Glindesia
Glindesia (Indacaterolo Maleato/Glicopirronio Bromuro)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Glindesia: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Glindesia
01.0 Denominazione del medicinale
Glindesia 85 microgrammi/43 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna capsula contiene 143 microgrammi di indacaterolo maleato, equivalente a 110 microgrammi di indacaterolo e 63 microgrammi di glicopirronio bromuro, equivalenti a 50 microgrammi di glicopirronio.
Ciascuna dose erogata (la dose rilasciata dal boccaglio dell’inalatore) contiene 110 microgrammi di indacaterolo maleato, equivalenti a 85 microgrammi di indacaterolo e 54 microgrammi di glicopirronio bromuro, equivalenti a 43 microgrammi di glicopirronio.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ciascuna capsula contiene 24,645 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedi la sezione 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per inalazione, capsula rigida (polvere per inalazione).
Polvere bianca per inalazione, predosata in capsule di HMPC trasparenti e incolori di misura 3, destinate alla somministrazione tramite un inalatore a polvere secca.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Glindesia è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è l’inalazione del contenuto di una capsula una volta al giorno, usando l’inalatore.
Si raccomanda la somministrazione di Glindesia ogni giorno alla stessa ora. Se è stata dimenticata una dose, la dose successiva deve essere assunta il più presto possibile, nello stesso giorno. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno.
Popolazioni speciali
Anziani
Glindesia può essere usato alla dose raccomandata in pazienti anziani (età uguale o superiore a 75 anni). Compromissione renale
Alla dose raccomandata Glindesia può essere usato nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi deve essere usato solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Alla dose raccomandata Glindesia può essere usato nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati sull’uso di indacaterolo/glicopirronio in pazienti con compromissione epatica severa, in questi pazienti si deve pertanto osservare cautela (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Glindesia nella BPCO nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni). La sicurezza e l’efficacia di indacaterolo/glicopirronio nei bambini non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Esclusivamente per uso inalatorio. Le capsule non devono essere ingerite.
Le capsule devono essere somministrate solo utilizzando l’inalatore Glindesia (vedere paragrafo 6.6). Deve essere utilizzato l’inalatore fornito con ciascuna nuova prescrizione.
I pazienti devono essere istruiti su come assumere correttamente il medicinale. Ai pazienti che non manifestano un miglioramento della respirazione si deve chiedere se assumono il medicinale per deglutizione piuttosto che per inalazione.
Per le istruzioni sull’uso del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Glindesia non deve essere somministrato in concomitanza a medicinali contenenti altri agonisti betaadrenergici a lunga durata d’azione o antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione, i gruppi farmacoterapeutici ai quali appartengono i componenti di Glindesia (vedere paragrafo 4.5).
Glindesia non deve essere usato per il trattamento dell’asma a causa dell’assenza di dati in questa indicazione.
Gli agonisti beta -adrenergici a lunga durata d’azione possono aumentare il rischio di eventi avversi gravi correlati all’asma, inclusa morte correlata all’asma, quando usati per il trattamento dell’asma.
Non deve essere usato in caso di episodi acuti
Glindesia non è indicato per il trattamento degli episodi acuti di broncospasmo.
Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità immediate sono state segnalate dopo la somministrazione di indacaterolo o glicopirronio, che sono le sostanze attive di Glindesia. Se si manifestano segni che suggeriscono reazioni allergiche, in particolare angioedema (difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa.
Broncospasmo paradosso
La somministrazione di Glindesia può provocare un broncospasmo paradosso che può essere pericoloso per la vita. Se questo si verifica, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e istituita una terapia alternativa.
Effetti anticolinergici correlati al glicopirronio
Glaucoma ad angolo stretto
Non ci sono dati disponibili nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto, pertanto Glindesia deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.
I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo stretto e devono essere informati di interrompere l’uso Glindesia se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi.
Ritenzione urinaria
Non sono disponibili dati sui pazienti con ritenzione urinaria, quindi Glindesia deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Pazienti con compromissione renale severa
Un aumento medio moderato dell’esposizione totale del sistema (AUC ) al glicopirronio è stato last osservato fino a 1,4 volte in soggetti con compromissione renale lieve e moderata e fino a 2,2 volte in soggetti con compromissione renale severa e malattia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare calcolato inferiore 30 ml/min/1,73 m2), compresi quelli con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, Glindesia deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere strettamente controllati per eventuali reazioni avverse.
Effetti cardiovascolari
Glindesia deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache, ipertensione).
Gli agonisti beta -adrenergici possono produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, come evidenziato da incrementi di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e/o altri sintomi. Qualora questi effetti occorrano con questo medicinale, può essere necessario interrompere il trattamento. Inoltre, è stato riportato che gli agonisti beta-adrenergici inducono modifiche elettrocardiografiche (ECG), come appiattimento dell’onda T, prolungamento dell’intervallo QT e depressione del segmento ST, sebbene il significato clinico di queste osservazioni non sia noto. Pertanto, agonisti beta -adrenergici a lunga durata d’azione (LABA) o medicinali di associazione contenenti LABA, come Glindesia devono essere usati con cautela nei pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QT o trattati con medicinali che influenzano l’intervallo QT.
Pazienti con cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra, storia di infarto miocardico, aritmia (eccetto la fibrillazione atriale cronica stabile), storia di sindrome QT lungo o il cui QTc (metodo Fridericia) era prolungato (>450 ms) sono stati esclusi dagli studi clinici, e pertanto non esiste esperienza in questi gruppi di pazienti. Glindesia deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.
Ipokaliemia
In alcuni pazienti, gli agonisti beta -adrenergici possono causare una significativa ipokaliemia, che può potenzialmente provocare effetti avversi cardiovascolari. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO severa, l’ipokaliemia può essere potenziata da ipossia e da trattamenti concomitanti che possono aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.5).
Effetti clinicamente rilevanti dell’ipokalemia non sono stati osservati negli studi clinici su indacaterolo/glicopirronio alla dose terapeutica raccomandata (vedere paragrafo 5.1).
Iperglicemia
L’inalazione di dosi elevate di agonisti beta -adrenergici può provocare aumenti della glicemia. Nei pazienti diabetici la glicemia deve essere controllata più attentamente all’inizio del trattamento con Glindesia.
Durante gli studi clinici a lungo termine, un numero maggiore di pazienti trattati con indacaterolo/glicopirronio alla dose raccomandata (4,9%) ha manifestato modifiche clinicamente rilevanti della glicemia rispetto al placebo (2,7%). Indacaterolo/glicopirronio non è stato studiato in pazienti con diabete mellito non ben controllato, pertanto per questi pazienti si raccomandano cautela e controlli appropriati.
Disturbi generali
Glindesia deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi, e in pazienti che rispondono in modo insolito agli agonisti beta -adrenergici.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di indacaterolo e glicopirronio per inalazione orale, alla situazione di stato stazionario di entrambi i principi attivi, non ha influenzato la farmacocinetica di alcuno dei due principi attivi.
Non sono stati condotti studi di interazione specifici con indacaterolo/glicopirronio. Le informazioni sulle potenziali interazioni si basano sul potenziale di interazione di ciascuno dei due principi attivi.
Uso concomitante non raccomandato
Bloccanti beta-adrenergici
I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto degli agonisti beta – adrenergici. Pertanto, Glindesia non deve essere somministrato insieme a bloccanti beta-adrenergici (compresi i colliri) a meno che il loro uso non sia strettamente necessario. Laddove richiesto devono essere preferiti bloccanti beta-adrenergici cardioselettivi, sebbene debbano essere somministrati con cautela.
Anticolinergici La somministrazione concomitante di indacaterolo/glicopirronio con altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata ed è pertanto non raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
La somministrazione concomitante di altri simpaticomimetici (da soli o come parte di una terapia di associazione) può potenziare gli eventi avversi di indacaterolo (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante che richiede cautela
Trattamento ipokaliemico
Il trattamento ipokaliemico concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta – adrenergici, che devono essere quindi utilizzati con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Da considerare in caso di uso concomitante
Interazioni metaboliche e con i trasportatori
L’inibizione dei principali responsabili della clearance dell’indacaterolo, CYP3A4 e glicoproteina-P (P-gp), aumenta l’esposizione sistemica dell’indacaterolo fino a due volte. L’entità dell’esposizione dovuta alle interazioni non desta alcun timore sulla sicurezza, in base all’esperienza sulla sicurezza del trattamento con indacaterolo negli studi clinici fino ad un anno a dosi fino a due volte la dose terapeutica massima raccomandata di indacaterolo.
Cimetidina o altri inibitori del trasporto dei cationi organici
In uno studio clinico in volontari sani, la cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene possa contribuire all’escrezione renale del glicopirronio, ha aumentato del 22% l’esposizione totale (AUC) al glicopirronio e diminuito del 23% la clearance renale. In base alla grandezza di queste modifiche, non si prevede un’interazione clinicamente rilevante quando il glicopirronio è somministrato insieme a cimetidina o ad altri inibitori del trasporto dei cationi organici.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati sull’uso di indacaterolo/glicopirronio nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva ad esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).
L’indacaterolo può inibire il travaglio a causa di un effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina. Pertanto, durante la gravidanza Glindesia deve essere usato solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non si sa se l’indacaterolo, il glicopirronio e i loro metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacocinetici/tossicologici disponibili hanno mostrato l’escrezione di indacaterolo, glicopirronio e dei loro metaboliti nel latte di ratte in allattamento. L’uso di Glindesia in donne che allattano con latte materno deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la donna è maggiore di ogni possibile rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.3).
Fertilità Studi sulla riproduzione e altri dati sugli animali non segnalano preoccupazioni per la fertilità sia maschile sia femminile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Questo medicinale non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, la comparsa di capogiro può influenzare la capacità di guidare veicoli ed usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
La descrizione del profilo di sicurezza si basa sull’esperienza con Glindesia e i singoli principi attivi.
Riassunto del profilo di sicurezza
L’esperienza sulla sicurezza con indacaterolo/glicopirronio si basa sull’esposizione fino a 15 mesi alla dose terapeutica raccomandata.
Indacaterolo/glicopirronio ha mostrato reazioni avverse simili a quelle dei singoli componenti. Poiché contiene indacaterolo e glicopirronio, il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti possono essere attesi per l’associazione.
Il profilo di sicurezza è caratterizzato dai tipici sintomi anticolinergici e beta-adrenergici correlati ai singoli componenti dell’associazione. Altre reazioni avverse più comuni legate al medicinale (almeno il 3% dei pazienti trattati con indacaterolo/glicopirronio e anche in percentuale superiore rispetto al placebo) sono state tosse, nasofaringite e cefalea.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse individuate durante gli studi clinici e sulla base dell’esperienza post-marketing sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (Tabella 1). All’interno di ciascuna classe di organi del sistema, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la corrispondente categoria di frequenza per ogni reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comuni (≥1/1.000 a <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1 Reazioni avverse
Reazioni avverse Frequenza
Infezioni ed infestazioni
Infezione del tratto respiratorio superiore Molto comune
Nasofaringite Comune
| Infezione del tratto urinario | Comune |
| Sinusite | Comune |
| Rinite | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità | Comune |
| Angioedema2 | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Iperglicemia e diabete mellito | Comune |
| Disturbi psichiatrici | |
| Insonnia | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiro | Comune |
| Cefalea | Comune |
| Parestesia | Rara |
| Patologie dell’occhio | |
| Glaucoma1 | Non comune |
| Patologie cardiache | |
| Cardiopatia ischemica | Non comune |
| Fibrillazione atriale | Non comune |
| Tachicardia | Non comune |
| Palpitazioni | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Tosse | Comune |
| Dolore orofaringeo inclusa irritazione alla gola | Comune |
| Broncospasmo paradosso | Non comune |
| Disfonia2 | Non comune |
| Epistassi | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Dispepsia | Comune |
| Carie dentali | Comune |
| Gastroenterite | Non comune |
| Bocca secca | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Prurito/eruzione cutanea | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Dolore muscoloscheletrico | Non comune |
| Spasmo muscolare | Non comune |
| Mialgia | Non comune |
| Dolore agli arti | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | |
| Ostruzione della vescica e ritenzione urinaria | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Piressia1 | Comune |
| Dolore toracico | Comune |
| Edema periferico | Non comune |
| Affaticamento | Non comune |
1Reazione avversa osservata con indacaterolo/glicopirronio, ma non con i singoli componenti. 2Segnalazioni ricevute nel corso dell’esperienza post-marketing; le frequenze sono state tuttavia calcolate sulla base dei dati degli studi clinici.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
La tosse è stata comune, ma solitamente di lieve intensità.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse
04.9 Sovradosaggio
Non ci sono informazioni su episodi clinicamente rilevanti di sovradosaggio con indacaterolo/glicopirronio.
Un sovradosaggio di indacaterolo può condurre a effetti esagerati tipici degli stimolanti beta – adrenergici, come tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia e iperglicemia o può indurre effetti anticolinergici come aumentata pressione intraoculare (causando dolore, disturbi visivi o arrossamento degli occhi), stitichezza o difficoltà nella minzione. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato. Si può considerare l’uso di beta bloccanti cardioselettivi per trattare gli effetti beta -adrenergici, ma solo sotto la supervisione di un medico e con estrema cautela poiché l’uso di bloccanti beta-adrenergici può provocare broncospasmo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, associazione di farmaci adrenergici con farmaci anticolinergici, comprese le associazioni triple con corticosteroidi, indacaterolo e glicopirronio bromuro codice ATC: R03AL04
Meccanismo d’azione
Indacaterolo/glicopirronio Quando indacaterolo e glicopirronio sono somministrati in combinazione in Glindesia, forniscono un’efficacia additiva dovuta al loro diverso meccanismo d’azione che ha come bersaglio recettori e vie differenti per ottenere il rilassamento della muscolatura liscia. A causa della differente densità dei beta -adrenocettori e dei recettori M3 nelle vie aeree centrali rispetto a quelle periferiche, i beta – 2 2 agonisti dovrebbero essere più efficaci nel rilassamento delle vie aeree periferiche, mentre il componente anticolinergico può essere più efficace nelle vie aeree centrali. Per una broncodilatazione nelle vie aeree polmonari umane sia centrali che periferiche può quindi essere di beneficio l’associazione di un agonista beta -adrenergico e di un antagonista muscarinico.
Indacaterolo
L’indacaterolo è un agonista beta -adrenergico a lunga durata d’azione da somministrare una volta al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti beta -adrenocettori, incluso l’indacaterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell’adenil ciclasi intracellulare, l’enzima che catalizza la conversione dell’adenosin trifosfato (ATP) in ciclo-3′, 5′-adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico). Gli aumenti dei livelli di AMP ciclico causano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’indacaterolo ha un’attività agonista molte volte superiore a livello dei recettori beta – rispetto ai recettori beta e beta . 2 1 3
Quando inalato, l’indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. L’indacaterolo è un agonista parziale del recettore beta -adrenergico umano con potenza nanomolare.
Sebbene i recettori beta -adrenergici siano i principali recettori adrenergici nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta -adrenergici siano i recettori predominanti a livello cardiaco nell’uomo, esistono anche recettori beta -adrenergici a livello cardiaco nell’uomo, pari al 10-50% del totale dei recettori adrenergici. La loro presenza nel cuore potrebbe rendere conto della possibilità che gli agonisti beta -adrenergici altamente selettivi abbiano anche effetti cardiaci.
Glicopirronio
Il glicopirronio è un antagonista del recettore muscarinico (anticolinergico) a lunga azione d’azione per via inalatoria, per il trattamento della BPCO in monosomministrazione giornaliera nella terapia broncodilatatrice di mantenimento. Le terminazioni nervose parasimpatiche rappresentano la principale via neurale di broncocostrizione delle vie aeree e il tono colinergico è il componente essenziale alla base della reversibilità dell’ostruzione del flusso delle vie aeree nella BPCO. Il glicopirronio agisce bloccando l’azione broncocostrittrice dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree.
Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità del recettore muscarinico. Utilizzando studi di legame con radioligandi è stata dimostrata una selettività 4 volte maggiore per i recettori umani M3 rispetto ai recettori umani M2.
Effetti farmacodinamici
L’associazione di indacaterolo e glicopirronio ha mostrato una rapida insorgenza di azione entro 5 minuti dalla somministrazione. L’effetto rimane costante lungo l’intero intervallo di 24 ore tra le dosi. L’effetto broncodilatatore medio ottenuto dalle misurazioni seriali del FEV nel corso di 24 ore è stato di 320 ml dopo 26 settimane di trattamento. L’effetto è stato significativamente maggiore per indacaterolo/glicopirronio, se paragonato a indacaterolo, glicopirronio o tiotropio da soli (differenza di 110 ml, per ciascun confronto).
Non c’è stata evidenza di tachifilassi nell’effetto di indacaterolo/glicopirronio nel tempo, quando paragonato al placebo o ai suoi componenti in monoterapia.
Effetti sulla frequenza cardiaca Gli effetti sulla frequenza cardiaca nei volontari sani sono stati studiati dopo una dose singola 4 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata di indacaterolo/glicopirronio, somministrata in quattro frazioni successive separate da un intervallo di un’ora, e sono stati confrontati con gli effetti di placebo, indacaterolo, glicopirronio e salmeterolo.
L’aumento maggiore della frequenza cardiaca a parità di tempo nei confronti del placebo è stato di +5,69 bpm (IC 90% [2,71; 8,66]), la riduzione maggiore è stata di -2,51 bpm (IC 90% [-5,48; 0,47]). In generale, l’effetto sulla frequenza cardiaca nel tempo non ha mostrato un effetto farmacodinamico costante di indacaterolo/glicopirronio.
La frequenza cardiaca nei pazienti con BPCO è stata esaminata per dosi a livelli sovraterapeutici. Non sono stati osservati effetti rilevanti di indacaterolo/glicopirronio sulla frequenza cardiaca media per 24 ore e sulla frequenza cardiaca misurata dopo 30 minuti, 4 ore e 24 ore.
Intervallo QT
Uno studio sul QT approfondito (TQT) in volontari sani con dosi elevate di indacaterolo per inalazione (fino a due volte la dose terapeutica massima raccomandata) non ha dimostrato un effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QT. Analogamente, per glicopirronio, in uno studio TQT condotto dopo inalazione di una dose 8 volte la dose terapeutica raccomandata, non si è osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT.
Gli effetti di indacaterolo/glicopirronio sull’intervallo QTc sono stati esaminati in volontari sani dopo l’inalazione di indacaterolo/glicopirronio fino a 4 volte la dose terapeutica raccomandata, in quattro frazioni di dose successive separate da intervalli di un’ora. La maggiore differenza a parità di tempo rispetto al placebo è stata di 4,62 ms (90% IC 0,40; 8,85 ms), la riduzione maggiore a parità di tempo è stata -2,71 ms (90% IC -6,97; 1,54 ms), indicando che indacaterolo/glicopirronio non ha conseguenze rilevanti sull’intervallo QT, come atteso in base alle proprietà dei suoi componenti.
Nei pazienti con BPCO, dosi sovraterapeutiche comprese tra 116 microgrammi/86 microgrammi e 464 microgrammi/86 microgrammi di indacaterolo/glicopirronio hanno mostrato una maggiore proporzione (che varia dal 16,0% al 21,6% rispetto all’1,9% per il placebo) di pazienti con incrementi del QTcF tra 30 ms e 60 ms rispetto al basale, ma non sono stati rilevati incrementi del QTcF >60 ms rispetto al basale. Il livello di dose più elevato di indacaterolo/glicopirronio 464 microgrammi/86 microgrammi ha mostrato anche una maggiore proporzione di casi con valori assoluti di QTcF >450 ms (12,2% rispetto a 5,7% per il placebo).
Potassio e glucosio sierici
Nei volontari sani, dopo la somministrazione di 4 volte la dose terapeutica raccomandata di indacaterolo/glicopirronio, l’effetto sul potassio sierico è stato molto piccolo (differenza massima – 0,14 mmol/l rispetto al placebo). L’effetto massimo sulla glicemia è stato di 0,67 mmol/l.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico di Fase III di indacaterolo/glicopirronio comprende sei studi in cui sono stati arruolati più di 8.000 pazienti: 1) uno studio controllato verso controllo attivo e verso placebo della durata di 26 settimane (indacaterolo in monosomministrazione giornaliera, glicopirronio in monosomministrazione giornaliera, tiotropio in aperto in monosomministrazione giornaliera); 2) uno studio controllato verso controllo attivo della durata di 26 settimane (fluticasone/salmeterolo due volte al giorno); 3) uno studio controllato verso controllo attivo della durata di 64 settimane (glicopirronio in monosomministrazione giornaliera, tiotropio in aperto in monosomministrazione giornaliera); 4) uno studio controllato verso placebo della durata di 52 settimane; 5) uno studio di tolleranza allo sforzo controllato verso controllo attivo e verso placebo della durata di 3 settimane (tiotropio in monosomministrazione giornaliera) e 6) uno studio controllato verso controllo attivo (fluticasone/salmeterolo due volte al giorno) della durata di 52 settimane. In quattro di questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi clinica di BPCO da moderata a severa. Nello studio di 64 settimane sono stati arruolati pazienti con BPCO da severa a molto severa con una storia di ≥1 riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO nell’anno precedente. Nello studio di 52 settimane verso controllo attivo sono stati arruolati pazienti con BPCO da moderata a molto severa con storia di ≥1 riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO nell’anno precedente.
Effetti sulla funzionalità polmonare
Indacaterolo/glicopirronio ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi sulla funzionalità polmonare (misurata come volume espiratorio forzato in un secondo, FEV ) in numerosi studi clinici. Negli studi di Fase III, gli effetti broncodilatatori si sono manifestati entro 5 minuti dalla somministrazione della prima dose e si sono mantenuti nel corso dell’intervallo di somministrazione di 24 ore dalla prima dose. Non si è verificata alcuna attenuazione dell’effetto broncodilatatore nel tempo.
L’entità dell’effetto era dipendente dal grado di reversibilità della limitazione al flusso delle vie aeree al basale (testato con la somministrazione di un broncodilatatore antagonista muscarinico a breve durata d’azione e di un broncodilatatore beta agonista a breve durata d’azione): i pazienti con un più basso grado di reversibilità al basale (<5%) hanno generalmente mostrato una risposta broncodilatatrice inferiore rispetto ai pazienti con un più elevato grado di reversibilità al basale (≥ 5%). Alla settimana 26 (endpoint primario), l’indacaterolo/glicopirronio ha aumentato il trough FEV di 80 ml nei pazienti (indacaterolo/glicopirronio n=82; placebo n=42) con il più basso grado di reversibilità (<5%) (p = 0,053) e di 220 ml nei pazienti (indacaterolo/glicopirronio n=392, placebo n=190) con un più alto grado di reversibilità al basale (≥ 5%) rispetto al placebo (p <0,001).
Trough e valori di picco FEV :
Indacaterolo/glicopirronio ha aumentato il trough FEV post-dose di 200 ml rispetto al placebo all’endpoint primario di 26 settimane (p<0,001) e ha mostrato un aumento statisticamente significativo rispetto a ciascun braccio di trattamento con la monoterapia (indacaterolo e glicopirronio) così come rispetto al braccio di trattamento con tiotropio, come mostrato nella tabella che segue.
Trough FEV post-dose (media dei minimi quadrati) al giorno 1 e alla settimana 26 (endpoint primario)
Differenza tra i trattamenti Giorno 1 Settimana 26
Indacaterolo/glicopirronio – placebo 190 ml (p<0,001) 200 ml (p<0,001)
Indacaterolo/glicopirronio – indacaterolo 80 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001)
Indacaterolo/glicopirronio – glicopirronio 80 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,001)
Indacaterolo/glicopirronio – tiotropio 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001)
La media del FEV pre-dose (media dei valori misurati a -45 e -15 minuti prima della dose mattutina del medicinale dello studio) è risultata essere statisticamente significativa in favore di indacaterolo/glicopirronio alla settimana 26 rispetto a fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 100 ml, p<0,001), alla settimana 52 rispetto al placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 189 ml, p<0,001) e in tutte le visite fino alla settimana 64 rispetto a glicopirronio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 70-80 ml, p<0,001) e tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 60-80 ml, p<0,001). Nello studio di 52 settimane controllato verso controllo attivo, il FEV medio pre-dose è risultato statisticamente significativo in favore di indacaterolo/glicopirronio in tutte le visite fino alla settimana 52 rispetto a fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 62-86 ml, p<0,001). Alla settimana 26, indacaterolo/glicopirronio ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dei valori di picco del FEV rispetto al placebo nelle prime 4 ore dopo somministrazione della dose (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 330 ml) (p<0,001).
FEV AUC:
Indacaterolo/glicopirronio ha aumentato il FEV AUC0-12 post dose (endpoint primario) di 140 ml alla settimana 26 (p<0,001) rispetto a fluticasone/salmeterolo.
Esiti sintomatici
Mancanza di respiro Indacaterolo/glicopirronio ha ridotto in modo statisticamente significativo la mancanza di respiro valutata attraverso l’indice di dispnea transitorio (TDI); ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio TDI focale alla settimana 26 rispetto a placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 1,09, p<0,001), tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 0,51, p=0,007) e fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 0,76, p=0,003). I miglioramenti verso indacaterolo e glicopirronio sono stati rispettivamente 0,26 e 0,21. Una percentuale maggiore e statisticamente significativa di pazienti tra quelli che hanno ricevuto indacaterolo/glicopirronio ha risposto con un miglioramento di 1 o più punti al punteggio TDI focale alla settimana 26 rispetto al placebo (68,1% e 57,5% rispettivamente, p=0,004). Una maggiore proporzione di pazienti ha dimostrato una risposta clinicamente significativa alla settimana 26 con indacaterolo/glicopirronio rispetto al tiotropio (68,1% indacaterolo/glicopirronio verso 59,2% tiotropio, p=0,016) e fluticasone/salmeterolo (65,1% indacaterolo/glicopirronio verso 55,5% fluticasone/salmeterolo, p=0,088).
Qualità della vita correlata allo stato di salute Indacaterolo/glicopirronio ha mostrato un effetto statisticamente significativo sulla qualità della vita correlata allo stato di salute misurata utilizzando il St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), come indicato dalla riduzione del punteggio totale del SGRQ alla settimana 26 rispetto a placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -3,01; p=0.002) e a tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -2,13; p=0,009), e le riduzioni rispetto a indacaterolo e glicopirronio sono state rispettivamente -1,09 e -1,18. A 64 settimane la riduzione rispetto a tiotropio è risultata statisticamente significativa (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -2,69, p<0,001). Alla settimana 52, la riduzione rispetto a salmeterolo/fluticasone è risultata statisticamente significativa (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -1,3, p=0,003).
Una maggiore percentuale di pazienti tra quelli che hanno ricevuto indacaterolo/glicopirronio ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ (definito come una diminuzione di almeno 4 unità rispetto al basale) alla settimana 26 rispetto al placebo (63,7% e 56,6% rispettivamente, p=0,088) e tiotropio (63,7% indacaterolo/glicopirronio vs. 56,4% tiotropio, p=0,047), alla settimana 64 rispetto a glicopirronio e tiotropio (57,3% indacaterolo/glicopirronio contro 51,8% glicopirronio, p=0,055; rispetto al 50,8% tiotropio, p=0,051, rispettivamente), e alla settimana 52 rispetto a fluticasone/salmeterolo (49,2% indacaterolo/glicopirronio vs. 43,7% fluticasone/salmeterolo, odds ratio: 1,30, p<0,001).
Attività giornaliere Indacaterolo/glicopirronio ha dimostrato un miglioramento statisticamente superiore rispetto al tiotropio nella percentuale di ”giorni in cui è possibile svolgere le normali attività quotidiane“ in un periodo di 26 settimane (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 8,45%, p<0,001). Alla settimana 64, indacaterolo/glicopirronio ha mostrato un miglioramento numerico rispetto al glicopirronio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 1,95%; p=0,175) e miglioramento statistico rispetto al tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 4,96%; p=0,001).
Riacutizzazioni di BPCO In uno studio di 64 settimane che confronta indacaterolo/glicopirronio (n=729), glicopirronio (n=739) e tiotropio (n=737), indacaterolo/glicopirronio ha ridotto del 12% il tasso annuale di riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO rispetto a glicopirronio (p=0,038) e del 10% rispetto a tiotropio (p=0,096). Il numero di riacutizzazioni di BPCO moderate o gravi/anni-paziente è stato 0,94 per indacaterolo/glicopirronio (812 eventi), 1,07 per glicopirronio (900 eventi) e 1,06 per tiotropio (898 eventi). Indacaterolo/glicopirronio ha anche ridotto in maniera statisticamente significativa il tasso annuale di tutte le riacutizzazioni della BPCO (lievi, moderate o gravi) del 15% rispetto a glicopirronio (p=0,001) e del 14% rispetto a tiotropio (p=0,002). Il numero di tutte le riacutizzazioni della BPCO/anni-paziente è stato 3,34 per indacaterolo/glicopirronio (2,893 eventi), 3,92 per glicopirronio (3,294 eventi) e 3,89 per tiotropio (3,301 eventi).
Nello studio di 52 settimane di confronto tra indacaterolo/glicopirronio (n=1.675) e fluticasone/salmeterolo (n=1.679), indacaterolo/glicopirronio ha raggiunto l’obiettivo primario di non inferiorità per tutti i gradi di riacutizzazione della BPCO (leggera, moderata, severa) rispetto a fluticasone/salmeterolo. Il numero di tutte le riacutizzazioni BPCO/paziente-anno è risultato 3,59 per indacaterolo/glicopirronio (4.531 episodi) e 4,03 per fluticasone/salmeterolo (4.969 episodi). Indacaterolo/glicopirronio ha inoltre dimostrato superiorità nel ridurre il tasso annualizzato di tutte le riacutizzazioni dell’11% rispetto a fluticasone/salmeterolo (p=0,003).
Rispetto a fluticasone/salmeterolo, indacaterolo/glicopirronio ha ridotto il tasso annualizzato delle riacutizzazioni sia moderate che gravi del 17% (p<0,001) e delle riacutizzazioni gravi (che richiedono ospedalizzazione) del 13% (statisticamente non significativo, p=0,231). Il numero di riacutizzazioni di BPCO moderate o gravi/paziente-anno è stato 0,98 per indacaterolo/glicopirronio (1.265 episodi) e 1,19 per fluticasone/salmeterolo (1.452 episodi). Indacaterolo/glicopirronio ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione moderata o grave con una riduzione del 22% del rischio di riacutizzazione (p<0,001) e ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione grave con una riduzione del 19% del rischio di riacutizzazione (p=0,046).
L’incidenza di polmonite è stata del 3,2% nel braccio di trattamento con indacaterolo/glicopirronio rispetto a 4,8% nel braccio di trattamento con fluticasone/salmeterolo (p=0,017). Il tempo alla prima polmonite è stato prolungato con indacaterolo/glicopirronio rispetto a fluticasone/salmeterolo (p=0,013).
In un altro studio della durata di 26 settimane che confronta indacaterolo/glicopirronio (n=258) e fluticasone/salmeterolo (n=264) il numero di riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO/anni-paziente è stato rispettivamente 0,15 verso 0,18 (18 eventi rispetto a 22 eventi) (p=0,512), e il numero di tutte le riacutizzazioni di BPCO (lievi, moderate o severe)/anni-pazienti è stato rispettivamente 0,72 verso 0,94 (86 eventi rispetto a 113 eventi) (p=0,098).
Uso di farmaci di salvataggio Nel corso di 26 settimane, indacaterolo/glicopirronio ha ridotto in maniera statisticamente significativa l’uso di farmaci di salvataggio (salbutamolo) di 0,96 erogazioni al giorno (p<0,001) rispetto a placebo, 0,54 erogazioni al giorno (p <0,001) rispetto a tiotropio e di 0,39 erogazioni al giorno (p=0,019) rispetto a fluticasone/salmeterolo. Nel corso di 64 settimane, questa riduzione è risultata di 0,76 erogazioni al giorno (p<0,001) rispetto a tiotropio. Alla settimana 52 indacaterolo/glicopirronio ha ridotto l’uso di farmaci di salvataggio di 0,25 erogazioni al giorno rispetto a salmeterolo/fluticasone (p<0,001).
Tolleranza allo sforzo Indacaterolo/glicopirronio, somministrato al mattino, ha ridotto l’iperinsufflazione dinamica e migliorato la durata del tempo di mantenimento dell’esercizio fisico dalla prima dose in poi. Al primo giorno di trattamento, la capacità inspiratoria sotto sforzo è migliorata significativamente (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 250 ml, p<0,001) rispetto al placebo. Dopo tre settimane di trattamento, il miglioramento della capacità inspiratoria con indacaterolo/glicopirronio è risultato superiore (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 320 ml, p<0,001) e il tempo di resistenza allo sforzo è aumentato (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 59,5 secondi, p=0,006) rispetto al placebo. Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con indacaterolo/glicopirronio in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Indacaterolo/glicopirronio
Dopo l’inalazione di indacaterolo/glicopirronio, il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco di indacaterolo e di glicopirronio è stato di circa 15 minuti e 5 minuti, rispettivamente.
In base ai dati di prestazione in vitro, si ritiene che la dose di indacaterolo distribuita nel polmone sia simile per indacaterolo/glicopirronio e indacaterolo in monoterapia. L’esposizione a indacaterolo allo stato stazionario dopo l’inalazione di Glindesia è risultata simile o leggermente inferiore all’esposizione sistemica dopo l’inalazione di indacaterolo in monoterapia.
Dopo l’inalazione di indacaterolo/glicopirronio, la biodisponibilità assoluta di indacaterolo è stata calcolata nell’intervallo tra 61 e 85% della dose erogata, e quella di glicopirronio è stata di circa il 47% della dose erogata.
L’esposizione al glicopirronio allo stato stazionario dopo l’inalazione di indacaterolo/glicopirronio è risultata simile all’esposizione sistemica dopo l’inalazione di glicopirronio in monoterapia.
Indacaterolo Le concentrazioni allo stato stazionario di indacaterolo sono state raggiunte entro 12-15 giorni in seguito ad una monosomministrazione giornaliera. Il tasso di accumulo medio dell’indacaterolo, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 o al giorno 15 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2,9 e 3,8 con l’inalazione una volta al giorno di dosi tra 60 microgrammi e 480 microgrammi (dose erogata).
Glicopirronio Nei pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico del glicopirronio è stato raggiunto entro una settimana dall’inizio del trattamento. Il picco medio allo stato stazionario e le concentrazioni plasmatiche di valle di glicopirronio alla dose raccomandata di una volta al giorno sono stati rispettivamente 166 picogrammi/ml e 8 picogrammi/ml. L’esposizione al glicopirronio allo stato stazionario (AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi) è stata da 1,4 a 1,7 volte superiore a quella successiva alla prima dose.
Distribuzione
Indacaterolo Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione dell’indacaterolo durante la fase terminale di eliminazione è stato di 2557 litri, indice di un’estesa distribuzione. Il legame in vitro al siero umano e alle proteine plasmatiche è stato di circa il 95%.
Glicopirronio Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del glicopirronio allo stato stazionario è stato di 83 litri e il volume di distribuzione nella fase terminale di 376 litri. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale è stato di quasi 20 volte superiore e riflette la più lenta eliminazione dopo inalazione. Il legame in vitro alle proteine plasmatiche del glicopirronio è stato dal 38% al 41% a concentrazioni da 1 a10 nanogrammi/ml.
Biotrasformazione
Indacaterolo Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell’uomo, il principale componente nel siero è risultato essere l’indacaterolo immodificato, pari a circa un terzo dell’AUC totale del farmaco nelle 24 ore. Nel siero il principale metabolita è risultato essere un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti di rilievo sono risultati gli O-glucuronidi fenolici dell’indacaterolo e l’indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati come metaboliti un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell’indacaterolo e prodotti C- ed N-dealchilati.
In vitro l’isoforma UGT1A1 è il maggiore responsabile della clearance metabolica dell’indacaterolo. Tuttavia, come mostrato in uno studio clinico in popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l’esposizione sistemica all’indacaterolo non è significativamente influenzata dal genotipo UGT1A1.
I metaboliti ossidativi sono stati trovati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti. Si è concluso che il CYP3A4 è il principale isoenzima responsabile dell’idrossilazione dell’indacaterolo. Ulteriori prove in vitro hanno indicato che l’indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.
Glicopirronio Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato per il glicopirronio bromuro una via metabolica coerente tra gli animali e l’uomo. Sono state osservate l’idrossilazione, con formazione di diversi metaboliti mono- e bi-idrossilati e l’idrolisi diretta, che conduce alla formazione di un derivato dell’acido carbossilico (M9). In vivo, M9 si forma dalla frazione ingerita della dose di glicopirronio bromuro inalata. Dopo ripetute inalazioni, sono stati ritrovati nell’urina umana coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio pari a circa il 3% della dose erogata.
Alla biotrasformazione ossidativa del glicopirronio contribuiscono molteplici isoenzimi CYP. É poco probabile che l’inibizione o l’induzione del metabolismo del glicopirronio modifichino in modo consistente l’esposizione sistemica alla sostanza attiva.
Studi di inibizione in vitro hanno dimostrato che il glicopirronio bromuro non è in grado di inibire il CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o il CYP3A4/5, i trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR, e i trasportatori di uptake OCT1 or OCT2. Studi d’induzione enzimatica in vitro non hanno evidenziato un’induzione clinicamente rilevante del glicopirronio bromuro per gli isoenzimi del citocromo P450 esaminati, o per l’UGT1A1 e i trasportatori MDR1 e MRP2.
Eliminazione
Indacaterolo Negli studi clinici, la quantità di indacaterolo escreto immodificato attraverso le urine era generalmente inferiore al 2,5% della dose erogata. La clearance renale dell’indacaterolo è stata in media compresa tra 0,46 e 1,20 litri/ora. Nel confronto con la clearance sierica di 23,3 litri/ora è evidente che la clearance renale svolge un ruolo minore (dal 2% al 5% circa della clearance sistemica) nell’eliminazione dell’indacaterolo disponibile a livello sistemico.
In uno studio di ADME nell’uomo, l’indacaterolo somministrato oralmente è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose).
Le concentrazioni sieriche di indacaterolo decrescono in modo multifasico, con un’emivita terminale media che varia da 45,5 a 126 ore. L’emivita effettiva, calcolata in base all’accumulo di indacaterolo dopo somministrazioni ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12-15 giorni.
Glicopirronio Dopo somministrazione endovenosa di glicopirronio [3H]-marcato nell’uomo, l’eliminazione media urinaria della radioattività nelle 48 ore è risultata circa l’85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato trovato nella bile.
L’eliminazione renale del farmaco immodificato è pari a circa il 60-70% della clearance totale del glicopirronio disponibile a livello sistemico, mentre i processi di clearance non renale ne sono responsabili per circa il 30-40%. La clearance biliare contribuisce alla clearance non renale, ma la maggior parte della clearance non-renale si pensa sia dovuta al metabolismo.
In seguito a inalazione, la clearance renale media del glicopirronio è stata nell’ordine di 17,4 e 24,4 litri/ora. L’eliminazione tubulare attiva contribuisce all’eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 23% della dose erogata è stata ritrovata nelle urine come farmaco immodificato.
Le concentrazioni di glicopirronio nel plasma diminuiscono in modo multifasico. L’emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga dopo inalazione (da 33 a 57 ore) rispetto alla somministrazione endovenosa (6,2 ore) e orale (2,8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o il trasferimento del glicopirronio nella circolazione sistemica oltre 24 ore dopo l’inalazione.
Linearità/non linearità
Indacaterolo L’esposizione sistemica all’indacaterolo è aumentata con l’aumentare della dose (erogata) (da 120 microgrammi a 480 microgrammi) in modo proporzionale alla dose.
Glicopirronio Nei pazienti con BPCO sia l’esposizione sistemica che l’eliminazione urinaria totale del glicopirronio allo stato stazionario farmacocinetico sono aumentate quasi proporzionalmente nell’intervallo di dose (erogata) compreso tra 44 e 176 microgrammi.
Popolazioni speciali
Indacaterolo/glicopirronio Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati in pazienti con BPCO dopo inalazione di indacaterolo/glicopirronio non ha indicato alcun effetto significativo dell’età, del genere e del peso (massa magra) sull’esposizione sistemica all’indacaterolo e al glicopirronio. Il peso della massa magra (che è funzione del peso e dell’altezza) è stato identificato come covariata. É stata osservata una correlazione negativa tra l’esposizione sistemica e il peso della massa magra (o il peso corporeo); non è tuttavia raccomandato alcun aggiustamento della dose sulla base dell’entità delle modificazioni o della precisione predittiva del peso della massa magra.
Lo stato di fumatore e il FEV al basale non hanno effetto apparente sull’esposizione sistemica all’indacaterolo e al glicopirronio dopo inalazione di indacaterolo/glicopirronio.
Indacaterolo Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (adulti sino a 88 anni), il sesso, il peso (32-168 kg) o la razza non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’indacaterolo. In questa popolazione non è stata evidenziata alcuna differenza tra sottogruppi etnici.
Glicopirronio Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati nei pazienti con BPCO ha identificato il peso corporeo e l’età come fattori che contribuiscono alla variabilità di esposizione sistemica tra i pazienti. Il glicopirronio alla dose raccomandata può essere usato con sicurezza in tutti i gruppi di età e peso corporeo.
Il sesso, l’abitudine al fumo e il FEV al basale non hanno effetto apparente sull’esposizione sistemica.
Pazienti con compromissione epatica
Indacaterolo/glicopirronio Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei suoi componenti in monoterapia, indacaterolo/glicopirronio può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati disponibili nei soggetti con compromissione epatica severa.
Indacaterolo
I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata non hanno mostrato modifiche di rilievo nella C o nell’AUC dell’indacaterolo e il legame alle proteine non è risultato diverso tra i soggetti con max compromissione epatica lieve e moderata e i soggetti sani di controllo. Non sono stati effettuati studi in soggetti con compromissione epatica severa.
Glicopirronio Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente mediante eliminazione renale. Non si ritiene che la compromissione del metabolismo epatico del glicopirronio possa comportare un aumento rilevante dell’esposizione sistemica.
Pazienti compromissione renale
Indacaterolo/glicopirronio Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei suoi componenti in monoterapia, indacaterolo/glicopirronio può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, indacaterolo/glicopirronio deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano il potenziale rischio.
Indacaterolo A seguito dello scarso contributo dell’eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione di indacaterolo, non è stato condotto alcun studio nei soggetti con compromissione renale.
Glicopirronio La compromissione renale ha conseguenze sull’esposizione sistemica al glicopirronio bromuro. É stato osservato un moderato aumento medio (fino a 1,4 volte) dell’esposizione sistemica totale (AUC ) nei last soggetti con compromissione renale lieve e moderata e un aumento fino a 2,2 volte nei soggetti con compromissione renale severa e malattia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con BPCO e compromissione renale lieve e moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR≥30 ml/min/1,73 m2) il glicopirronio bromuro può essere usato alla dose raccomandata.
Gruppi etnici
Indacaterolo/glicopirronio Per entrambi i componenti non sono state osservate differenze maggiori nell’esposizione sistemica totale (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti.
Indacaterolo Non è stata identificata una differenza tra sottogruppi etnici. Nella popolazione nera l’esperienza disponibile è limitata. Glicopirronio Non sono state osservate differenze maggiori nell’esposizione sistemica totale (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Indacaterolo/glicopirronio
Gli studi preclinici sono stati comprensivi di valutazioni sulla sicurezza farmacologica in vitro e in vivo, studi sulla tossicità a dosi ripetute per inalazione nei ratti e nei cani e uno studio sullo sviluppo embrio-fetale per inalazione nei ratti.
Per tutte le dosi di indacaterolo/glicopirronio e dei suoi componenti in monoterapia sono stati evidenziati aumenti di frequenza cardiaca nei cani. Gli effetti di indacaterolo/glicopirronio sulla frequenza cardiaca sono aumentati in entità e durata se confrontati con le modifiche osservate per ciascun componente individuale, in modo consistente con una risposta additiva. Sono stati evidenziati anche accorciamenti di intervalli all’elettrocardiogramma e riduzioni di pressione arteriosa sistolica e diastolica. L’indacaterolo somministrato ai cani da solo o in indacaterolo/glicopirronio è stato associato con lesioni miocardiche di incidenza e gravità simili. Le esposizioni sistemiche (AUC), ai livelli in cui non si è osservato alcun evento avverso (NOAEL) in termini di lesioni miocardiche, sono state per ciascun componente rispettivamente 64 e 59 volte superiori rispetto all’uomo.
Nel corso di uno studio di sviluppo embrio-fetale nei ratti non sono stati osservati effetti sull’embrione o sul feto ad ogni livello di dose di indacaterolo/glicopirronio. Per indacaterolo e glicopirronio, le esposizioni sistemiche (AUC), ai livelli in cui non si è osservato alcun evento avverso (NOAEL), sono state rispettivamente 79 e 126 volte più elevate rispetto all’uomo.
Indacaterolo Gli effetti sul sistema cardiovascolare attribuibili alla proprietà beta -agonista dell’indacaterolo comprendono tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche nei cani. Nei roditori è stata osservata una lieve irritazione della cavità nasale e della laringe. Tutti questi effetti sono occorsi ad esposizioni sufficientemente superiori a quelle previste nell’uomo.
Sebbene in uno studio di fertilità nel ratto l’indacaterolo non abbia influenzato la performance dell’attività riproduttiva generale, in uno studio peri- e post-sviluppo nel ratto si è osservata una diminuzione delle gravidanze nei cuccioli F1 ad una esposizione 14 volte superiore rispetto all’uomo trattato con indacaterolo. L’indacaterolo e i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte materno dei ratti. L’indacaterolo non è risultato embriotossico o teratogeno nei ratti o nei conigli.
Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico. La carcinogenicità è stata valutata in uno studio di due anni nel ratto e in uno studio di sei mesi nel topo transgenico. L’aumentata incidenza di leiomioma ovarico benigno e di iperplasia focale della muscolatura liscia dell’ovaio dei ratti femmina è coerente con risultati simili riportati per altri agonisti beta -adrenergici. Non è stata evidenziata carcinogenicità nei topi. In questi studi, le esposizioni sistemiche (AUC) nei ratti e nei topi, ai livelli in cui non si è osservato alcun evento avverso, sono state rispettivamente almeno 7 e 49 volte più elevate rispetto all’uomo trattato con indacaterolo una volta al giorno alla massima dose terapeutica raccomandata.
Glicopirronio I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Gli effetti attribuibili alle proprietà di antagonista del recettore muscarinico comprendono un aumento da lieve a moderato del ritmo cardiaco nei cani, opacità del cristallino nei ratti e modifiche reversibili associate a ridotta secrezione ghiandolare nei ratti e nei cani. Nei ratti sono state osservate una lieve irritazione o modifiche delle capacità di adattamento del tratto respiratorio. Tutti questi effetti si sono verificati a esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto a quelle previste nell’uomo.
Dopo somministrazione per inalazione, il glicopirronio non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli. La fertilità e lo sviluppo pre- e post-natale nei ratti non sono stati influenzati. Il glicopirronio bromuro e i suoi metaboli non attraversano in modo significativo la barriera placentare di topi, conigli e cani gravidi. Il glicopirronio bromuro (compresi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte dei ratti femmina in allattamento e ha raggiunto concentrazioni fino a 10 volte superiori nel latte rispetto al sangue della madre.
Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico per il glicopirronio bromuro. Studi di cancerogenicità condotti in topi transgenici utilizzando la somministrazione orale e nei ratti utilizzando la somministrazione per inalazione non hanno mostrato evidenza di cancerogenicità a esposizioni sistemiche (AUC) nei topi circa 53 volte superiori e nei ratti circa 75 volte superiori alla dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Lattosio monoidrato (che contiene proteine del latte) Magnesio stearato
Involucro della capsula
Ipromellosa
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
L’inalatore contenuto in ciascuna confezione deve essere eliminato dopo l’utilizzo di tutte le capsule della confezione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Le capsule devono essere sempre conservate nel blister originale, per proteggerle dall’umidità e devono essere rimosse dal blister solo immediatamente prima dell’uso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le capsule sono contenute in un blister perforato per dosi unitarie di OPA/Alu/PVC-Alu. I blister perforati per dosi unitarie sono confezionati in scatole di cartone insieme a un foglietto illustrativo e al dispositivo inalatorio. Ciascun blister perforato per dosi unitarie contiene 10×1 capsule rigide. Ciascuna confezione contiene 10×1, 30×1 o 90×1 capsule rigide e 1 inalatore. Il dispositivo inalatorio è composto da un cappuccio, un boccaglio, il corpo dell’inalatore e un sistema di perforazione. Il corpo dell’inalatore contiene 2 pulsanti laterali, ciascuno con un singolo ago per perforare una capsula. Il cappuccio, il boccaglio e il corpo dell’inalatore sono costituiti da Acrilonitrile-Butadiene-Stirene. I 2 pulsanti laterali sono composti da Metil Metacrilato-Acrilonitrile-Butadiene-Stirene e gli aghi in acciaio inossidabile.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Deve essere utilizzato l’inalatore fornito con ogni nuova prescrizione. L’inalatore contenuto in ciascuna confezione deve essere eliminato dopo l’utilizzo di tutte le capsule della confezione.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Si prega di leggere le Istruzioni complete per l’uso prima dell’utilizzo.
Istruzioni per la manipolazione e l’uso
Inserire Forare e rilasciare Inalare profondamente Controllare che la capsula sia vuota
2 3 1 Verifi ca Fase 2a:
Fase 3a:
Fase 1a: Forare la capsula una Espirare Togliere il sola volta. completamente cappuccio Tenere l’inalatore in Verificare che la Non soffiare posizione verticale. capsula sia vuota nell’inalatore. Forare la capsula Aprire l’inalatore per premendo con decisione vedere se è rimasta entrambi i pulsanti polvere nella capsula. laterali contemporaneamente. Se è rimasta polvere Quando la capsula nella capsula:
viene forata, si deve • chiudere l’inalatore. sentire un rumore. • ripetere le fasi da 3a a Fase 3b:
Forare la capsula una 3c. Inalare volta sola. profondamente il Fase1b:
medicinale Aprire Tenere l’inalatore come l’inalatore mostrato nella figura. Portare il boccaglio alla bocca e chiudere Con polvere Vuota fermamente le labbra attorno esso. Non premere i pulsanti Fase 2b: laterali. Inspirare il più Rilasciare i pulsanti rapidamente e laterali profondamente possibile. Durante l’inalazione si sentirà un ronzio. Quando si inala si può percepire il sapore del medicinale.
Estrarre la capsula vuota Gettare la capsula vuota nei rifiuti domestici. Chiudere l’inalatore e rimettere il cappuccio. Fase 1c:
Estrarre la capsula Separare uno degli alveoli dal resto del blister. Informazioni Togliere la pellicola protettiva dall’alveolo ed Fase 3c: importanti estrarre la capsula. Trattenere il respiro Non spingere la capsula Trattenere il respiro fino •Le capsule di Glindesia attraverso la pellicola. a 5 secondi. devono sempre essere Non ingerire la capsula. conservate nel blister perforato per dosi unitarie ed essere estratte solo immediatamente prima dell’uso.
- Non spingere la capsula
attraverso la pellicola per rimuoverla dal blister perforato per dosi unitarie.
- Non ingerire la capsula.
- Non usare le capsule di
Glindesia con nessun altro inalatore.
- Non usare l’inalatore
Glindesia per prendere capsule di Fase 1d:
qualsiasi altro medicinale. Inserire la capsula
- Non mettere mai la
Non inserire mai la capsula direttamente nel capsula in bocca o nel boccaglio. boccaglio dell’inalatore.
- Non premere i pulsanti
laterali più di una volta.
- Non soffiare nel
boccaglio.
- Non premere i pulsanti
pulsanti mentre si inala attraverso il boccaglio.
- Non maneggiare le
capsule con le mani bagnate.
- Non lavare mai
Fase 1e: l’inalatore con acqua. Chiudere l’inalatore
| La confezione dell’inalatore Glindesia contiene: • Un inalatore Glindesia • Uno o più blister perforato per dosi unitarie, ciascuno contenente 10×1 capsule di Glindesia da usare con l’inalatore | Come pulire l’inalatore Strofinare l’esterno e l’interno del boccaglio con un panno pulito, asciutto e senza pelucchi, per rimuovere qualsiasi residuo di polvere. Mantenere asciutto l’inalatore. Non lavare mai l’inalatore con acqua. Smaltimento dell’inalatore dopo l’uso Dopo avere utilizzato tutte le capsule, l’inalatore deve essere eliminato. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali e gli inalatori che non utilizza più. | ||
| Domande frequenti Perché l’inalatore non ha fatto rumore quando ho inalato? La capsula può incastrarsi nell’alloggiamento. Se questo succede, smuovere delicatamente la capsula picchiettando la base dell’inalatore. Inalare nuovamente il medicinale ripetendo le fasi da 3a a 3c. Cosa devo fare se è rimasta polvere nella capsula? Non ha preso una dose sufficiente di medicinale. Chiuda l’inalatore e ripeta le fasi da 3a a 3c. Dopo l’inalazione ho tossito – cosa significa? Può succedere. Fintantoché la capsula è vuota, ha preso una dose sufficiente di medicinale. Ho sentito piccoli pezzi di capsula sulla lingua– cosa significa? Può succedere. Non è dannoso. Le possibilità che la capsula si frantumi in piccoli pezzi aumentano se la capsula viene forata più di una volta. | |||
| D | ocumento reso disponibile da AIFA il 03/08/2026 | ||
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Genetic S.p.A. Via G. Della Monica 26, 84083, Castel San Giorgio (SA) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051380018 – “85 MICROGRAMMI/43 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 10 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 051380020 – “85 MICROGRAMMI/43 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 30 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 051380032 – “85 MICROGRAMMI/43 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 90 X 1 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE
