Dabigatran Etexilato Eg 75: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Dabigatran Etexilato Eg 75

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dabigatran Etexilato Eg 75: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Dabigatran Etexilato EG STADA 75 mg capsule rigide

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 75 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Capsula rigida di misura 2 di colore da bianco a biancastro riempita con pellet di colore da biancastro a giallo pallido.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Prevenzione primaria di episodi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età.

Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Dabigatran Etexilato EG STADA capsule può essere utilizzato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di ingoiare le capsule intere.

Quando si passa da una formulazione a un’altra, può essere necessario modificare la dose prescritta. Deve essere prescritta la dose adatta all’età e al peso del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.

Prevenzione primaria di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica

Le dosi raccomandate di dabigatran etexilato e la durata della terapia per la prevenzione primaria di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica sono riportate in tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni sulla dose e durata della terapia per la prevenzione primaria di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica

	Inizio del trattamento il giorno dell’intervento chirurgico 1-4 ore dopo la conclusione dell’intervento chirurgico	Inizio della dose di manteniment o il primo giorno successivo all’intervento chirurgico	Durata della terapia con la dose di mantenimento
Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio	capsula singola di Dabigatran Etexilato EG STADA da 110 mg	220 mg di Dabigatran etexilato una volta al giorno assunti come 2 capsule da 110 mg	10 giorni
Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca			28-35 giorni
Riduzione raccomandata della dose
Pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina, CLCr 30-50 mL/min)	capsula singola di Dabigatran Etexilato EG STADA da 75 mg	150 mg di Dabigatran Etexilato EG STADA una volta al giorno assunti come 2 capsule da 75 mg	10 giorni (chirurgia sostitutiva del ginocchio) o 28-35 giorni (chirurgia sostitutiva dell’anca)
Pazienti che ricevono contestualmente verapamil*, amiodarone, chinidina
Pazienti di età pari o superiore a 75 anni

*Per i pazienti con compromissione renale moderata che siano contemporaneamente trattati con verapamil vedere “Popolazioni speciali”.

Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età: La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

La funzionalità renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzionalità renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo da utilizzare per stimare la funzionalità renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft-Gault.

Mancata assunzione di una dose

Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di Dabigatran Etexilato EG STADA alla stessa ora del giorno successivo.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Sospensione dell’assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA

Il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Dabigatran Etexilato EG STADA ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Dabigatran Etexilato EG STADA:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare Dabigatran Etexilato EG STADA 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).

Uso concomitante di Dabigatran Etexilato EG STADA con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil La dose deve essere ridotta secondo quanto indicato in tabella 1 (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Dabigatran Etexilato EG STADA e questi medicinali devono essere assunti insieme.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Dabigatran Etexilato EG STADA a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Per i pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1).

Peso

L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).

Genere

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Dabigatran Etexilato EG STADA nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione primaria di tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo la somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviata dopo il trattamento precedente.

Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.

La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule è basata sull’età e il peso del paziente, come illustrato nella tabella 2. La tabella riporta le singole dosi da somministrare due volte al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all’età e al peso man mano che il trattamento prosegue.

Tabella 2: Dose singola di dabigatran etexilato, da somministrare due volte al giorno, in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente

Peso [kg]	Età in anni
		Da 8 a	Da 9	Da	Da	Da	Da	Da	Da	Da 16	Da 17
		<9	a	10 a	11 a	12 a	13 a	14 a	15 a	a <17	a <18
			<10	<11	<12	<13	<14	<15	<16
	>81			300 mg
	71 a <81		due capsule da 150 mg
			o
	61 a <71
			quattro capsule da 75 mg
		260 mg
	51 a <61	una capsula da 110 mg più una da 150 mg o
		una capsula da 110 mg più due da 75 mg
	41 a <51	220 mg
		due capsule da 110 mg
	31 a <41	185 mg
		una capsula da 75 mg più una da 110 mg
	26 a <31	150 mg una capsula da 150 mg
		or due capsule da 75 mg
	21 a <26
	16 a <21	Una capsula da 110 mg
	13 a <16
		Una
	11 a <13	capsula da
		75 mg

Significa che non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Valutazione della funzionalità renale prima e durante il trattamento

Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz.

Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con un eGFR ≥/ 50 mL/min/1,73 m2 devono essere trattati con la dose definita alla tabella 2.

Durante il trattamento, la funzionalità renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).

Durata del trattamento

La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Mancata assunzione di una dose

La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa. Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato

Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico se i pazienti sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switch

Dal trattamento con dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K(AVK):

I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.

Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.

Da AVK a dabigatran etexilato:

L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0. Modo di somministrazione Dabigatran Etexilato EG STADA è per uso orale.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Per i pazienti pediatrici di età inferiore a 8 anni o per i pazienti più anziani che hanno difficoltà a deglutire o non sanno come deglutire, sono disponibili sul mercato altre forme di dosaggio adeguate all’età per il trattamento come: Dabigatran Etexilate granuli rivestiti che può essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni non appena il bambino è in grado di ingerire cibi morbidi.

Dabigatran Etexilato polvere e solvente per soluzione orale devono essere usati solo nei bambini di età inferiore a 1 anno

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti

eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 nei pazienti pediatrici

Sanguinamento attivo clinicamente significativo

Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5) Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Rischio emorragico

Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con Dabigatran Etexilato EG STADA. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico idarucizumab. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9).

L’uso di inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflussogastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale.

Fattori di rischio

La tabella 3 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Tabella 3: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

	Fattore di rischio
Fattori farmacodinamici e cinetici	Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran	Maggiori: e 4.5) Minori:
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Indice	piastrinica come clopidogrel
Patologie / procedure con rischi emorragici speciali	acquisiti

Compromissione renale moderata in pazienti adulti (CLCr 30-50 mL/min)

Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5) Basso peso corporeo (< 50 kg) in pazienti

ASA e altri inibitori della aggregazione

FANS

SSRI o SNRI

Altri medicinali che possono alterare

Disturbi della coagulazione congeniti o

Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine

Biopsia recente, trauma maggiore

Endocardite batterica

Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo

I dati in pazienti adulti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Precauzioni e gestione del rischio emorragico

Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.

Valutazione del rapporto beneficio/rischio

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.

Stretto controllo clinico

È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 3 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).

Sospensione dell’assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA

I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA(vedere anche paragrafo 4.3).

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si può considerare l’uso dell’inattivatore specifico Praxbind (idarucizumab) nei pazienti adulti. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.

Uso di inibitori della pompa protonica

Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento GI. Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell’etichetta locale.

Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione

Anche se Dabigatran Etexilato EG STADA non richiede in generale un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.

Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1). Il test rapporto internazionale normalizzato (INR) non è attendibile nei pazienti in trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato.

La tabella 4 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle per i pazienti adulti che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento. I rispettivi valori limite di soglia in pazienti pediatrici non sono noti (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 4: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento

Test (valore di valle)	Valori limite di soglia
dTT [ng/mL]	> 67
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]	Non ci sono dati
aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]	> 1,3
INR	Non deve essere effettuato

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di Dabigatran Etexilato EG STADA.

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.

Intervento chirurgico in emergenza o procedure di emergenza

Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di Dabigatran etexilato EG STADA è disponibile, per i pazienti adulti, l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab). L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può eliminare dabigatran.

La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di idarucizumab, se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.

Intervento chirurgico /procedure subacute

Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Chirurgia elettiva

Se possibile, Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di Dabigatran Etexilato EG STADA 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.

La tabella 5 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti Tabella 5: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti.

Funzionalità	Emivita stimata	L’assunzione di Dabigatran Etexilato EG STADA deve
renale (CLCr in mL/min)	(ore)	essere interrotta prima della chirurgia elettiva
		Elevato rischio di sanguinamento o	Rischio standard
		chirurgia maggiore
≥ 80	~ 13	2 giorni prima	24 ore prima
≥ 50-< 80	~ 15	2-3 giorni prima	1-2 giorni prima
≥ 30-<	4 giorni prima	2-3 giorni prima (> 48 ore)

50	18

Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte in tabella 6.

Table 6: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici

Funzionalità renale (eGFR in mL/min/1,73 m2)	Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva
>80	24 ore prima
50 – 80	2 giorni prima
<50	These patients have not been studied (see section 4.3).

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di Dabigatran Etexilato EG STADA. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Fase post-operatoria

La somministrazione di Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.

I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (vedi anche tabella 3) devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseci di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per Dabigatran Etexilato EG STADA in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Chirurgia per frattura dell’anca

Non sono disponibili dati sull’uso di Dabigatran Etexilato EG STADA in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Compromissione epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati >2 ULN, sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Dabigatran Etexilato EG STADA non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2- glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con tumore in atto (TEV pediatrico)

I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati.

Popolazione pediatrica

Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni del trasportatore

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 7) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

Tabella 7 Interazioni del trasportatore

Inibitori della P-gp
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Ketoconazolo	Il ketoconazolo ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran di 2,38 volte e 2,35 volte, rispettivamente dopo una dose orale singola di 400 mg, a di 2.53 volte e 2,49 volte rispettivamemente, dopo dosi orali multiple di 400 mg una volta al giorno

Dronedarone	Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contemporaneamente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg.
Itraconazolo, ciclosporina	Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo.
Glecaprevir /pibrentasvir	L’uso concomitante di dabigatran etexilato con l’associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l’esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento
Uso concomitante non raccomandato
Tacrolimus	In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata
Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Verapamil	Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte). Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa
Amiodarone	Quando dabigatran etexilato è stato co- somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita dell’amiodarone, la potenziale interazione può durare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Chinidina	La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Claritromicina	Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte.
Ticagrelor	Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l’AUC. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di
Posaconazolo	Anche posaconazolo in parte inibisce la P- gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela.
Induttori della P-gp
Uso concomitante da evitare
es. rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina	È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran. La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

Inibitori della proteasi come ritonavir
Uso concomitante non raccomandato
es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi	Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato.
Substrato della P-gp
Digossina	In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran.

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Non c’è esperienza o l’esperienza è limitata con ci seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Dabigatran Etexilato EG STADA: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

Tabella 8 Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

FANS

I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato. In uno studio clinico di fase III che ha confrontato dabigatran con warfarin per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY), i FANS, con l’uso cronico, aumentavano il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con

Clopidogr el	In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).
ASA	La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).
EBPM	L’uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre- trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Altre interazioni

Tabella 9 Altre interazioni

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI)
SSRIs, SNRIs	Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento di uno studio clinico di fase III nell’ambito del quale si confrontava dabigatran vs. warfarin per la prevenzione dell’ictus in pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY).
Sostanze che influenzano il pH gastrico
Pantoprazole	Quando Dabigatran Etexilato EG STADA è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Dabigatran Etexilato EG STADA negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato una riduzione dell’efficacia di Dabigatran Etexilato EG STADA.
Ranitidina	La somministrazione di ranitidina con Dabigatran Etexilato EG STADA non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Dabigatran Etexilato EG STADA in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Dabigatran Etexilato EG STADA non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Dabigatran Etexilato EG STADA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato.

In studi di prevenzione di TEV attivamente controllati 6.684 pazienti sono stati trattati con 150 mg o 220 mg di dabigatran etexilato al giorno.

Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti della ferita) è inferiore al 2%.

Sebbene siano avvenuti raramente negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 10 mostra le reazioni avverse ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 10 Reazioni avverse

SOC / Termine preferito	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Diminuzione dell’emoglobina	Comune
Anemia	Non comune
Diminuzione dell’ematocrito	Non comune
Trombocitopenia	Raro
Neutropenia	Non nota
Agranulocitosisi	Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale	Non
Reazione anafilattica	Raro
Angioedema	Raro
Orticaria	Raro
Rash	Raro
Prurito	Raro
Broncospasmo	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica	Raro
Patologie vascolari
Ematoma	Non comune
Emorragie dalle ferite	Non comune
Emorragia	Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Non comune
Emottisi	Raro
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale	Non comune

Emorragia rettale	Non comune
Emorragia emorroidale	Non comune
Diarrea	Non comune
Nausea	Non comune
Vomito	Non comune
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea	Raro
Gastroesofagite	Raro
Malattia da reflusso gastroesofageo	Raro
Dolore addominale	Raro
Dispepsia	Raro
Disfagia	Raro
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità	Comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi	Non comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi	Non comune
Aumento degli enzimi epatici	Non comune
Iperbilirubinemia	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea	Non
Alopecia	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi	Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione	Raro
Emorragia al sito di inserzione del catetere	Raro
Sanguinamento	Raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica	Non
Ematoma post-procedurale	Non comune
Emorragia post-procedurale	Non comune
Suppurazione post-procedurale	Non comune

Secrezione dalle ferite	Non comune
Emorragia al sito di incisione	Raro
Anemia post-operatoria	Raro
Procedure mediche e chirurgiche
Drenaggio della ferita	Raro
Drenaggio post-procedurale	Raro

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sanguinamenti

A causa dell’attività farmacologica di Dabigatran Etexilato EG STADA, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con dabigatran etexilato a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.

Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia da anticoagulanti nei pazienti con fattori di rischio predisponenti sono state riportate per dabigatran etexilato. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, per i pazienti adulti è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).

La tabella 11 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento nell’indicazione primaria di prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio nei due studi clinici principali, a seconda della dose.

Tabella 11 Numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento

	Dabigatran Etexilato EG STADA 150 mg N (%)	Dabigatran Etexilato EG STADA 220 mg N (%)	Enoxaparina N (%)
Trattati	1.866(100,0	1.825(100,0	1.848(100,0
Sanguinamento maggiore	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Qualsiasi sanguinamento	258(13,8)	251(13,8)	247(13,4)

Agranulocitosi e neutropenia

Durante l’uso post-approvazione di dabigatran etexilato sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l’aganulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età.

In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.

In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 12 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 12: Reazioni avverse

SOC / Termine preferito	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anaemia	Comune
Diminuzione dell’emoglobina	Non comune
Trombocitopenia	Comune
Diminuzione dell’ematocrito	Non comune
Neutropenia	Non comune
Agranulocitosisi	Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale	Non comune
Rash cutaneo	Comune
Prurito	Non comune
Reazione anafilattica	Non nota
Angioedema	Non nota
Orticaria	Comune
Broncospasmo	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica	Non comune
Patologie vascolari
Ematoma	Comune
Emorragia	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Comune
Emottisi	Non comune
Patologie gastrointestinali

Emorragia gastrointestinale	Non comune
Dolore addominale	Non comune
Diarrea	Comune
Dispepsia	Comune
Nausea	Comune
Emorragia rettale	Non comune
Emorragia emorroidale	Non nota
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea	Non nota
Gastroesofagite	Non comune
Malattia da reflusso gastroesofageo	Comune
Vomito	Comune
Disfagia	Non comune
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati	Non nota
Aumento dell’alanina aminotransferasi	Non comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi	Non comune
Aumento degli enzimi epatici	Comune
Iperbilirubinemia	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea	Non comune
Alopecia	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi	Non nota
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione	Non nota
Emorragia al sito di inserzione del catetere	Non nota
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica	Non comune
Emorragia al sito di incisione	Non nota

Sanguinamenti

Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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04.9 Sovradosaggio

Indice

Dosi di Dabigatran Etexilato EG STADA superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi.

L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

Gestione delle complicazioni emorragiche

Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con Dabigatran Etexilato EG STADA deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. A seconda del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di supporto quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Per pazienti adulti in situazioni in cui si renda necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di Dabigatran Etexilato EG STADA, è disponibile l’inattivatore specifico , idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di Dabigatran Etexilato EG STADA. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.

In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.

Meccanismo d’azione

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (serin proteasi) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici

Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.

Il test quantitativo del Tempo di Trombina diluito (dTT), , fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.

L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.

In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 4 sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.

Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica

Allo stato stazionario (dopo 3 giorni) la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, era di 70,8 ng/mL, con un intervallo pari a 35,2-162 ng/mL (25°-75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione (cioè 24 ore dopo una dose di dabigatran da 220 mg), era mediamente di 22,0 ng/mL, con un intervallo pari a 13,0- 35,7 ng/mL (25°-75° percentile).

In uno studio dedicato esclusivamente a pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina CLCr 30-50 mL/min) trattati con dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione, era mediamente di 47,5 ng/mL, con un intervallo pari a 29,6-72,2 ng/mL (25°-75° percentile).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno, il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente), era pari a 67 ng/mL (vedere paragrafi 4.4 e 4.9), il 90° percentile di aPTT al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente) era pari a 51 secondi, ovvero 1,3 volte il limite superiore della norma.

L’ECT non è stato misurato nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Origine etnica

Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Studi clinici nella profilassi di tromboembolismo venoso (TEV) a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica elettiva maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’anca) sono stati trattati con Dabigatran 75 mg o 110 m entro 1-4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg una volta al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi, o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’intervento e poi giornalmente.

Nello studio RE-MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6-10 giorni e nello studio RE-NOVATE (sostituzione dell’anca) di 28 -35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2.076 (sostituzione del ginocchio) e 3.494 (sostituzione dell’anca) pazienti.

L’insieme di tutti gli episodi di TEV (che comprendeva embolia polmonare (EP), trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi.

L’insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (che comprendeva EP e TVP prossimale sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di dabigatran etexilato 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoxaparina sugli episodi di TEV totali e sulla mortalità per tutte le cause. La stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’enoxaparina (tabella 13). Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’enoxaparina (tabella 13).

Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.

Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne. Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE-MODEL e RE-NOVATE (5.539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia concomitante e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.

Dati relativi all’endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all’endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 13.

I dati dell’endpoint TEV totale e mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 14.

I dati degli endpoint di sanguinamenti giudicati maggiori sono elencati nella tabella 15 sotto riportata.

Tabella 13: Analisi di TEV maggiore e mortalità correlata a TEV durante il periodo di trattamento negli studi di chirurgia ortopedica RE-MODEL e RE-NOVATE.

Studio	Dabiga tran etexilat o EG STAD A	Dabiga tran etexilat o EG STAD A	Enoxapari na 40 mg
RE-NOVATE (anca)
N	909	888	917
Incidenza (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36
Rischio relativo	0,78	1,09
IC 95 %	0.48,	0,70-1,70
RE-MODEL (ginocchio)
N	506	527	511
Incidenza (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18
Rischio relativo	0,73	1,08
IC 95 %	0,36-1,47	0,58-2,01

Tabella 14: Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE-NOVATE e RE-MODEL

Studio	Dabi gatra n etexil ato EG	Dabi gatra n etexil ato EG	Enoxapa rina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
N	880	874	897
Incidenza (%)	53	75	60 (6,7)
Rischio relativo	0.9	1,28
IC 95 %	(0,63- 1,29)	(0,93- 1,78)
RE-MODEL (ginocchio)
N	503	526	512
Incidenza (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193
Rischio relativo	0.97	1,07
IC 95 %	(0,82- 1,13)	(0,92-1,25)

Tabella 15: Episodi di sanguinamento maggiore per trattamento nei singoli studi RE-MODEL e RE- NOVATE

Studio	Dabig atran etexil ato EG	Dabi gatra n etexil ato	Enoxapa rina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
Pazienti trattati N	1.146	1.163	1.154

Numero di ESM	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (ginocchio)
Pazienti trattati N	679	703	694
Numero di ESM	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post- operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Studi clinici nella profilassi di TEV a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dabigatran etexilato EG STADA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione prevenzione primaria di episodi di TEV in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Lo studio DIVERSITY è stato condotto per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato rispetto alla terapia standard (standard of care, SOC) nel trattamento di TEV nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Lo studio è stato disegnato come studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di non-inferiorità. I pazienti arruolati sono stati randomizzati secondo uno schema 2:1 a ricevere una formulazione adatta all’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato (dosi aggiustate in base al peso e all’età) o la SOC, costituita da eparine a basso peso molecolare (LMWH) o antagonisti della vitamina K (AVK) o fondaparinux (1 paziente di 12 anni di età). L’endpoint primario era un endpoint composito di pazienti con risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrenti e di mortalità correlata a TEV. I criteri di esclusione includevano meningite attiva, encefalite e ascesso intracranico in atto.

In totale, sono stati randomizzati 267 pazienti. Di questi, 176 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato e 90 pazienti in accordo alla SOC (1 paziente randomizzato non è stato trattato).

Centosessantotto pazienti avevano da 12 a meno di 18 anni di età, 64 pazienti da 2 a meno di 12 anni e 35 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni.

Dei 267 pazienti randomizzati, 81 pazienti (45,8%) del gruppo trattato con dabigatran etexilato e 38 pazienti (42,2%) del gruppo che ha ricevuto la SOC hanno soddisfatto i criteri per l’endpoint primario composito (risoluzione completa del trombo, assenzadi TEV ricorrente e di mortalità correlata a TEV). La corrispondente differenza delle percentuali ha dimostrato la non-inferiorità di dabigatran etexilato alla SOC. Risultati coerenti sono stati generalmente osservati anche in tutti i sottogruppi: non sono emerse differenze significative nell’effetto del trattamento tra i sottogruppi in base all’età, al sesso, alla provenienza geografica e alla presenza di determinati fattori di rischio. Per i 3 diversi strati di età, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia nei gruppi trattati rispettivamente con dabigatran etexilato e con la SOC sono state di 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) per i pazienti dalla nascita a < 2 anni, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1) per i pazienti da 2 a < 12 anni e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) per i pazienti da 12 a < 18 anni.

Sanguinamenti maggiori sono stati segnalati per 4 pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 2 pazienti (2,2%) nel gruppo trattato con la SOC. Non vi sono state differenze statisticamente significative del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore. Trentotto pazienti (21,6%) nel braccio trattato con dabigatran etexilato e 22 pazienti (24,4%) nel braccio della SOC hanno sviluppato un qualsiasi sanguinamento, la maggior parte dei quali classificati come minori. L’endpoint combinato di sanguinamento maggiore (ESM) o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) (durante il trattamento) è stato riportato per 6 (3,4%) pazienti nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 3 (3,3%) pazienti nel gruppo trattato con la SOC. Per valutare la sicurezza di dabigatran etexilato nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni è stato condotto uno studio prospettico di coorte in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III (1160.108). L’arruolamento allo studio era consentito a pazienti che necessitavano di un’ulteriore anticoagulazione a causa della presenza di un fattore di rischio clinico dopo il completamento del trattamento iniziale per TEV confermato (da almeno 3 mesi) o dopo il completamento dello studio DIVERSITY. I pazienti idonei hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione appropriata per l’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato fino alla risoluzione del fattore di rischio clinico o fino a un massimo di 12 mesi. Gli endpoint primari dello studio includevano la ricorrenza di TEV, sanguinamenti maggiori e minori e la mortalità (complessiva e correlata ad eventi trombotici o tromboembolici) a 6 e 12 mesi. Gli eventi sono stati giudicati da un comitato indipendente in cieco.

Complessivamente, 214 pazienti sono entrati nello studio; di questi, 162 pazienti nella fascia di età 1 (da 12 a meno di 18 anni), 43 pazienti nella fascia di età 2 (da 2 a meno di 12 anni) e 9 pazienti della fascia di età 3 (dalla nascita a meno di 2 anni). Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) hanno sviluppato un episodio di TEV ricorrente nei primi 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Sanguinamenti durante il periodo di trattamento sono stati segnalati per 48 pazienti (22,5%) nei primi 12 mesi. La maggior parte dei sanguinamenti era minore. In 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento maggiore si è manifestato nei primi 12 mesi. Per 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento CRNM è stato segnalato nei primi 12 mesi. Non vi sono stati decessi durante il trattamento. Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato una sindrome post-trombotica (PTS) o peggioramento di PTS nei primi 12 mesi.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Dabigatran Etexilate EG STADA è pari a circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di Dabigatran Etexilate EG STADA a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5-2,0 ore dopo l’assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post- operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispetto alla formulazione di riferimento in capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

Biotrasformazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radiomarcato per via endovenosa insoggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione. Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 mL/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12-14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 16.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari adulti con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 mL/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale. In un ristretto numero di volontari adulti con grave insufficienza renale (CLCr 10-30 mL/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 16: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa

velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [mL/min]	emivita gMedia (gCV%; intervallo) [h]
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80	15,3 (42,7 %;11,7-34,1)
≥ 30-< 50	18,4 (18,5 %;13,3-23,0)
< 30	27,2(15,3 %; 21,6-35,0)

L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da FANV con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CLCr] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno.

Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di 202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti adulti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 mL/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 mL/min che di 350-390 mL/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 mL/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani. L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti adulti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano inferiori di circa il 20% nei pazienti adulti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I dati clinici disponibili in pazienti adulti di peso ≤ 50 kg sono limitati.

Genere

L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico.

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.

Popolazione pediatrica

La somministrazione orale di dabigatran etexilato in accordo all’algoritmo definito da protocollo ha determinato un’esposizione al medicinale nel range osservato negli adulti con TVP/EP. Sulla base dell’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica degli studi DIVERSITY e 1160.108, le medie geometriche delle esposizioni al tempo di valle osservate erano pari rispettivamente a 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL e 99,1 ng/mL nei pazienti pediatrici con TEV da 0 a < 2 anni, da 2 a < 12 anni e da 12 a < 18 anni.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

In uno studio di tossicità giovanile condotto in ratti Han Wistar, la mortalità è stata associata ad eventi di sanguinamento ad esposizioni simili a quelle con cui sono stati osservati sanguinamenti negli animali adulti. Nei ratti sia adulti sia giovani, la mortalità è ritenuta correlata all’attività farmacologica eccessiva di dabigatran associata a forze meccaniche esercitate durante la somministrazione e la manipolazione. I dati sulla tossicità giovanile non indicano né un’aumentata sensibilità alla tossicità né una tossicità specifica per gli animali giovani.

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.

Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula Acido tartarico Acacia Ipromellosa Dimeticone 350 Talco Idrossipropilcellulosa Capsula Carragenine Potassio cloruro Titanio diossido (E-171) Ipromellosa

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

 

06.3 Periodo di validità

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24 mesi.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservaresopra 30 ^oC.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezioni contenenti 1 x 10, 3 x 10 o 6 x 10 capsule in blister perforati di Alluminio/OPA-ALU-PVC. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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lt;e la manipolazione>

Quando si utilizzano le capsule di Dabigatran Etexilato EG STADA confezionate in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni: Un’unità del blister deve essere separata dal blister intero lungo la linea perforata.

Il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore deve essere sollevato e la capsula può essere estratta.

La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il foglio di alluminio del blister.

Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EG S.p.A.

Via Pavia, 6 20136 – Milano Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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049099017 – "75 MG CAPSULE RIGIDE" 10 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 049099029 – "75 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 049099031 – "75 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/04/2023