Pantoprazolo Noridem
Pantoprazolo Noridem (Pantoprazolo Sodico Sesquidrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pantoprazolo Noridem: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Pantoprazolo Noridem
01.0 Denominazione del medicinale
Pantoprazolo Noridem 40 mg polvere per soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 40 mg di pantoprazolo (come sodio sesquidrato).
Eccipienti con effetti noti:
Ogni flaconcino contiene sodio citrato diidrato e sodio idrossido per l’aggiustamento del pH.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmole (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile. Polvere da bianca a quasi bianca. Per la soluzione ricostituita con 10 mL di soluzione di NaCl allo 0,9% il pH è nell’intervallo tra 9,00 e 10,00 e l’osmolalità è di circa 380 mOsm/Kg
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Pantoprazolo Noridem è indicato negli adulti per:
− Esofagite da reflusso. − Ulcera gastrica e duodenale. − Sindrome di Zollinger-Ellison ed altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Questo medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto appropriata supervisione medica.
La somministrazione endovenosa di Pantoprazolo Noridem è raccomandata solo se la somministrazione orale non è appropriata. Sono disponibili dati sulla somministrazione endovenosa fino a 7 giorni. Tuttavia, non appena è possibile la somministrazione orale, il trattamento con Pantoprazolo Noridem per via intravenosa deve essere sospeso e deve essere somministrato invece pantoprazolo 40 mg per os.
Posologia Ulcera gastrica e duodenale, esofagite da reflusso La posologia raccomandata per somministrazione endovenosa è di un flaconcino di Pantoprazolo Noridem (40 mg di pantoprazolo) al giorno.
Sindrome di Zollinger-Ellison ed altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida Per il trattamento a lungo termine della Sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida i pazienti devono iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 80 mg di Pantoprazolo Noridem. In seguito, il dosaggio può essere aumentato o ridotto secondo necessità sulla base di misurazioni strumentali della secrezione acida. Con dosaggi superiori a 80 mg al giorno, la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere. È possibile incrementare temporaneamente la dose giornaliera al di sopra di 160 mg di pantoprazolo ma per periodi non superiori a quanto necessario per ottenere un controllo adeguato della secrezione acida. In caso sia richiesto un rapido controllo dell’acidità, una dose iniziale di 2 x 80 mg di Pantoprazolo Noridem iniettabile è sufficiente per ridurre la secrezione acida nell’intervallo desiderato (<10 mEq/h) entro un’ora nella maggior parte dei pazienti.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (mezzo flaconcino da 40 mg di pantoprazolo) (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 5.2).
Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Pantoprazolo Noridem non sono state stabilite in bambini di età inferiore a 18 anni. Perciò, Pantoprazolo Noridem 40 mg polvere per soluzione iniettabile non è raccomandato per l’uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione La soluzione da somministrare va preparata in 10 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Per le istruzioni sulla preparazione vedere paragrafo 6.6. La soluzione preparata può essere somministrata direttamente o dopo ulteriore diluizione con 100 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Dopo la preparazione la soluzione deve essere utilizzata entro 12 ore. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa in un intervallo di tempo di 2 – 15 minuti.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Neoplasia gastrica La risposta sintomatica al pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie gastriche e può ritardare la diagnosi. In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato deve essere considerata un’ulteriore indagine.
Compromissione epatica Nei pazienti con grave compromissione epatica, gli enzimi epatici devono essere monitorati durante la terapia. In caso di aumento degli enzimi epatici, si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Co-somministrazione con inibitori della proteasi dell’HIV Non è raccomandata la co-somministrazione di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell’HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico quale atazanavir, a causa della riduzione significativa nella loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5).
Infezioni gastrointestinali causate da batteri Il trattamento con Pantoprazolo Noridem può portare ad un leggero incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri quali Salmonella e Campylobacter o C. difficile.
Ipomagnesiemia È stato raramente osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiro e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia può portare alla ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). L’ipomagnesiemia (e ipomagnesiemia associata con ipocalcemia e/o ipokaliemia), nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione del PPI. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti per cui è prevista la terapia per un periodo prolungato o che assumono PPI con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).
Fratture ossee Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), possono causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica può aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.
Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione a pantoprazolo sono state segnalate, con frequenza non nota, reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere fatali o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi, e monitorati attentamente per la presenza di reazioni cutanee. In caso di insorgenza di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l’assunzione di pantoprazolo deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con Pantoprazolo Noridem. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica.
Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Pantoprazolo Noridem deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Medicinali la cui farmacocinetica di assorbimento dipende dal pH A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può interferire con l’assorbimento di altri farmaci dove il pH gastrico è un importante determinante della biodisponibilità orale, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib.
Inibitori della proteasi dell’HIV La co-somministrazione pantoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della proteasi dell’HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico quale atazanavir, a causa della riduzione significativa nella loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Se la combinazione degli inibitori della proteasi dell’HIV con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, è raccomandato uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale). Non deve essere superata una dose di 20 mg di pantoprazolo al giorno. Può essere necessario aggiustare il dosaggio degli inibitori della proteasi dell’HIV.
Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin) La somministrazione concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o l’INR. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di aumento del tempo di protrombina e INR nei pazienti in trattamento con PPI e warfarin o fenprocumone in concomitanza. Incrementi dell’INR e tempo di protrombina possono portare a sanguinamento anormale, e persino al decesso. I pazienti trattati con pantoprazolo e warfarin o fenprocumone possono avere bisogno di essere monitorati per aumento dell’INR e tempo di protrombina.
Metotrexato È stato riportato che l’uso concomitante di alte dosi di metotrexato (ad es. 300 mg) ed inibitori di pompa protonica aumenti i livelli di metotrexto in alcuni pazienti. Pertando, laddove vengano somministrate alte dosi di metotrexato, ad es. per il cancro e la psoriasi, va considerata una sospensione temporanea di pantoprazolo.
Altri studi di interazioni Pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche includono l’ossidazione mediante il CYP3A4. Studi di interazione con farmaci anch’essi metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo non hanno rivelato interazioni clinicamente significative. Non può essere esclusa un’interazione di pantoprazolo con altri prodotti o composti medicinali, che vengono metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico. I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (come metoprololo), CYP2E1 (come etanolo), o non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalla p-glicoproteina. Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente. Sono stati anche condotti studi di interazione somministrando contemporaneamente pantoprazolo con i relativi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.
Medicinali che inibiscono o inducono il CYP2C19:
Inibitori del CYP2C19 come fluvoxamina possono aumentare l’esposizione sistemica di pantoprazolo. Una riduzione della dose può essere considerata per i pazienti trattati a lungo termine con alte dosi di pantoprazolo, o quelli con insufficienza epatica. Induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di PPI che vengono metabolizzate attraverso tali sistemi enzimatici.
Interazioni tra farmaco e analisi di laboratorio Nei pazienti che ricevono pantoprazolo sono stati segnalati risultati falsi positivi in alcuni test di screening sulle urine per tetraidrocannabinolo (THC). Per accertare la positività di un risultato deve essere preso in considerazione un metodo di conferma alternativo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300-1.000 gravidanze esposte) indica che pantoprazolo non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Pantoprazolo Noridem durante la gravidanza.
Allattamento Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di pantoprazolo nel latte materno umano, ma tale escrezione è stata riportata. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Pantoprazolo Noridem tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Pantoprazolo Noridem per la donna.
Fertilità Non c’è stata evidenza di alterata fertilità in seguito alla somministrazione di pantoprazolo in studi su animali (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pantoprazolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono manifestarsi reazioni avverse al farmaco, quali capogiro e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs).
La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, disposte secondo la seguente classificazione di frequenza:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Per tutte le reazioni avverse rilevate nell’esperienza post-marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di Reazione Avversa e quindi esse sono indicate con frequenza “non nota”. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing
| Frequenza | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Classificazione per sistemi e organi | |||||
| Disturbi del sistema emolinfopoietico | Agranulocitosi | Trombocitopenia; Leucopenia; Pancitopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico) | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperlipidemia e aumento dei lipidi (trigliceridi, colesterolo); Variazioni di peso | Iponatriemia; Ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4); Ipocalcemia(1); Ipokaliemia(1) | |||
| Disturbi psichiatrici | Disturbi del sonno | Depressione (e tutte le forme aggravate) | Disorientamento (e tutte le forme aggravate) | Allucinazioni; Confusione (specialmente in pazienti predisposti, così come l’aggravamento di questi sintomi in caso di preesistenza) | |
| Disturbi del sistema nervoso | Mal di testa; Capogiro | Disturbi del gusto | Parestesia | ||
| Disturbi dell’occhio | Disturbi nella visione / visione offuscata | ||||
| Disturbi gastrointestinali | Polipi della ghiandola fundica (benigni) | Diarrea; Nausea/vomito; Distensione addominale e gonfiore; Stipsi; Bocca secca; Dolore e disturbi addominali | Colite microscopica | ||
| Disturbi epatobiliari | Aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, у-GT) | Aumento della bilirubina | Lesione epatocellulare; Ittero; Insufficienza epatocellulare |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea / esantema / eruzione; Prurito | Orticaria; Angioedema | Sindrome di Stevens-Johnson; Sindrome di Lyell (TEN); Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS); Eritema multiforme; Fotosensibilità; Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) | ||
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) | Artralgia; Mialgia | Spasmo muscolare (2) | ||
| Disturbi renali ed urinarie | Nefrite tubulointerstiziale (NTI) (con possibile progressione a insufficienza renale) | ||||
| Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella | Ginecomastia | ||||
| Disturbi sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Tromboflebite in sede di iniezione | Astenia, affaticamento e malessere | Aumento della temperatura corporea; Edema periferico |
1. L’ipocalcemia e/o l’ipokaliemia possono essere correlate al verificarsi di ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4) 2. Spasmo muscolare come conseguenza di uno squilibrio elettrolitico
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:
www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell’uomo. L’esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti è stata ben tollerata. Poiché pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile. In caso di un sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, non possono essere fatte specifiche raccomandazioni terapeutiche, ad esclusione di un trattamento sintomatico e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02BC02
Meccanismo d’azione Pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco tramite un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Pantoprazolo viene convertito nella sua forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali ove inibisce l’enzima H+,K+-ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente ed interessa la secrezione acida sia basale sia stimolata. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve entro 2 settimane. Analogamente ad altri inibitori della pompa protonica e ad inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l’acidità nello stomaco e conseguentemente aumenta la gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell’acidità. L’incremento di gastrina è reversibile. Poiché pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto per via orale o endovenosa.
Effetti farmacodinamici I valori di gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nell’uso a breve termine, nella maggioranza dei casi essi non oltrepassano il limite superiore alla norma. Durante il trattamento a lungo termine, nella maggioranza dei casi i livelli di gastrina raddoppiano. Un eccessivo aumento, tuttavia, si verifica solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine, in una minoranza di casi si osserva nello stomaco un aumento da lieve a moderato del numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice a adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi finora eseguiti, non è stata osservata nell’uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici che erano invece stati trovati negli esperimenti sull’animale (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi nell’animale non si può escludere completamente un’influenza sui parametri endocrini della tiroide di un trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un anno. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che possono essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica generale Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell’intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica di pantoprazolo è lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa.
Distribuzione Il legame di pantoprazolo alle proteine sieriche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 L/kg. Biotrasformazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. La principale via metabolica è la demetilazione da parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato, l’altra via metabolica include l’ossidazione mediante il CYP3A4.
Eliminazione L’emivita della fase terminale è di circa 1 ora e la clearance è intorno a 0,1 L/h/kg. Ci sono stati alcuni casi di soggetti con rallentata eliminazione del farmaco. A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali l’emivita di eliminazione non si correla con la più prolungata durata d’azione (inibizione della secrezione acida). L’eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (circa 80%) per i metaboliti di pantoprazolo, il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita sia nel siero sia nelle urine è il desmetilpantoprazolo che è coniugato con solfato. L’emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) non è molto più prolungata di quella di pantoprazolo.
Popolazioni speciali
Metabolizzatori lenti Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di funzionalità dell’enzima CYP2C19 e sono chiamati lenti metabolizzatori. In questi individui è probabile che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di pantoprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è stata di circa 6 volte più elevata nei lenti metabolizzatori che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo.
Compromissione renale Non è raccomandata una riduzione della dose nei casi in cui il pantoprazolo venga somministrato in pazienti con funzionalità renale compromessa (compresi pazienti in dialisi). L’emivita di pantoprazolo è breve, come osservato nei soggetti sani. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Sebbene l’emivita del principale metabolita sia moderatamente prolungata (2 – 3 h), l’escrezione è nondimeno rapida e dunque non si verifica accumulo.
Compromissione epatica Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child) i valori dell’emivita aumentino fino a 7
- 9 ore ed i valori di AUC aumentino di un fattore pari a 5 – 7, la massima concentrazione sierica è solo
modestamente aumentata di un fattore di 1,5 rispetto a quella dei soggetti sani.
Anziani Un leggero aumento dei valori di AUC e Cmax che si osserva nei volontari anziani rispetto al gruppo dei più giovani è anch’esso clinicamente non rilevante.
Popolazione pediatrica Dopo la somministrazione di singole dosi endovena di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di 216 anni di età non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance di pantoprazolo e l’età o il peso. AUC e volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Negli studi di carcinogenesi a due anni nei ratti sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, nella parte anteriore dello stomaco dei ratti si sono trovati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato e permette di concludere che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico con dosi elevate. Negli studi a due anni nei roditori si è osservato un aumento del numero di tumori epatici nei ratti e nel topo femmina ed è stato attribuito alla elevata metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato. Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L’insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni pantoprazolo-indotte nel catabolismo della tiroxina nel fegato del ratto. Poiché la dose terapeutica nell’uomo è bassa, non sono da attendersi effetti dannosi a carico della ghiandola tiroidea.
In uno studio di riproduzione peri-postnatale sui ratti disegnato per valutare lo sviluppo osseo, sono stati osservati segni di tossicità nella prole (mortalità, peso medio corporeo inferiore, minore aumento di peso medio corporeo e ridotta crescita ossea) per esposizioni (Cmax) approssimativamente 2 volte superiore all’esposizione clinica nell’uomo. Alla fine della fase di recupero, i parametri ossei erano simili tra i gruppi e anche i pesi corporei tendevano verso la reversibilità dopo un periodo di recupero senza farmaco. L’aumento della mortalità è stato segnalato solo nei cuccioli di ratto in pre- svezzamento (fino a 21 giorni di età) che è stimato corrispondere ai bambini fino all’età di 2 anni. La rilevanza di questo dato per la popolazione pediatrica non è chiara. Un precedente studio peri- postnatale nei ratti a dosi leggermente inferiori non ha rilevato effetti avversi a 3 mg/kg rispetto a una bassa dose di 5 mg/kg in questo studio.
Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità nè effetti teratogeni.
Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto ed è stato trovato che aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mannitolo Sodio citrato diidrato Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto: 2 anni
Dopo ricostituzione, o ricostituzione e diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 12 ore a 25°C. Nota: i tempi di conservazione della soluzione ricostituita e della soluzione diluita dopo la ricostituzione non sono cumulativi. Il tempo massimo di conservazione in cui il prodotto ricostituito e il prodotto diluito possono entrambi essere mantenuti è 12 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare 12 ore a 25°C, a meno che la ricostituzione e successiva diluizione siano state eseguite in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25oC. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino da 10 mL in vetro trasparente (tipo I) con capsula a strappo in alluminio/plastica e tappo in gomma (di tipo I) contenente 40 mg di polvere per soluzione iniettabile.
Confezioni da 1, 5, 10 o 20 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La soluzione pronta per l’uso va preparata iniettando 10 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) nel flaconcino contenente la polvere. Dopo la ricostituzione il prodotto appare come soluzione incolore limpida. Questa soluzione può essere somministrata direttamente oppure dopo diluizione con 100 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o di soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Per la diluizione devono essere usati contenitori di vetro o plastica. Dopo ricostituzione, o ricostituzione e diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 12 ore a 25°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Pantoprazolo Noridem non deve essere preparato o miscelato con solventi diversi da quelli sopra indicati. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa in 2-15 minuti. Il contenuto del flaconcino è esclusivamente per una singola somministrazione. Tutto il medicinale che rimane nel contenitore o con aspetto alterato (es. se si osservano intorbidamente o precipitato) deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou Mitsi Building 3, Office 115 1065 Nicosia, Cipro
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051370017 – “40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile” 1 Flaconcino In Vetro 051370029 – “40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile” 5 Flaconcini In Vetro 051370031 – “40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile” 20 Flaconcini In Vetro 051370043 – “40 Mg Polvere Per Soluzione Iniettabile” 10 Flaconcini In Vetro
