e inibendo cosi la traslocazione peptidica.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Per azitromicina l’AUC/MIC è il maggiore parametro PK/PD meglio correlato con l’efficacia di azitromicina.

Meccanismo di resistenza:

La resistenza degli organismi gram-positivi ai macrolidi coinvolge solitamente un’alterazione dei siti di legame antimicrobici. Il tipo di resistenza mlSB (vedere sotto), che può essere intrinseca negli stafilococchi o indotta dall’esposizione a certi macrolidi negli stafilococchi e streptococchi, è mediata da una varietà di geni acquisiti (famiglia erm) che codificano la metilazione mirata al centro peptidil transferasi del RNA ribosomiale 23S.

La metilazione impedisce il legame degli antibatterici al ribosoma e dà luogo ad una resistenza incrociata ai macrolidi (tutti i macrolidi quando intrinseca), ai lincosamidi e alle streptogramine di tipo B, ma non alle streptogramine di tipo A. Meccanismi meno frequenti di resistenza antimicrobica includono la degradazione antimicrobica tramite l’inattivazione di enzimi come le esterasi e l’efflusso attivo degli antimicrobici dai batteri.

Gli organismi gram-negativi possono essere intrinsecamente resistenti ai macrolidi a causa della incapacità del macrolide di penetrare efficacemente la membrana cellulare esterna. I macrolidi aventi una migliore penetrazione possono avere attività contro alcuni organismi gram-negativi.

Anche gli organismi Gram-negativi possono produrre metilasi ribosomiali o enzimi che inattivano i macrolidi.

Breakpoints

Breakpoints di sensibilità all’ azitromicina per tipici batteri patogeni:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

MIC breakpoint (mg/L)
Patogeno Sensibile (mg/L) Resistente (mg/L)
Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2
Streptococcus spp. (Group A, B, C, G) ≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5

Sensibilità

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate e sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, dovrebbe essere richiesta la consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente almeno in alcuni tipi di infezione risulta discutibile.

Tabella delle sensibilità

Specie comunemente sensibili
Aerobi Gram-positivi
Mycobacterium avium°
Streptococcus pyogenes1
Aerobi Gram-negativi
Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis°
Neisseria gonorrhoeae
Altri microrganismi
Chlamydophila pneumoniae° Chlamydia trachomatis° Legionella spp. °
Mycoplasma pneumoniae°
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema
Aerobi Gram-positivi
Staphylococcus aureus (sensibili a meticillina)
Staphylococcus aureus (resistenti a meticillina)

Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae

Organismi a resistenza intrinseca
Aerobi Gram-negativi
Escherichia coli. Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa

° Al momento della pubblicazione no ci sono dati disponibili. Nella lettura primaria sono assunti lavori standard e linee guida di trattamento.

1 Tasso di resistenza in alcuni studi ≥10%.

$ Specie che evidenziano una sensibilità intermedia naturale (in assenza se meccanismo di resistenza acquisito) + Tasso di resistenza maggiore del 50% in almeno una regione all’interno dell’ UE.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è approsimativamente del 37%. Il picco di concentrazione plasmatica è 2-3 ore dopo aver assunto il medicinale. La concentrazione massima (Cmax) media osservata dopo una dose singola di 500 mg è approssimativamente 0,4 μg/ml.

Distribuzione

L’ azitromicina somministrata oralmente è ampiamente distribuita attraverso tutto l’organismo. Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte), indicando cosi che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg. In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.

Il legame alle proteine plasmatiche varia a seconda della concentrazione con un range del 12% a 0,5 microgrammi/ml fino al 52% a 0,05 microgram/ml. Il volume medio di distribuzione allo steady state (VVss) è stato calcolato essere 31,1 l/kg.

Biotrasformazione e eliminazione

Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% di una dose di azitromicina con somministrazione endovenosa viene eliminata immodificata nelle urine nei successivi tre giorni.

Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana. Nella bile sono anche stati trovati 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O- demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Il confronto tra studi condotti mediante HPLC e metodi microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti ha dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell’attività antimicrobica dell’azitromicina.

Farmacocinetica in popolazioni particolari:

Alterata funzionalità renale

A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, i valori di Cmax media e AUC0-120 sono aumentati rispettivamente del 5,1% and 4,2%, in soggetti con disfunzione renale di entità da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min) in confronto a soggetti con funzionalità renale normale (GFR>80 ml/min ). Nei soggetti con disfunzione renale grave, i valori di Cmax media e AUC0-120 sono aaumentati rispettivamente del 61% e del 35% in confronto a soggetti con funzionalità renale normale.

Alterata funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.

Anziani

La farmacocinetica dell’azitromicina negli uomini anziani è risultata simile a quella dei soggetti giovani, tuttavia nelle donne anziane anche se sono state osservate concentrazioni massime più elevate (aumento del 30-50%), non si è verificato alcun accumulo significativo.

In volontari anziani (>65 anni), sono stati riscontrati valori di AUC più elevati (29 %) dopo un regime terapeutico di 5 giorni rispetto a volontari più giovani (<40 anni). Tuttavia poichè questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica è stata studiata in pazienti pediatrici di età compresa tra 4 mesi e 15 anni che assumevano capsule, granuli o sospensione. A 10 mg/kg il giorno 1 seguito da 5 mg/kg nei giorni 2-5, la Cmax raggiunta era leggermente inferiore rispetto agli adulti con 224 microgrammi/l in neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 0,6-5 anni dopo 3 giorni di trattamento e 383 microgrammi/l nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6-15 anni. Il t1/2 di 36 h nei bambini più grandi e negli adolescenti era all’interno del range previsto per gli adulti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina aveva causato una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche.

Indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT.

Potenziale cancerogeno:

Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno perchè il farmaco è indicato per il solo trattamento a breve termine. Nessun segno indicativo di attività cancerogena è stato osservato in altri studi.

Potenziale mutagenico:

Nei modelli test non c’è stata evidenza di un potenziale di mutazioni genetiche e cromosomiche in vivo e in vitro.

Tossicità riproduttiva:

Negli studi sugli effetti embriotossici di azitromicina in topi e ratti, non è stato osservato nessun effetto teratogeno. Nei ratti, dosi azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/giorno hanno portato a un lieve ritardo di ossificazione fetale e aumento di peso materno. In studi peri e post- natali nel ratto, è stato osservato un lieve ritardo dopo trattamento con 50 mg/kg/die e quantità superiori di azitromicina.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Saccarosio Idrossipropilcellulosa Sodio fosfato tribasico, anidro (E339) Gomma xantana Silice colloidale anidra Aroma banana (saccarosio, maltodestrina, gomma di acacia, aromatizzante) Aroma ciliegia selvaggia (saccarosio, maltodestrina, gomma di acacia, aromatizzante) Aroma vaniglia (maltodestrina, aromatizzante, sostanza aromatizzante naturale)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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Prima della ricostituzione: 2 anni Dopo la ricostituzione: Flaconi con 15 ml e 22,5 ml di sospensione: Dopo ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato entro 5 giorni. Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Flaconi con 30 ml e 37,5 ml di sospensione: Dopo ricostituzione il prodotto deve essere utilizzato entro 10 giorni. Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone (vetro scuro), chiusura a prova di bambino PP/PE tappo a vite con anello di sigillatura: 12,6 g di polvere per ricostituzione di 15 ml di sospensione orale (con 600 mg di azitromicina), in una scatola, 18,9 g di polvere per ricostituzione di 22,5 ml di sospensione orale (con 900 mg di azitromicina), in una scatola, 25,2 g di polvere per ricostituzione di 30 ml di sospensione orale (con 1200 mg di azitromicina), in una scatola, 31,5 g of polvere per ricostituzione di 37,5 ml di sospensione orale (con 1500 mg di azitromicina), in una scatola.

Le confezioni sono distribuite con una siringa ad uso orale graduata PE/PP da 10 ml in 0,25 ml aggiunta di adattatore.

La sospensione ricostituita contiene 5-ml di sovradose in modo da assicurare la somministrazione di una dose completa.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La sospensione orale è una sospensione omogenea di colore dal giallo pallido al giallo bruno con una caratteristica aroma di banana e ciliegia selvaggia.

Preparazione della sospensione:

Agitare il contenitore con la polvere. Aggiungere alla polvere la quantità di acqua indicata di seguito usando una pipetta/cilindro/siringa graduata (fornito nella confezione).

A causa di perdite durante la somministrazione viene preparato un volume maggiore di sospensione ricostituita.

Per 15 ml (600 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 9,0 ml di acqua. Per 22,5 ml (900 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 12,5 ml di acqua. Per 30 ml (1200 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 16,0 ml di acqua. Per 37,5 ml (1500 mg) di sospensione ricostituita: aggiungere 19,0 ml di acqua.

Mentre si aggiunge l’acqua, il flacone deve essere mantenuto inclinato in modo che la maggior parte della polvere non si trovi sul fondo del flacone, altrimenti potrebbe rimanervi attaccata. Dopo aver aggiunto la quantità indicata di acqua, il flacone deve essere ben chiuso, immediatamente capovolto, rovesciato (in modo che la polvere si mischi con l’acqua) e agitato vigorosamente. Questo aiuta ad ottenere una sospensione omogenea (verificare se la polvere è completamente dispersa!).

Prima della somministrazione il flacone deve essere aperto e l’adattatore della siringa deve essere collocato nel collo del flacone.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 042798064 – " 40 mg/ml polvere per sospensione orale " 600 mg in flacone in vetro AIC n. 042798076 – " 40 mg/ml polvere per sospensione orale " 900 mg in flacone in vetro AIC n. 042798088 – " 40 mg/ml polvere per sospensione orale " 1200 mg in flacone in vetro AIC n. 042798090 – " 40 mg/ml polvere per sospensione orale " 1500 mg in flacone in vetro

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 24/06/2017 Data del rinnovo più recente:

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/01/2023