Indacaterolo e Glicopirronio Eg
Indacaterolo e Glicopirronio Eg (Indacaterolo Maleato/Glicopirronio Bromuro)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Indacaterolo e Glicopirronio Eg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Indacaterolo e Glicopirronio Eg
01.0 Denominazione del medicinale
Indacaterolo e glicopirronio EG 85 microgrammi/43 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 143 microgrammi di indacaterolo maleato equivalenti a 110 microgrammi di indacaterolo e 63 microgrammi di glicopirronio bromuro equivalenti a 50 microgrammi di glicopirronio.
Ogni dose erogata (la dose che lascia il boccaglio dell’inalatore) contiene 110 microgrammi di indacaterolo maleato equivalenti a 85 microgrammi di indacaterolo e 54 microgrammi di glicopirronio bromuro equivalenti a 43 microgrammi di glicopirronio.
Eccipiente con effetti noti
Ogni capsula contiene 24,645 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per inalazione, capsula rigida.
Polvere bianca per inalazione, pre-dosata in capsule trasparenti e incolori in HPMC di misura 3, per somministrazione tramite un inalatore a polvere secca.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Indacaterolo e glicopirronio EG è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi nei pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è l’inalazione del contenuto di una capsula una volta al giorno utilizzando l’inalatore.
Si raccomanda l’assunzione di Indacaterolo e glicopirronio EG ogni giorno alla stessa ora. In caso di dimenticanza, la dose deve essere assunta appena possibile lo stesso giorno. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno.
Popolazioni speciali
Anziani Indacaterolo e glicopirronio EG può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti anziani (≥75 anni).
Compromissione renale Indacaterolo e glicopirronio EG può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale in dialisi, deve essere usato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Indacaterolo e glicopirronio EG può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull’uso di indacaterolo e glicopirronio in pazienti con compromissione epatica severa, pertanto si raccomanda cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Non vi è alcun uso rilevante di Indacaterolo e glicopirronio EG nella popolazione pediatrica (<18 anni) per l’indicazione BPCO. La sicurezza e l’efficacia di indacaterolo e glicopirronio non sono state stabilite nei bambini. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Esclusivamente per uso inalatorio. Le capsule non devono essere ingerite.
Le capsule devono essere somministrate esclusivamente tramite l’inalatore di Indacaterolo e glicopirronio EG (vedere paragrafo 6.6). L’inalatore fornito con ogni nuova prescrizione deve essere utilizzato.
I pazienti devono essere istruiti sulla corretta tecnica inalatoria. Ai pazienti che non avvertono un miglioramento della respirazione si deve chiedere se assumono il medicinale per deglutizione piuttosto che per inalazione.
Per le istruzioni sull’uso del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Indacaterolo e glicopirronio EG non deve essere somministrato insieme a medicinali contenenti altri agonisti beta-adrenergici a lunga durata d’azione (LABA) o altri antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione (LAMA), le categorie farmacoterapeutiche a cui appartengono i componenti di Indacaterolo e glicopirronio EG (vedere paragrafo 4.5).
Indacaterolo e glicopirronio EG non deve essere utilizzato nel trattamento dell’asma a causa della mancanza di dati relativi a questa indicazione.
Gli agonisti beta-adrenergici a lunga durata d’azione (LABA) possono aumentare il rischio di eventi avversi gravi correlati all’asma, compresi i decessi correlati all’asma, quando utilizzati per il trattamento dell’asma.
Non indicato per la fase acuta.
Indacaterolo e glicopirronio EG non è indicato per il trattamento degli episodi acuti di broncospasmo.
Ipersensibilità
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediate dopo la somministrazione di indacaterolo o glicopirronio, che sono i principi attivi di Indacaterolo e glicopirronio EG. Se si manifestano segni che suggeriscono reazioni allergiche, in particolare angioedema (difficoltà respiratorie o di deglutizione, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.
Broncospasmo paradosso
In seguito all’utilizzo di Indacaterolo e glicopirronio EG può verificarsi broncospasmo paradosso potenzialmente pericoloso per la vita. Se ciò si verifica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.
Effetti anticolinergici associati al glicopirronio
Glaucoma ad angolo stretto Non sono disponibili dati su pazienti affetti da glaucoma ad angolo stretto, pertanto Indacaterolo e glicopirronio EG deve essere usato con cautela in questi pazienti.
I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo stretto e devono essere istruiti di interrompere l’uso di Indacaterolo e glicopirronio EG qualora si manifestasse uno qualsiasi di questi segni o sintomi.
Ritenzione urinaria Non sono disponibili dati su pazienti con ritenzione urinaria, pertanto Indacaterolo e glicopirronio EG deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Pazienti con compromissione renale severa
Nei soggetti con compromissione renale da lieve e moderata è stato osservato un moderato aumento medio dell’esposizione sistemica totale (AUClast) al glicopirronio, fino a 1,4 volte, e fino a 2,2 volte nei soggetti con compromissione renale severa e malattia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 mL/min/1,73 m2), compresi quelli con malattia renale allo stadio terminale in dialisi, Indacaterolo e glicopirronio EG deve essere usato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di potenziali reazioni avverse.
Effetti cardiovascolari
Indacaterolo e glicopirronio EG deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, ipertensione).
Gli agonisti beta -adrenergici possono produrre in alcuni pazienti un effetto cardiovascolare clinicamente significativo, come evidenziato da incrementi di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e/o altri sintomi. Qualora questi effetti occorrano con questo medicinale, può essere necessario interrompere il trattamento. È stato inoltre riportato che gli agonisti beta-adrenergici inducono modifiche elettrocardiografiche, come appiattimento dell’onda T, prolungamento dell’intervallo QT e depressione del segmento ST, sebbene il significato clinico di queste osservazioni non sia noto.
Pertanto, gli agonisti beta -adrenergici a lunga durata d’azione (LABA) o i medicinali di associazione contenenti LABA come Indacaterolo e glicopirronio EG devono essere usati con cautela nei pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QT o trattati con medicinali che influenzano l’intervallo QT. I pazienti con cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra, storia d’infarto miocardico, aritmia (eccetto la fibrillazione atriale cronica stabile), storia di sindrome del QT lungo o il cui QTc (metodo Fridericia) era prolungato (>450 ms) sono stati esclusi dagli studi clinici e pertanto non esiste esperienza in questi gruppi di pazienti. Indacaterolo e glicopirronio EG deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.
Ipokaliemia
In alcuni pazienti, gli agonisti beta -adrenergici possono indurre una significativa ipokaliemia, che può potenzialmente provocare effetti avversi cardiovascolari. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO severa, l’ipokaliemia può essere potenziata da ipossia e da trattamenti concomitanti che possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.5).
Negli studi clinici con indacaterolo e glicopirronio alla dose terapeutica raccomandata non si sono osservati effetti clinici rilevanti di ipokaliemia (vedere paragrafo 5.1).
Iperglicemia
L’inalazione di dosi elevate di agonisti beta -adrenergici può provocare un aumento della glicemia. Nei pazienti diabetici la glicemia deve essere controllata più attentamente all’inizio del trattamento con Indacaterolo e glicopirronio EG.
Durante gli studi clinici a lungo termine, un numero maggiore di pazienti trattati con indacaterolo e glicopirronio alla dose raccomandata (4,9%) ha manifestato modifiche clinicamente rilevanti della glicemia rispetto al placebo (2,7%). Indacaterolo e glicopirronio non è stato studiato in pazienti con diabete mellito non ben controllato, pertanto per questi pazienti si raccomandano cautela e controlli appropriati.
Disturbi generali Indacaterolo e glicopirronio EG deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi e in pazienti che rispondono in modo insolito agli agonisti beta -adrenergici.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di indacaterolo e glicopirronio per inalazione orale, alla situazione di stato stazionario di entrambi i principi attivi, non ha influenzato la farmacocinetica di alcuno dei due principi attivi.
Non sono stati condotti studi di interazione specifici con indacaterolo e glicopirronio. Le informazioni sulle potenziali interazioni si basano sul potenziale di interazione di ciascuno dei due principi attivi.
Uso concomitante non raccomandato
Bloccanti beta-adrenergici I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto degli agonisti beta – adrenergici. Indacaterolo e glicopirronio EG non deve essere somministrato insieme a bloccanti beta-adrenergici (compresi i colliri) a meno che il loro uso non sia strettamente necessario. Laddove richiesto devono essere preferiti bloccanti beta-adrenergici cardioselettivi, sebbene debbano essere somministrati con cautela.
Anticolinergici La somministrazione concomitante di indacaterolo e glicopirronio con altri medicinali contenenti sostanze anticolinergiche non è stata studiata ed è pertanto non raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici La somministrazione concomitante di altri simpaticomimetici (da soli o come parte di una terapia di associazione) può potenziare gli eventi avversi di indacaterolo (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante che richiede cautela Trattamento ipokaliemico Il trattamento ipokaliemico concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta – adrenergici, che devono quindi essere utilizzati con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Da considerare in caso di uso concomitante
Interazioni metaboliche e con i trasportatori L’inibizione dei principali responsabili della clearance dell’indacaterolo, CYP3A4 e glicoproteina-P (P-gp), aumenta l’esposizione sistemica dell’indacaterolo fino a due volte. L’entità dell’esposizione dovuta alle interazioni non desta alcun timore sulla sicurezza, in base all’esperienza sulla sicurezza del trattamento con indacaterolo negli studi clinici fino ad un anno a dosi fino a due volte la dose terapeutica massima raccomandata di indacaterolo.
Cimetidina e altri inibitori del trasporto di cationi organici In uno studio clinico in volontari sani, la cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene possa contribuire all’escrezione renale del glicopirronio, ha aumentato del 22% l’esposizione totale (AUC) al glicopirronio e diminuito del 23% la clearance renale. In base alla grandezza di queste modifiche, non si prevede un’interazione clinicamente rilevante quando il glicopirronio è somministrato insieme a cimetidina o ad altri inibitori del trasporto dei cationi organici.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di indacaterolo e glicopirronio in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva ad esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).
L’indacaterolo può inibire il travaglio a causa dell’effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina. Pertanto, durante la gravidanza Indacaterolo e glicopirronio EG deve essere usato solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se l’indacaterolo, il glicopirronio e i loro metaboliti siano escreti nel latte umano. Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili hanno mostrato l’escrezione di indacaterolo, glicopirronio e dei loro metaboliti nel latte di ratte in allattamento. L’uso di Indacaterolo e glicopirronio EG in donne che allattano con latte materno deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la donna è maggiore di ogni possibile rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.3).
Fertilità
Studi sulla riproduzione e altri dati sugli animali non segnalano preoccupazioni per la fertilità sia maschile sia femminile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Questo medicinale non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, la comparsa di capogiro può influenzare la capacità di guidare veicoli ed usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
La descrizione del profilo di sicurezza si basa sull’esperienza con Indacaterolo e glicopirronio EG e i singoli principi attivi. Riassunto del profilo di sicurezza
L’esperienza sulla sicurezza di indacaterolo e glicopirronio si basa sull’esposizione fino a 15 mesi alla dose terapeutica raccomandata.
Indacaterolo e glicopirronio ha mostrato reazioni avverse simili a quelle dei singoli componenti. Poiché contiene indacaterolo e glicopirronio, con l’associazione possono essere attesi il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti.
Il profilo di sicurezza è caratterizzato dai tipici sintomi anticolinergici e beta-adrenergici correlati ai singoli componenti dell’associazione. Le altre reazioni avverse più comuni correlate al medicinale (in almeno il 3% dei pazienti trattati con indacaterolo e glicopirronio e anche in percentuale superiore rispetto al placebo) sono state tosse, nasofaringite e cefalea.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse individuate durante gli studi clinici e sulla base dell’esperienza post-marketing sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (Tabella 1). All’interno di ciascuna classe per sistemi e organi le reazioni avverse sono state classificate in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti elencate per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, per ciascuna reazione avversa, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000 to <1/100); raro ((≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita in base ai dati disponibili).
Tabella 1 Reazioni avverse
| Reazioni averse | Gruppo di frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Molto comune |
| Nasofaringite | Comune |
| Infezione delle vie urinarie | Comune |
| Sinusite | Comune |
| Rinite | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità | Comune |
| Angioedema2 | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Iperglicemia e diabete mellito | Comune |
| Disturbi psichiatrici | |
| Insonnia | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiro | Comune |
| Cefalea | Comune |
| Parestesia | Raro |
| Patologie dell’occhio | |
| Glaucoma1 | Non comune |
| Patologie cardiache | |
| Cardiopatia ischemica | Non comune |
| Fibrillazione atriale | Non comune |
| Tachicardia | Non comune |
| Palpitazioni | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Tosse | Comune |
| Dolore orofaringeo inclusa irritazione della gola | Comune |
| Broncospasmo paradosso | Non comune |
| Disfonia2 | Non comune |
| Epistassi | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Dispepsia | Comune |
| Carie dentaria | Comune |
| Gastroenterite | Non comune |
| Bocca secca | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Prurito/Eruzione cutanea | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Dolore muscoloscheletrico | Non comune |
| Spasmo muscolare | Non comune |
| Mialgia | Non comune |
| Dolore a un arto | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | |
| Ostruzione vescicale e ritenzione di urina | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Piressia1 | Comune |
| Dolore toracico | Comune |
| Edema periferico | Non comune |
| Stanchezza | Non comune |
1 Reazione avversa, osservata con indacaterolo e glicopirronio ma non con i singoli componenti. 2 Segnalazioni ricevute nel corso dell’esperienza post-marketing; le frequenze sono state tuttavia calcolate sulla base dei dati degli studi clinici.
Descrizione di reazioni avverse selezionate La tosse è stata comune, ma solitamente di intensità lieve.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni su sovradosaggi clinicamente rilevanti con indacaterolo e glicopirronio. Un sovradosaggio può determinare un’esagerazione degli effetti tipici degli agonisti beta -adrenergici, quali tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia e iperglicemia o può indurre effetti anticolinergici come aumentata pressione intraoculare (causando dolore, disturbi visivi o arrossamento degli occhi), stitichezza o difficoltà nella minzione. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato. Si può considerare l’uso di beta bloccanti cardioselettivi per trattare gli effetti beta -adrenergici, ma solo sotto la supervisione di un medico e con estrema cautela poiché l’uso di bloccanti beta-adrenergici può provocare broncospasmo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in combinazione con anticolinergici, comprese le combinazioni triple con corticosteroidi, indacaterolo e bromuro di glicopirronio, codice ATC: R03AL04.
Meccanismo d’azione
Indacaterolo e glicopirronio: Quando indacaterolo e glicopirronio sono somministrati in combinazione in Indacaterolo e glicopirronio EG, forniscono un’efficacia additiva dovuta al loro diverso meccanismo d’azione che ha come bersaglio recettori e vie differenti per ottenere il rilasciamento della muscolatura liscia. A causa della differente densità dei beta -adrenocettori e dei recettori M3 nelle vie aeree centrali rispetto a quelle periferiche, i beta -agonisti dovrebbero essere più efficaci nel rilassamento delle vie aeree periferiche, mentre il componente anticolinergico può essere più efficace nelle vie aeree centrali. Per una broncodilatazione nelle vie aeree polmonari umane sia centrali che periferiche può quindi essere di beneficio l’associazione di un agonista beta -adrenergico e di un antagonista muscarinico.
Indacaterolo L’indacaterolo è un agonista beta -adrenergico a lunga durata d’azione per monosomministrazione giornaliera. Gli effetti farmacologici degli agonisti dei beta2-adrenocettori, incluso indacaterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell’adenil ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione dell’adenosin trifosfato (ATP) in 3’, 5’-adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico). Gli aumentati livelli di AMP ciclico causano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’indacaterolo ha un’attività agonista molte volte superiore a livello dei recettori beta rispetto ai beta e beta . 1 3
Quando inalato, l’indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. L’indacaterolo è un agonista parziale del recettore beta -adrenergico umano, con una potenza nanomolare.
Sebbene i recettori beta -adrenergici siano i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta1-adrenergici siano i recettori predominanti a livello cardiaco nell’uomo, ci sono anche recettori beta adrenergici a livello cardiaco nell’uomo, pari al 10-50% del totale dei recettori adrenergici. La loro presenza nel cuore potrebbe rendere conto della possibilità che gli agonisti beta – adrenergici altamente selettivi abbiano anche effetti cardiaci.
Glicopirronio Il glicopirronio è un antagonista del recettore muscarinico (anticolinergico) a lunga durata d’azione per via inalatoria, per il trattamento della BPCO in monosomministrazione giornaliera nella terapia broncodilatatrice di mantenimento. Le terminazioni nervose parasimpatiche rappresentano la principale via neurale di broncocostrizione delle vie aeree e il tono colinergico è il componente essenziale alla base della reversibilità dell’ostruzione del flusso delle vie aeree nella BPCO. Il glicopirronio agisce bloccando l’azione broncocostrittrice dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree.
Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità del recettore muscarinico. Utilizzando studi di legame con radioligandi è stata dimostrata una selettività 4 volte maggiore per i recettori umani M3 rispetto ai recettori umani M2.
Effetti farmacodinamici
L’associazione di indacaterolo e glicopirronio ha mostrato una rapida insorgenza d’azione, entro 5 minuti dalla somministrazione. L’effetto rimane costante lungo l’intero intervallo di 24 ore tra le dosi. L’effetto broncodilatatore medio ottenuto da misurazioni seriali di FEV nel corso delle 24 ore è stato 320 mL dopo 26 settimane di trattamento. L’effetto è risultato significativamente superiore per indacaterolo e glicopirronio, se paragonato a indacaterolo, glicopirronio o tiotropio da soli (differenza di 110 mL, per ciascun confronto).
Non c’è stata evidenza di tachifilassi nell’effetto di indacaterolo e glicopirronio, nel tempo, quando paragonato al placebo o ai suoi componenti in monoterapia.
Effetti sulla frequenza cardiaca Gli effetti sulla frequenza cardiaca nei volontari sani sono stati studiati dopo una dose singola 4 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata per indacaterolo e glicopirronio, somministrata in quattro frazioni successive separate da un intervallo di un’ora, e sono stati confrontati con gli effetti di placebo, indacaterolo, glicopirronio e salmeterolo.
L’aumento maggiore della frequenza cardiaca a parità di tempo nei confronti del placebo è stato +5,69 bpm (90% IC [2,71; 8,66]), la riduzione maggiore è stata -2,51 bpm (90% IC [-5,48; 0,47]). In generale, l’effetto sulla frequenza cardiaca nel tempo non ha mostrato un effetto farmacodinamico costante di indacaterolo e glicopirronio.
La frequenza cardiaca nei pazienti con BPCO è stata esaminata per dosi a livelli sovraterapeutici. Non si sono osservati effetti rilevanti di indacaterolo e glicopirronio sulla frequenza cardiaca media delle 24 ore e sulla frequenza cardiaca misurata dopo 30 minuti, 4 ore e 24 ore.
Intervallo QT Uno studio sul QT approfondito (TQT, thorough QT) in volontari sani con dosi elevate di indacaterolo per inalazione (fino a due volte la dose terapeutica massima raccomandata) non ha dimostrato effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QT. Analogamente, per glicopirronio, in uno studio TQT condotto dopo inalazione di una dose 8 volte la dose terapeutica raccomandata, non si è osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT.
Gli effetti di indacaterolo e glicopirronio sull’intervallo QTc sono stati esaminati in volontari sani dopo l’inalazione di indacaterolo e glicopirronio fino a 4 volte la dose terapeutica raccomandata, in quattro frazioni di dose successive separate da intervalli di un’ora. La maggiore differenza verso placebo a parità di tempo è stata 4, 62 ms (90% IC 0,40; 8,85 ms), la riduzione maggiore a parità di tempo è stata -2,71 ms (90% IC -6,97; 1,54 ms), ad indicare che indacaterolo e glicopirronio non ha conseguenze rilevanti sull’intervallo QT, come atteso in base alle proprietà dei suoi componenti.
In pazienti con BPCO, dosi sovraterapeutiche di indacaterolo e glicopirronio comprese tra 116 microgrammi/86 microgrammi e 464 microgrammi/86 microgrammi hanno mostrato una maggiore proporzione (che varia dal 16,0% al 21,6% rispetto all’1,9% per il placebo) di pazienti con incrementi del QTcF tra 30 ms e 60 ms rispetto al basale, ma non sono stati rilevati incrementi del QTcF >60 ms rispetto al basale. Il livello di dose più elevato di indacaterolo e glicopirronio 464 microgrammi/86 microgrammi ha mostrato anche una maggiore proporzione di casi con valori assoluti di QTcF >450 ms (12,2% rispetto a 5,7% per il placebo).
Potassio sierico e glucosio ematico Nei volontari sani, dopo somministrazione di 4 volte la dose terapeutica raccomandata di indacaterolo e glicopirronio, l’effetto sul potassio sierico è risultato molto piccolo (differenza massima di -0,14 mmol/L rispetto al placebo. L’effetto massimo sul glucosio ematico è stato di 0,67 mmol/L.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico di fase III di indacaterolo e glicopirronio, comprende sei studi in cui sono stati arruolati più di 8.000 pazienti: 1) uno studio controllato verso controllo attivo e verso placebo della durata di 26 settimane (indacaterolo in monosomministrazione giornaliera, glicopirronio in monosomministrazione giornaliera, tiotropio in aperto in monosomministrazione giornaliera); 2) uno studio controllato verso controllo attivo della durata di 26 settimane (fluticasone/salmeterolo due volte al giorno); 3) uno studio controllato verso controllo attivo della durata di 64 settimane (glicopirronio in monosomministrazione giornaliera, tiotropio in aperto in monosomministrazione giornaliera); 4) uno studio controllato verso placebo della durata di 52 settimane; 5) uno studio di tolleranza allo sforzo controllato verso controllo attivo e verso placebo della durata di 3 settimane (tiotropio in monosomministrazione giornaliera) e 6) uno studio controllato verso controllo attivo (fluticasone/salmeterolo due volte al giorno) della durata di 52 settimane.
In quattro di questi studi sono stati arruolati pazienti con una diagnosi clinica di BPCO da moderata a severa. Nello studio di 64 settimane sono stati arruolati pazienti con BPCO da severa a molto severa con storia di ≥1 riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO nell’anno precedente. Nello studio di 52 settimane verso controllo attivo sono stati arruolati pazienti con BPCO da moderata a molto severa con storia di ≥1 riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO nell’anno precedente.
Effetti sulla funzionalità polmonare Indacaterolo e glicopirronio ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi sulla funzionalità polmonare (misurata come volume espiratorio forzato in un secondo, FEV ) in numerosi studi clinici. Negli studi di fase III, gli effetti broncodilatatori si sono manifestati entro 5 minuti dalla somministrazione della prima dose e si sono mantenuti nel corso dell’intervallo di somministrazione di 24 ore dalla prima dose. Non si è verificata alcuna attenuazione dell’effetto broncodilatatore nel tempo.
L’entità dell’effetto era dipendente dal grado di reversibilità della limitazione al flusso delle vie aeree al basale (testato con la somministrazione di un broncodilatatore antagonista muscarinico a breve durata d’azione e di un broncodilatatore beta agonista a breve durata d’azione): i pazienti con un più basso grado di reversibilità al basale (<5%) hanno generalmente mostrato una risposta broncodilatatoria inferiore rispetto ai pazienti con un più elevato grado di reversibilità al basale (≥5%).Alla settimana 26 (endpoint primario), indacaterolo e glicopirronio ha aumentato il trough FEV di 80 mL nei pazienti (Indacaterolo e glicopirronio n = 82; placebo n = 42) con il più basso grado di reversibilità (<5%) (p=0,053) e di 220 mL nei pazienti (Indacaterolo e glicopirronio n = 392, placebo n = 190) con un più alto grado di reversibilità al basale (≥ 5%) rispetto al placebo (p <0,001).
Valori minimo e massimi di FEV :
Indacaterolo e glicopirronio ha aumentato i valori minimi di FEV post-dose di 200 mL rispetto al placebo all’endpoint primario di 26 settimane (p<0,001) e ha mostrato un aumento statisticamente significativo rispetto a ciascun braccio di trattamento con la monoterapia (indacaterolo e glicopirronio) così come rispetto al braccio di trattamento con tiotropio, come mostrato nella tabella che segue.
Valori minimi di FEV post-dose (media dei minimi quadrati) al giorno 1 e alla settimana 26 (endpoint primario)
| Differenza tra i trattamenti | Giorno 1 | Settimana 26 |
| Indacaterolo e glicopirronio – placebo | 190 mL (p<0,001) | 200 mL (p<0,001) |
| Indacaterolo e glicopirronio – indacaterolo | 80 mL (p<0,001) | 70 mL (p<0,001) |
| Indacaterolo e glicopirronio – glicopirronio | 80 mL (p<0,001) | 90 mL (p<0,001) |
| Indacaterolo e glicopirronio – tiotropio | 80 mL (p<0,001) | 80 mL (p<0,001) |
La media del FEV pre-dose (media dei valori misurati a -45 e -15 minuti prima della dose mattutina del medicinale dello studio) è risultata essere statisticamente significativa in favore di Indacaterolo e glicopirronio alla settimana 26 rispetto a fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 100 mL, p< 0,001), alla settimana 52 rispetto al placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 189 mL, p< 0,001) e in tutte le visite fino alla settimana 64 rispetto a glicopirronio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 70-80 mL, p< 0,001) e tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 60-80 mL, p< 0,001). Nello studio di 52 settimane controllato verso controllo attivo, il FEV medio pre-dose è risultato statisticamente significativo in favore di Indacaterolo e glicopirronio a tutte le visite fino alla settimana 52 rispetto a fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 62-86 mL, p< 0,001). Alla settimana 26, Indacaterolo e glicopirronio ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dei valori di picco del FEV rispetto al placebo nelle prime 4 ore dopo somministrazione della dose (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 330 mL) (p< 0,001).
FEV AUC:
Indacaterolo e glicopirronio ha aumentato il FEV AUC0-12 (endpoint primario) dopo somministrazione della dose di 140 mL alla settimana 26 (p< 0,001) rispetto a fluticasone/salmeterolo.
Esiti sintomatici
Mancanza di respiro:
Indacaterolo e glicopirronio ha ridotto in modo statisticamente significativo la mancanza di respiro valutata attraverso l’indice di dispnea transitorio (TDI); ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio TDI focale alla settimana 26 rispetto a placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 1,09, p<0,001), tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 0,51, p=0,007) e fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 0,76, p=0,003). I miglioramenti verso indacaterolo e glicopirronio sono stati rispettivamente 0,26 e 0,21. Una percentuale maggiore e statisticamente significativa di pazienti tra quelli che hanno ricevuto Indacaterolo e glicopirronio ha risposto con un miglioramento di 1 o più punti al punteggio TDI focale alla settimana 26 rispetto al placebo (68,1% e 57,5% rispettivamente, p=0,004). Una maggiore proporzione di pazienti ha dimostrato una risposta clinicamente significativa alla settimana 26 con Indacaterolo e glicopirronio rispetto a tiotropio (68,1% con Indacaterolo e glicopirronio verso 59,2% con tiotropio, p=0,016) e fluticasone/salmeterolo (65,1% con Indacaterolo e glicopirronio verso 55,5% con fluticasone/salmeterolo, p=0,088).
Qualità della vita correlata allo stato di salute:
Indacaterolo e glicopirronio ha mostrato un effetto statisticamente significativo sulla qualità della vita correlata allo stato di salute misurata utilizzando il St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), come indicato dalla riduzione del punteggio totale del SGRQ alla settimana 26 rispetto a placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -3,01; p=0.002) e a tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -2,13; p=0,009), e le riduzioni rispetto a indacaterolo e glicopirronio sono state rispettivamente -1,09 e -1,18. A 64 settimane la riduzione rispetto a tiotropio è risultata statisticamente significativa (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -2,69, p<0,001). Alla settimana 52, la riduzione rispetto a salmeterolo/fluticasone è risultata statisticamente significativa (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -1,3, p=0,003).
Una maggiore percentuale di pazienti tra quelli che hanno ricevuto Indacaterolo e glicopirronio ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio del SGRQ (definito come una riduzione di almeno 4 unità rispetto al basale) alla settimana 26 rispetto a placebo (63,7% e 56,6% rispettivamente, p=0,088) e tiotropio (63,7% Indacaterolo e glicopirronio vs. 56,4% tiotropio, p=0,047), alla settimana 64 rispetto a glicopirronio e tiotropio (57,3% con Indacaterolo e glicopirronio verso 51,8% con glicopirronio, p=0,055 e 50,8% con tiotropio, p=0,051, rispettivamente) e alla settimana 52 rispetto a fluticasone/salmeterolo (49,2% Indacaterolo e glicopirronio vs. 43,7% fluticasone/salmeterolo, odds ratio:
1,30, p<0,001).
Attività giornaliere
Indacaterolo e glicopirronio ha dimostrato un miglioramento statisticamente superiore rispetto a tiotropio nella percentuale di “giorni in cui è possibile svolgere le normali attività quotidiane” in un periodo di 26 settimane (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 8,45%, p<0,001). Alla settimana 64 Indacaterolo e glicopirronio ha mostrato un miglioramento numerico rispetto a glicopirronio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 1,95%; p=0.175) e un miglioramento statistico rispetto a tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 4,96%; p=0,001).
Riacutizzazioni di BPCO
In uno studio di 64 settimane che confronta Indacaterolo e glicopirronio (n=729), glicopirronio (n=739) e tiotropio (n=737), Indacaterolo e glicopirronio ha ridotto del 12% il tasso annuale di riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO rispetto a glicopirronio (p=0,038) e del 10% rispetto a tiotropio (p=0,096). Il numero di riacutizzazioni di BPCO moderate o gravi/anni-paziente è stato 0,94 per Indacaterolo e glicopirronio (812 eventi), 1,07 per glicopirronio (900 eventi) e 1,06 per tiotropio (898 eventi). Indacaterolo e glicopirronio ha anche ridotto in maniera statisticamente significativa il tasso annuale di tutte le riacutizzazioni della BPCO (lievi, moderate o gravi) del 15% rispetto a glicopirronio (p=0,001) e del 14% rispetto a tiotropio (p=0,002). Il numero di tutte le riacutizzazioni della BPCO/anni-paziente è stato 3,34 per Indacaterolo e glicopirronio (2.893 eventi), 3,92 per glicopirronio (3.294 eventi) e 3,89 per tiotropio (3.301 eventi).
Nello studio di 52 settimane di confronto tra Indacaterolo e glicopirronio (n=1.675) e fluticasone/salmeterolo (n=1.679), Indacaterolo e glicopirronio ha raggiunto l’obiettivo primario di non inferiorità per tutti i gradi di riacutizzazione della BPCO (leggera, moderata, severa) rispetto a fluticasone/salmeterolo. Il numero di tutte le riacutizzazioni di BPCO/paziente-anno è risultato 3,59 per Indacaterolo e glicopirronio (4.531 episodi) e 4,03 per fluticasone/salmeterolo (4.969 episodi). Indacaterolo e glicopirronio ha inoltre dimostrato superiorità nel ridurre il tasso annualizzato di tutte le riacutizzazioni dell’11% rispetto a fluticasone/salmeterolo (p=0,003).
Rispetto a fluticasone/salmeterolo, Indacaterolo e glicopirronio ha ridotto il tasso annualizzato delle riacutizzazioni sia moderate che gravi del 17% (p<0,001) e delle riacutizzazioni gravi (che richiedono ospedalizzazione) del 13% (statisticamente non significativo, p=0,231). Il numero di riacutizzazioni BPCO moderate o gravi/paziente-anno è stato 0,98 per Indacaterolo e glicopirronio (1.265 episodi) e 1,19 per fluticasone/salmeterolo (1.452 episodi). Indacaterolo e glicopirronio ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione moderata o severa con una riduzione del 22% del rischio di riacutizzazione (p<0,001) e ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione severa con una riduzione del 19% del rischio di riacutizzazione (p=0,046).
L’incidenza di polmonite è stata del 3,2% nel braccio di trattamento con Indacaterolo e glicopirronio rispetto a 4,8% nel braccio di trattamento con fluticasone/salmeterolo (p=0,017). Il tempo alla prima polmonite è stato prolungato con Indacaterolo e glicopirronio rispetto a fluticasone/salmeterolo (p=0,013).
In un altro studio della durata di 26 settimane che confronta Indacaterolo e glicopirronio (n=258) e fluticasone/salmeterolo (n=264) il numero di riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO/anni-paziente è stato rispettivamente 0,15 verso 0,18 (18 eventi rispetto a 22 eventi) (p=0,512), e il numero di tutte le riacutizzazioni di BPCO (lievi, moderate o gravi)/anni-pazienti è stato rispettivamente 0,72 verso 0,94 (86 eventi rispetto a 113 eventi) (p=0,098).
Uso di farmaci di salvataggio Nel corso di 26 settimane, Indacaterolo e glicopirronio ha ridotto in maniera statisticamente significativa l’uso di farmaci di salvataggio (salbutamolo) di 0,96 erogazioni al giorno (p<0,001) rispetto a placebo, 0,54 erogazioni al giorno (p<0,001) rispetto a tiotropio e di 0,39 erogazioni al giorno (p=0,019) rispetto a fluticasone/salmeterolo. Nel corso di 64 settimane, questa riduzione è risultata di 0,76 erogazioni al giorno (p<0,001) rispetto a tiotropio. Alla settimana 52 Indacaterolo e glicopirronio ha ridotto l’uso di farmaci di salvataggio di 0,25 erogazioni al giorno rispetto a fluticasone/salmeterolo (p<0,001).
Tolleranza allo sforzo Indacaterolo e glicopirronio, somministrato al mattino, ha ridotto l’iperinsufflazione dinamica e migliorato la durata del tempo di mantenimento dell’esercizio fisico dalla prima dose in poi. Al primo giorno di trattamento, la capacità inspiratoria sotto sforzo è migliorata significativamente (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 250 mL, p<0,001) rispetto al placebo. Dopo tre settimane di trattamento, il miglioramento della capacità inspiratoria con indacaterolo e glicopirronio è risultato superiore (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 320 mL, p<0,001) e il tempo di resistenza allo sforzo è aumentato (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 59,5 secondi, p=0,006) rispetto al placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con IL medicinale di riferimento a base di indacaterolo e glicopirronio in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Indacaterolo eglicopirronio Dopo l’inalazione di indacaterolo e glicopirronio, il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco di indacaterolo e di glicopirronio è stato di circa 15 minuti e 5 minuti, rispettivamente.
In base ai dati di prestazione in vitro, si ritiene che la dose di indacaterolo distribuita nel polmone sia simile per indacaterolo e glicopirronio e indacaterolo in monoterapia. L’esposizione a indacaterolo allo stato stazionario dopo l’inalazione di Indacaterolo e glicopirronio EG è risultata simile o leggermente inferiore all’esposizione sistemica dopo l’inalazione di indacaterolo in monoterapia.
Dopo l’inalazione di indacaterolo e glicopirronio, la biodisponibilità assoluta di indacaterolo è stata calcolata nell’intervallo tra 61 e 85% della dose erogata, e quella di glicopirronio è stata di circa il 47% della dose erogata. L’esposizione al glicopirronio allo stato stazionario dopo l’inalazione di indacaterolo e glicopirronio è risultata simile all’esposizione sistemica dopo l’inalazione di glicopirronio in monoterapia.
Indacaterolo Le concentrazioni allo stato stazionario di indacaterolo sono state raggiunte entro 12-15 giorni in seguito ad una monosomministrazione giornaliera. Il tasso di accumulo medio dell’indacaterolo, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 o al giorno 15 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2,9 e 3,8 con l’inalazione una volta al giorno di dosi tra 60 microgrammi e 480 microgrammi (dose erogata).
Glicopirronio Nei pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico del glicopirronio è stato raggiunto entro una settimana dall’inizio del trattamento. Il picco medio allo stato stazionario e le concentrazioni plasmatiche di valle di glicopirronio alla dose raccomandata di una volta al giorno sono stati rispettivamente 166 picogrammi/mL e 8 picogrammi/mL. L’esposizione al glicopirronio allo stato stazionario (AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi) è stata da 1,4 a 1,7 volte superiore a quella successiva alla prima dose.
Distribuzione
Indacaterolo Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione dell’indacaterolo durante la fase terminale di eliminazione è stato di 2557 litri, indice di un’estesa distribuzione. Il legame in vitro al siero umano e alle proteine plasmatiche è stato di circa il 95%.
Glicopirronio Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del glicopirronio allo stato stazionario è stato di 83 litri e il volume di distribuzione nella fase terminale di 376 litri. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale è stato di quasi 20 volte superiore e riflette la più lenta eliminazione dopo inalazione. Il legame in vitro alle proteine plasmatiche del glicopirronio è stato dal 38% al 41% a concentrazioni da 1 a 10 nanogrammi/mL.
Biotrasformazione
Indacaterolo Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell’uomo, il principale componente nel siero è risultato essere l’indacaterolo immodificato, pari a circa un terzo dell’AUC totale del farmaco nelle 24 ore. Nel siero il principale metabolita è risultato essere un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti di rilievo sono risultati gli Oglucuronidi fenolici dell’indacaterolo e l’indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati come metaboliti un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell’indacaterolo e prodotti C- ed N-dealchilati.
In vitro l’isoforma UGT1A1 è il maggiore responsabile della clearance metabolica dell’indacaterolo. Tuttavia, come mostrato in uno studio clinico in popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l’esposizione sistemica all’indacaterolo non è significativamente influenzata dal genotipo UGT1A1.
I metaboliti ossidativi sono stati trovati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti. Si è concluso che il CYP3A4 è il principale isoenzima responsabile dell’idrossilazione dell’indacaterolo. Ulteriori prove in vitro hanno indicato che l’indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.
Glicopirronio Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato per il glicopirronio bromuro una via metabolica coerente tra gli animali e l’uomo. Sono state osservate l’idrossilazione, con formazione di diversi metaboliti mono- e biidrossilati e l’idrolisi diretta, che conduce alla formazione di un derivato dell’acido carbossilico (M9). In vivo, M9 si forma dalla frazione ingerita della dose di glicopirronio bromuro inalata. Dopo ripetute inalazioni, sono stati ritrovati nell’urina umana coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio pari a circa il 3% della dose erogata.
Alla biotrasformazione ossidativa del glicopirronio contribuiscono molteplici isoenzimi CYP. É poco probabile che l’inibizione o l’induzione del metabolismo del glicopirronio modifichino in modo consistente l’esposizione sistemica alla sostanza attiva.
Studi di inibizione in vitro hanno dimostrato che il glicopirronio bromuro non è in grado di inibire il CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o il CYP3A4/5, i trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR, e i trasportatori di uptake OCT1 or OCT2. Studi d’induzione enzimatica in vitro non hanno evidenziato un’induzione clinicamente rilevante del glicopirronio bromuro per gli isoenzimi del citocromo P450 esaminati, o per l’UGT1A1 e i trasportatori MDR1 e MRP2.
Eliminazione
Indacaterolo Negli studi clinici, la quantità di indacaterolo escreto immodificato attraverso le urine era generalmente inferiore al 2,5% della dose erogata. La clearance renale dell’indacaterolo è stata in media compresa tra 0,46 e 1,20 litri/ora. Nel confronto con la clearance sierica di indacaterolo di 23,3 litri/ora è evidente che la clearance renale svolge un ruolo minore (dal 2% al 5% circa della clearance sistemica) nell’eliminazione dell’indacaterolo disponibile a livello sistemico.
In uno studio di ADME nell’uomo, l’indacaterolo somministrato oralmente è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose).
Le concentrazioni sieriche di indacaterolo decrescono in modo multifasico, con un’emivita terminale media che varia da 45,5 a 126 ore. L’emivita effettiva, calcolata in base all’accumulo di indacaterolo dopo somministrazioni ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12-15 giorni.
Glicopirronio Dopo somministrazione endovenosa di glicopirronio [3H]-marcato nell’uomo, l’eliminazione media urinaria di radioattività nelle 48 ore è risultata circa l’85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato trovato nella bile.
L’eliminazione renale del farmaco immodificato è pari a circa il 60-70% della clearance totale del glicopirronio disponibile a livello sistemico, mentre i processi di clearance non renale ne sono responsabili per circa il 30-40%. La clearance biliare contribuisce alla clearance non renale, ma la maggior parte della clearance non-renale si pensa sia dovuta al metabolismo.
In seguito a inalazione, la clearance renale media del glicopirronio è stata nell’ordine di 17,4 e 24,4 litri/ora. L’eliminazione tubulare attiva contribuisce all’eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 23% della dose erogata è stata ritrovata nelle urine come farmaco immodificato.
Le concentrazioni di glicopirronio nel plasma diminuiscono in modo multifasico. L’emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga dopo inalazione (da 33 a 57 ore) rispetto alla somministrazione endovenosa (6,2 ore) e orale (2,8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o il trasferimento del glicopirronio nella circolazione sistemica oltre 24 ore dopo l’inalazione.
Linearità/Non linearità
Indacaterolo L’esposizione sistemica all’indacaterolo è aumentata con l’aumentare della dose (erogata) (da 120 microgrammi a 480 microgrammi) in modo proporzionale alla dose. Glicopirronio Nei pazienti con BPCO sia l’esposizione sistemica che l’eliminazione urinaria totale del glicopirronio allo stato stazionario farmacocinetico sono aumentate quasi proporzionalmente nell’intervallo di dose (erogata) compreso tra 44 e 176 microgrammi.
Popolazioni speciali
Indacaterolo e glicopirronio Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati in pazienti con BPCO dopo inalazione di Indacaterolo e glicopirronio non ha indicato alcun effetto significativo dell’età, del genere e del peso (massa magra) sull’esposizione sistemica all’indacaterolo e al glicopirronio. Il peso della massa magra (che è funzione del peso e dell’altezza) è stato identificato come covariata. É stata osservata una correlazione negativa tra l’esposizione sistemica e il peso della massa magra (o il peso corporeo); non è tuttavia raccomandato alcun aggiustamento della dose sulla base dell’entità delle modificazioni o della precisione predittiva del peso della massa magra.
Lo stato di fumatore e il FEV al basale non hanno effetto apparente sull’esposizione sistemica all’indacaterolo e al glicopirronio dopo inalazione di Indacaterolo e glicopirronio.
Indacaterolo Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (adulti sino a 88 anni), il sesso, il peso (32-168 kg) o la razza non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’indacaterolo. In questa popolazione non è stata evidenziata alcuna differenza tra sottogruppi etnici.
Glicopirronio Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati nei pazienti con BPCO ha identificato il peso corporeo e l’età come fattori che contribuiscono alla variabilità di esposizione sistemica tra i pazienti. Il glicopirronio alla dose raccomandata può essere usato con sicurezza in tutti i gruppi di età e peso corporeo.
Il sesso, l’abitudine al fumo e il FEV al basale non hanno effetto apparente sull’esposizione sistemica.
Pazienti con compromissione epatica Indacaterolo e glicopirronio: Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei suoi componenti in monoterapia, Indacaterolo e glicopirronio può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati disponibili nei soggetti con compromissione epatica severa.
Indacaterolo:
I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata non hanno mostrato modifiche di rilievo nella C o max nell’AUC dell’indacaterolo e il legame alle proteine non è risultato diverso tra i soggetti con compromissione epatica lieve e moderata e i soggetti sani di controllo. Non sono stati effettuati studi in soggetti con compromissione epatica severa.
Glicopirronio:
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente mediante eliminazione renale. Non si ritiene che la compromissione del metabolismo epatico del glicopirronio possa comportare un aumento rilevante dell’esposizione sistemica.
Pazienti con compromissione renale Indacaterolo e glicopirronio: Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei suoi componenti in monoterapia, Indacaterolo e glicopirronio può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, Indacaterolo e glicopirronio deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano il potenziale rischio. Indacaterolo:
A seguito dello scarso contributo dell’eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione di indacaterolo maleato, non è stato condotto alcun studio nei soggetti con compromissione renale.
Glicopirronio:
La compromissione renale ha conseguenze sull’esposizione sistemica al glicopirronio bromuro. É stato osservato un moderato aumento medio (fino a 1,4 volte) dell’esposizione sistemica totale (AUC ) nei last soggetti con compromissione renale lieve e moderata e un aumento fino a 2,2 volte nei soggetti con compromissione renale severa e malattia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con BPCO e compromissione renale lieve e moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2) il glicopirronio bromuro può essere usato alla dose raccomandata.
Gruppi etnici
Indacaterolo e glicopirronio: Per entrambi i componenti non sono state osservate differenze maggiori nell’esposizione sistemica totale (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti.
Indacaterolo:
Non è stata identificata una differenza tra sottogruppi etnici. Nella popolazione nera l’esperienza disponibile è limitata.
Glicopirronio:
Non sono state osservate differenze maggiori nell’esposizione sistemica totale (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Indacaterolo e glicopirronio Gli studi preclinici sono stati comprensivi di valutazioni sulla sicurezza farmacologica in vitro e in vivo, studi sulla tossicità a dosi ripetute per inalazione nei ratti e nei cani e uno studio sullo sviluppo embrio-fetale per inalazione nei ratti.
Per tutte le dosi di Indacaterolo e glicopirronio e dei suoi componenti in monoterapia sono stati evidenziati aumenti di frequenza cardiaca nei cani. Gli effetti di Indacaterolo e glicopirronio sulla frequenza cardiaca sono aumentati in entità e durata se confrontati con le modifiche osservate per ciascun componente individuale, in modo consistente con una risposta additiva. Sono stati evidenziati anche accorciamenti di intervalli all’elettrocardiogramma e riduzioni di pressione arteriosa sistolica e diastolica. L’indacaterolo somministrato ai cani da solo o in Indacaterolo e glicopirronio è stato associato con lesioni miocardiche di incidenza e gravità simili. Le esposizioni sistemiche (AUC), ai livelli in cui non si è osservato alcun evento avverso (NOAEL) in termini di lesioni miocardiche, sono state per ciascun componente rispettivamente 64 e 59 volte superiori rispetto all’uomo.
Nel corso di uno studio di sviluppo embrio-fetale nei ratti non sono stati osservati effetti sull’embrione o sul feto ad ogni livello di dose di Indacaterolo e glicopirronio. Per indacaterolo e glicopirronio, le esposizioni sistemiche (AUC), ai livelli in cui non si è osservato alcun evento avverso (NOAEL), sono state rispettivamente 79 e 126 volte più elevate rispetto all’uomo.
Indacaterolo
Gli effetti sul sistema cardiovascolare attribuibili alla proprietà beta -agonista dell’indacaterolo comprendono tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche nei cani. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe. Tutti questi effetti sono occorsi ad esposizioni sufficientemente superiori a quelle previste nell’uomo. Sebbene in uno studio di fertilità nel ratto l’indacaterolo non abbia influenzato la performance dell’attività riproduttiva generale, in uno studio peri- e post-sviluppo nel ratto si è osservata una diminuzione delle gravidanze nei cuccioli F1 ad una esposizione 14 volte superiore rispetto all’uomo trattato con indacaterolo. L’indacaterolo e i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte materno dei ratti. L’indacaterolo non è risultato embriotossico o teratogeno nei ratti o nei conigli.
Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico. La carcinogenicità è stata valutata in uno studio di due anni nel ratto e in uno studio di sei mesi nel topo transgenico. L’aumentata incidenza di leiomioma ovarico benigno e di iperplasia focale della muscolatura liscia dell’ovaio dei ratti femmina è coerente con risultati simili riportati per altri agonisti beta -adrenergici. Non è stata evidenziata carcinogenicità nei topi. In questi studi, le esposizioni sistemiche (AUC) nei ratti e nei topi, ai livelli in cui non si è osservato alcun evento avverso, sono state rispettivamente almeno 7 e 49 volte più elevate rispetto all’uomo trattato con indacaterolo una volta al giorno alla massima dose terapeutica raccomandata.
Glicopirronio
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Gli effetti attribuibili alle proprietà di antagonista del recettore muscarinico di glicopirronio bromuro comprendono un aumento da lieve a moderato del ritmo cardiaco nei cani, opacità del cristallino nei ratti e modifiche reversibili associate a ridotta secrezione ghiandolare nei ratti e nei cani. Nei ratti sono state osservate una lieve irritazione o modifiche delle capacità di adattamento del tratto respiratorio. Tutti questi effetti si sono verificati a esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto a quelle previste nell’uomo.
Dopo somministrazione per inalazione, il glicopirronio non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli. La fertilità e lo sviluppo pre- e post-natale nei ratti non sono stati influenzati. Il glicopirronio bromuro e i suoi metaboliti non attraversano in modo significativo la barriera placentare di topi, conigli e cani gravidi. Il glicopirronio bromuro (compresi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte dei ratti femmina in allattamento e ha raggiunto concentrazioni fino a 10 volte superiori nel latte rispetto al sangue della madre.
Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico per il glicopirronio bromuro. Studi di cancerogenicità condotti in topi transgenici utilizzando la somministrazione orale e nei ratti utilizzando la somministrazione per inalazione non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità a esposizioni sistemiche (AUC) nei topi circa 53 volte superiori e nei ratti circa 75 volte superiori alla dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Lattosio monoidrato (che contiene proteine del latte) Magnesio stearato
Involucro della capsula Ipromellosa
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
L’inalatore contenuto in ciascuna confezione deve essere eliminato dopo l’utilizzo di tutte le capsule della confezione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Le capsule devono essere sempre conservate nel blister originale divisibile per dose unitaria, per proteggerle dall’umidità e devono essere rimosse dal blister solo immediatamente prima dell’uso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le capsule sono contenute in blister divisibili per dose unitaria in OPA/alluminio/PVC-alluminio. I blister divisibili per dose unitaria sono confezionati in scatole di cartone insieme a un foglio illustrativo e al dispositivo per inalazione. Ogni blister divisibile per dose unitaria contiene 10×1 capsule rigide. Ogni confezione contiene 10×1, 30×1 o 90×1 capsule, insieme a 1 inalatore. Il dispositivo per inalazione è costituito da un cappuccio, un boccaglio, un corpo inalatore e un sistema di perforazione. Il corpo inalatore contiene 2 pulsanti laterali, ciascuno con un singolo ago per perforare la capsula.
Il cappuccio, il boccaglio e il corpo inalatore sono in acrilonitrile-butadiene-stirene. I 2 pulsanti laterali sono in metacrilato di metile-acrilonitrile-butadiene-stirene e gli aghi sono in acciaio inossidabile.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Deve essere utilizzato l’inalatore fornito con ogni nuova prescrizione. L’inalatore contenuto in ogni confezione deve essere smaltito dopo l’utilizzo di tutte le capsule in essa contenute.
Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle normative locali.
Si prega di leggere attentamente le Istruzioni per l’uso complete prima dell’utilizzo. Istruzioni per la manipolazione e l’uso
Inserire Forare e rilasciare Inalare profondamente Controllare che la capsula sia vuota
Fase 1a: Fase 2a: Fase 3a: Verificare che la Togliere il cappuccio Forare la capsula una Espirare capsula sia vuota volta sola completamente Aprire l’inalatore per Tenere l’inalatore in Non soffiare nel Vedere se è rimasta posizione verticale. boccaglio. polvere nella capsula. Forare la capsula premendo con decisione Se è rimasta polvere entrambi i pulsanti nella capsula:
laterali • chiudere l’inalatore; contemporaneamente. • Ripetere le fasi da 3a a Quando la capsula viene 3c. forata si deve sentire un rumore. Forare la capsula una sola volta.
Fase 3b:
Fase 1b:
Con polvere Vuota Inalare profondamente Aprire l’inalatore il medicinale Tenere l’inalatore come mostrato nella figura. Portare il boccaglio alla bocca e chiudere fermamente le labbra attorno al boccaglio. Non premere i pulsanti Fase 2b:
laterali. Inspirare il più Rilasciare i pulsanti rapidamente e laterali profondamente possibile. Durante l’inalazione si sentirà un ronzio. Quando si inala si può percepire il sapore del medicinale.
Estrarre la capsula vuota Gettare la capsula vuota nei rifiuti domestici. Chiudere l’inalatore e rimettere il cappuccio. Fase 1c:
Estrarre la capsula Separare uno degli alveoli dal resto del blister. Togliere la pellicola protettiva dall’alveolo ed estrarre la capsula. Non spingere la capsula attraverso la Fase 3c:
pellicola. Non ingerire Trattenere il respiro la capsula. Trattenere il respiro fino a 5 secondi. Informazioni importanti
- Le capsule di
Indacaterolo e Glicopirronio EG devono essere sempre conservate nel blister ed essere estratte solo Fase 1d:
immediatamente Inserire la capsula prima dell’uso. Non inserire mai la capsula direttamente nel • Non spingere la boccaglio. capsula attraverso la pellicola per rimuoverla dal blister.
- Non ingerire la
capsula.
- Non usare le capsule
di Indacaterolo e Glicopirronio EG con nessun altro inalatore.
- Non usare l’inalatore
di Indacaterolo e Fase 1e:
Glicopirronio EG per Chiudere l’inalatore prendere capsule di qualsiasi altro medicinale.
- Non mettere mai la
capsula in bocca o nel boccaglio dell’inalatore.
- Non premere i
pulsanti laterali più di una volta.
- Non soffiare nel
boccaglio.
- Non premere i
pulsanti laterali mentre si inala attraverso il boccaglio.
- Non maneggiare le
capsule con le mani bagnate.
- Non lavare mai
l’inalatore con acqua. La confezione di Indacaterolo e Glicopirronio EG Domande frequenti Come pulire contiene:
l’inalatore
- Un inalatore per Indacaterolo e Glicopirronio Perchè l’inalatore non Strofinare
EG ha fatto rumore settimanalmente
- Uno o più blister, ciascuno contenente 10 quando ho inalato? l’esterno e l’interno del
capsule di Indacaterolo e Glicopirronio EG La capsula può boccaglio con un da usare con l’inalatore. incastrarsi panno pulito, asciutto e nell’alloggiamento. Se senza pelucchi, per questo succede, rimuovere qualsiasi smuovere delicatamente residuo di polvere. la capsula picchiettando Mantenere asciutto la base dell’inalatore. l’inalatore. Non lavare Inalare nuovamente il mai l’inalatore con medicinale ripetendo le acqua. fasi da 3a a 3c.
Cosa devo fare se è rimasta polvere nella capsula? Smaltimento Non ha preso una dose dell’inalatore dopo sufficiente di l’uso medicinale. Chiuda Dopo avere utilizzato l’inalatore e ripeta le tutte le capsule, fasi da 3a a 3c. l’inalatore deve essere eliminato. Chieda al Dopo l’inalazione ho farmacista come tossito – cosa significa? eliminare i medicinali Può succedere. Se la e gli inalatori che non capsula è vuota, ha utilizza più. preso una dose sufficiente di medicinale.
Ho sentito piccoli pezzi di capsula sulla lingua
- cosa significa?
Può succedere. Non è dannoso. Le possibilità che la capsula si frantumi in piccoli pezzi aumentano se la capsula viene forata più di una volta.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051377012 – “85 MICROGRAMMI/43 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 10 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE
051377024 – “85 MICROGRAMMI/43 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 30 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE
051377036 – “85 MICROGRAMMI/43 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 90 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE
