Dapagliflozin Teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Dapagliflozin Teva: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Dapagliflozin Teva 5 mg compresse rivestite con film Dapagliflozin Teva 10 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Dapagliflozin Teva 5 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 5 mg di dapagliflozin.
Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 5 mg contiene 25 mg di lattosio.
Dapagliflozin Teva 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 10 mg di dapagliflozin.
Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 10 mg contiene 50 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa). Dapagliflozin Teva 5 mg compresse rivestite con film Compressa rotonda rivestita con film di colore giallo, con impresso “TV” su un lato e “5D” sul lato opposto.
Dimensioni: circa 6,8 mm.
Dapagliflozin Teva 10 mg compresse rivestite con film Compressa ovale rivestita con film di colore giallo, con impresso “TV” su un lato e “1D” sul lato opposto. Dimensioni: circa 11,3 mm x 6,9 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Diabete mellito di tipo 2
Dapagliflozin Teva è indicato in adulti e bambini di età uguale o superiore a 10 anni per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico come monoterapia quando l’impiego di metformina è ritenuto inappropriato a causa di intolleranza.
in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete di tipo 2.
Per i risultati degli studi relativamente alle associazioni con altri medicinali, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e renali, e alle popolazioni valutate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Dapagliflozin Teva è indicato negli adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica sintomatica con frazione di eiezione ridotta.
Malattia renale cronica
Dapagliflozin Teva è indicato negli adulti per il trattamento della malattia renale cronica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Diabete mellito di tipo 2
La dose raccomandata è 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno.
Quando dapagliflozin è utilizzato in associazione con insulina o un medicinale insulino secretagogo, come una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia si può considerare la somministrazione di una dose inferiore di insulina o del medicinale insulino secretagogo (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
La dose raccomandata è 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno.
Nello studio DAPA-HF dapagliflozin è stato somministrato insieme ad altre terapie per l’insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 5.1).
Malattia renale cronica
La dose raccomandata è 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno.
Nello studio DAPA-CKD dapagliflozin è stato somministrato in combinazione con altre terapie per la malattia renale cronica (vedere paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali Compromissione renale
Non è richiesto alcun adeguamento della dose sulla base della funzionalità renale.
Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 25 mL/min, a causa della limitata esperienza, non è raccomandato iniziare il trattamento con dapagliflozin.
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l’efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin è ridotta quando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è < 45 mL/min, ed è probabilmente assente nei pazienti con insufficienza renale grave. Pertanto, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, se la GFR scende al di sotto di 45 mL/min, qualora sia necessario un ulteriore controllo glicemico si deve valutare un trattamento ipoglicemizzante aggiuntivo (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In pazienti con compromissione epatica grave è raccomandata una dose iniziale di 5 mg. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 10 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani (≥ 65 anni)
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base all’età.
Popolazione pediatrica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 nei bambini di età uguale o superiore a 10 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore ai 10 anni.
La sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o per il trattamento della malattia renale cronica nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Dapagliflozin Teva può essere assunto per via orale una volta al giorno indipendentemente dai pasti in qualsiasi momento della giornata. Le compresse vanno deglutite intere.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Compromissione renale
In pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 25 mL/min, a causa dell’esperienza limitata non è raccomandato iniziare il trattamento con dapagliflozin.
L’efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin dipende dalla funzione renale; risulta ridotta in pazienti con GFR < 45 mL/min ed è probabilmente assente in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2).
In uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con compromissione renale moderata (GFR < 60 mL/min), una maggiore proporzione di pazienti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse quali aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo.
Compromissione epatica
C’è un’esperienza limitata in studi clinici in pazienti con compromissione epatica. L’esposizione a dapagliflozin è aumentata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume e/o ipotensione
Grazie al suo meccanismo d’azione, dapagliflozin aumenta la diuresi, che può portare ad una modesta riduzione della pressione sanguigna osservata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Quest’ultima può essere più pronunciata in pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue.
È necessario prestare cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da dapagliflozin può rappresentare un rischio, come pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o i pazienti anziani.
In caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (ad es. malattia gastrointestinale), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (ad es. visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio comprendenti ematocrito ed elettroliti).
Per i pazienti che sviluppano deplezione di volume è raccomandata la sospensione temporanea del trattamento con dapagliflozin finché la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8).
Chetoacidosi diabetica
Sono stati segnalati rari casi, tra cui casi potenzialmente letali e fatali, di chetoacidosi diabetica (CAD) in pazienti in trattamento con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), incluso dapagliflozin. In un certo numero di casi, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con solo un moderato aumento dei valori ematici di glucosio, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL).
In presenza di sintomi aspecifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, respirazione difficoltosa, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza, è necessario considerare il rischio di chetoacidosi diabetica. Se si manifestano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio.
Nei pazienti in cui si sospetta o viene diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente.
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni.
La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è preferibile rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono nella norma e le condizioni del paziente si sono stabilizzate.
Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin è necessario considerare eventuali fattori anamnestici del paziente che possano predisporre alla chetoacidosi.
I pazienti che potrebbero essere maggiormente esposti al rischio di CAD includono pazienti con bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete autoimmune latente dell’adulto [LADA] oppure pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che comportano assunzione di cibo ridotta o disidratazione severa, pazienti in cui si riducono le dosi di insulina e pazienti con aumentato fabbisogno insulinico a causa di malattia in fase acuta, intervento chirurgico o abuso di alcool. Gli inibitori di SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.
La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro chiaro fattore scatenante e questo sia stato risolto.
Negli studi condotti con dapagliflozin sul diabete mellito di tipo 1, la CAD è stata segnalata con frequenza comune. Dapagliflozin non deve essere usato per il trattamento di pazienti con diabete di tipo 1.
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)
Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (detta anche gangrena di Fournier) in pazienti di ambo i sessi trattati con inibitori di SGLT2 (vedere paragrafo 4.8). Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede intervento chirurgico e trattamento antibiotico urgenti.
I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Si tenga presente che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o da un ascesso perineale. Se si sospetta la presenza di gangrena di Fournier, è necessario interrompere la terapia con Dapagliflozin Teva e istituire un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti).
L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata a un maggior rischio di infezione delle vie urinarie; durante il trattamento della pielonefrite o della sepsi urinaria si deve pertanto valutare la sospensione temporanea della terapia con dapagliflozin.
Anziani (≥ 65 anni)
I pazienti anziani possono essere maggiormente esposti al rischio di deplezione di volume e hanno più probabilità di essere trattati con diuretici.
I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzionalità renale compromessa e/o di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono causare alterazioni della funzionalità renale, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II di tipo 1 (ARB). Le stesse raccomandazioni relative alla funzionalità renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).
L’esperienza con dapagliflozin nelle classi NYHA IV è limitata.
Malattia renale cronica
Non si ha esperienza con dapagliflozin per il trattamento della malattia renale cronica nei pazienti senza diabete che non presentano albuminuria. I pazienti con albuminuria possono trarre maggiori benefici dal trattamento con dapagliflozin.
Amputazioni a carico degli arti inferiori
Negli studi clinici a lungo termine condotti con inibitori di SGLT2 sul diabete mellito di tipo 2 è stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi). Non si sa se ciò costituisca un effetto di classe. È importante consigliare ai pazienti con diabete di eseguire regolarmente in maniera preventiva la cura dei piedi.
Esami delle urine
A causa del suo meccanismo d’azione, i pazienti che assumono Dapagliflozin Teva risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
Diuretici
Dapagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina
L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, quando vengono usati in associazione con dapagliflozin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, per ridurre il rischio di ipoglicemia può rendersi necessaria la somministrazione di una dose inferiore di insulina o di un medicinale insulino-secretagogo (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Interazioni farmacocinetiche
Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP-glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).
Negli studi in vitro dapagliflozin non ha né inibito i citocromi P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, né indotto il CYP1A2, il CYP2B6 e il CYP3A4.
Pertanto, non ci si aspetta che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicinali co- somministrati che sono metabolizzati da questi enzimi.
Effetto di altri medicinali su dapagliflozin
Studi di interazione condotti su soggetti sani, usando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.
In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).
In seguito alla somministrazione concomitante di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9) è stato osservato un aumento del 55% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
Effetto di dapagliflozin su altri medicinali
Negli studi di interazione condotti su soggetti sani, usando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P, P- gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9) né gli effetti anticoagulanti di warfarin misurati attraverso l’INR. L’associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell’AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell’AUC di simvastatina acida. L’aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante.
Interferenza con l’analisi dell’1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)
Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi dell’1,5-AG non è raccomandato in quanto le misurazioni dell’1,5-AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti trattati con inibitori di SGLT2. Si consiglia l’uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati relativi all’uso di dapagliflozin in donne in gravidanza. Gli studi sui ratti hanno mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di dapagliflozin non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza.
Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto. Allattamento Non è noto se dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Dapagliflozin non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
L’effetto di dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Dapagliflozin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando dapagliflozin è usato in associazione con una sulfanilurea o l’insulina.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Diabete mellito di tipo 2
Negli studi clinici sul diabete di tipo 2, più di 15.000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin.
La valutazione primaria della sicurezza e della tollerabilità è stata effettuata in un’analisi aggregata predefinita di 13 studi a breve termine (fino a 24 settimane) controllati con placebo con 2.360 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 trattati con placebo.
Nello studio sugli esiti cardiovascolari condotto con dapagliflozin nel diabete mellito di tipo 2 (studio DECLARE; vedere paragrafo 5.1), 8.574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8.569 hanno ricevuto placebo per un tempo mediano di esposizione di 48 mesi. In totale ci sono stati 30.623 pazienti-anno di esposizione a dapagliflozin.
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state le infezioni genitali.
Nello studio sugli esiti cardiovascolari condotto con dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (studio DAPA-HF), 2.368 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.368 pazienti con placebo per un tempo mediano di esposizione di 18 mesi. La popolazione di pazienti includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete, e pazienti con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2.
Il profilo di sicurezza complessivo di dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di dapagliflozin.
Malattia renale cronica
Nello studio sugli esiti renali condotto con dapagliflozin in pazienti con malattia renale cronica (DAPA-CKD), 2.149 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.149 pazienti con placebo per un tempo mediano di esposizione di 27 mesi. La popolazione di pazienti includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete, con eGFR da ≥ 25 a ≤ 75 mL/min/1,73 m2 e albuminuria (rapporto albumina/creatinina nelle urine [ACR] ≥ 200 e ≤ 5000 mg/g). Il trattamento veniva continuato se la eGFR scendeva a livelli inferiori a 25 mL/min/1,73 m2.
Nei pazienti con malattia renale cronica, il profilo di sicurezza complessivo di dapagliflozin è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di dapagliflozin.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in studi clinici controllati con placebo e nella sorveglianza successiva all’immissione in commercio. Nessuna è risultata correlata alla dose. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Reazioni avverse osservate in studi clinici controllati con placeboa e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio
|
Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune2 | Non comune** | Raro | Molto raro |
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed | Vulvovaginite, | Infezione | Fascite | ||
| infestazioni | balanite e | fungina** | necrotizzante | ||
| infezioni | del perineo | ||||
| genitali | (gangrena di | ||||
| correlate*,b,c | Fournier)b,i | ||||
| Infezione delle | |||||
| vie urinarie*,b,d |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia (quando usato con SU o insulina)b | Deplezione di volumeb,e Sete** |
Chetoacidos i diabetica (quando usato nel diabete mellito di tipo 2)b,i,k |
||
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | ||||
| Patologie gastrointestinali |
Stipsi** Bocca secca** |
||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutaneaj | Angioedema | |||
|
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo |
Dolore dorsale* | ||||
| Patologie renali e urinarie | Disuria Poliuria*,f | Nicturia** | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Prurito vulvovaginale** Prurito genitale** | ||||
| Esami diagnostici | Ematocrito aumentatog Clearance renale della creatinina ridotta durante il trattamento inizialeb Dislipidemiah |
Creatinina ematica aumentata durante il trattamento iniziale**,b Urea ematica aumentata** Peso diminuito** |
a La tabella contiene i dati raccolti fino a 24 settimane (a breve termine) a prescindere dalla terapia di salvataggio glicemica.
b Per maggiori informazioni, vedere il sottoparagrafo corrispondente riportato di seguito.
c La vulvovaginite, la balanite e le infezioni genitali correlate includono ad es. i seguenti termini preferiti predefiniti: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione genitale micotica, candidiasi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da Candida, candidiasi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica e ascesso della vulva.
d L’infezione delle vie urinarie include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza segnalata: infezione delle vie urinarie, cistite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione dell’apparato genitourinario, pielonefrite, trigonite, uretrite, infezione del rene e prostatite.
e La deplezione di volume include ad es. i seguenti termini preferiti predefiniti: disidratazione, ipovolemia e ipotensione.
f La poliuria include i seguenti termini preferiti: pollachiuria, poliuria e aumento dell’escrezione urinaria.
g Le variazioni medie dell’ematocrito rispetto al basale sono state del 2,30% con dapagliflozin 10 mg e del -0,33% con placebo. Sono stati segnalati valori dell’ematocrito > 55% nell’1,3% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg contro lo 0,4% dei soggetti trattati con placebo.
h La variazione percentuale media rispetto al basale con dapagliflozin 10 mg in confronto al placebo è stata rispettivamente del 2,5% contro lo 0,0% per il colesterolo totale, del 6,0% contro il 2,7% per il colesterolo HDL, del 2,9% contro il -1,0% per il colesterolo LDL e del -2,7% contro il -0,7% per i trigliceridi.
i Vedere paragrafo 4.4.
j La reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza successiva all’immissione in commercio. L’eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema pustoloso, eruzione cutanea vescicolare ed esantema eritematoso. Negli studi clinici con controllo attivo e controllati con placebo (dapagliflozin, N = 5936, qualsiasi controllo, N = 3403), la frequenza dell’eruzione cutanea è risultata simile tra dapagliflozin (1,4%) e qualsiasi controllo (1,4%).
k Segnalata nello studio sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE). La frequenza si basa sul tasso annuale.
*Segnalato in ≥ 2% dei soggetti e in ≥ 1% in più e almeno 3 soggetti in più trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo.
**Segnalata dallo sperimentatore come possibilmente correlata, probabilmente correlata o correlata al trattamento in studio e riferita in ≥ 0,2% dei soggetti e in ≥ 0,1% in più e almeno 3 soggetti in più trattati con 10 mg di dapagliflozin rispetto al placebo.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Vulvovaginite, balanite ed infezioni genitali correlate
Nel pool dei 13 studi di sicurezza aggregati, sono state segnalate vulvovaginite, balanite ed infezioni genitali correlate nel 5,5% e nello 0,6% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. La maggior parte delle infezioni sono state di intensità da lieve a moderata, i soggetti hanno risposto ad un ciclo iniziale di trattamento standard e raramente è stato necessario interrompere il trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne (8,4% e 1,2% con dapagliflozin e placebo, rispettivamente) e i soggetti con storia pregressa avevano più probabilità di manifestare un’infezione ricorrente.
Nello studio DECLARE il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni genitali era ridotto e bilanciato: 2 pazienti in ciascun gruppo dapagliflozin e placebo.
Nello studio DAPA-HF nessun paziente ha segnalato eventi avversi gravi di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin, contro un paziente nel gruppo placebo. Sono stati registrati 7 (0,3%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo.
Nello studio DAPA-CKD sono stati registrati 3 (0,1%) pazienti con eventi avversi gravi di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Sono stati registrati 3 (0,1%) pazienti con eventi avversi che hanno comportato l’interruzione a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Nessun paziente senza diabete ha segnalato eventi avversi gravi di infezioni genitali o eventi avversi che hanno portato all’interruzione a causa di infezioni genitali.
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)
Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di gangrena di Fournier in pazienti trattati con inibitori di SGLT2, incluso dapagliflozin (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio DECLARE con 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un tempo mediano di esposizione di 48 mesi sono stati complessivamente segnalati 6 casi di gangrena di Fournier, uno nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo placebo.
Ipoglicemia
La frequenza di ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base impiegata negli studi clinici sul diabete mellito.
Negli studi su dapagliflozin in monoterapia, come terapia aggiuntiva a metformina o come terapia aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli episodi minori di ipoglicemia è risultata simile (< 5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il placebo fino a 102 settimane di trattamento. In tutti gli studi gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati non comuni e comparabili tra i gruppi trattati con dapagliflozin o placebo. Gli studi sulle terapie aggiuntive con sulfanilurea e insulina hanno riscontrato tassi più alti di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5).
In uno studio sulla terapia aggiuntiva a glimepiride, alle settimane 24 e 48 sono stati segnalati episodi minori di ipoglicemia più frequentemente nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più glimepiride (rispettivamente 6,0% e 7,9%) che nel gruppo trattato con placebo più glimepiride (rispettivamente 2,1% e 2,1%).
In uno studio sulla terapia aggiuntiva all’insulina sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore nello 0,5% e nell’1,0% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina rispettivamente alla settimana 24 e alla settimana 104, e nello 0,5% dei soggetti del gruppo trattato con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Alle settimane 24 e 104 sono stati segnalati episodi minori di ipoglicemia rispettivamente nel 40,3% e nel 53,1% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina e nel 34,0% e nel 41,6% dei soggetti trattati con placebo più insulina.
In uno studio sulla terapia aggiuntiva a metformina e sulfanilurea, fino a 24 settimane, non sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore. Sono stati segnalati episodi minori di ipoglicemia nel 12,8% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più metformina e sulfanilurea e nel 3,7% dei soggetti trattati con placebo più metformina e sulfanilurea.
Nello studio DECLARE non è stato osservato alcun aumento del rischio di ipoglicemia severa con la terapia a base di dapagliflozin rispetto al placebo. Sono stati segnalati eventi maggiori di ipoglicemia in 58 (0,7%) pazienti trattati con dapagliflozin e 83 (1,0%) pazienti trattati con placebo.
Nello studio DAPA-HF sono stati segnalati eventi maggiori di ipoglicemia in 4 (0,2%) pazienti in entrambi i gruppi di trattamento dapagliflozin e placebo. Questi eventi sono stati osservati solo in pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Nello studio DAPA-CKD sono stati segnalati eventi maggiori di ipoglicemia in 14 (0,7%) pazienti nel gruppo dapagliflozin e 28 (1,3%) pazienti nel gruppo placebo. Questi eventi sono stati osservati solo in pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Deplezione di volume
Nel pool dei 13 studi di sicurezza aggregati sono state segnalate reazioni indicative di deplezione di volume (inclusi casi di disidratazione, ipovolemia o ipotensione) nell’1,1% e nello 0,7% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Si sono manifestate reazioni gravi in < 0,2% dei soggetti, bilanciate tra dapagliflozin 10 mg e placebo (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio DECLARE il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume era bilanciato tra i gruppi di trattamento: 213 (2,5%) e 207 (2,4%) nel gruppo dapagliflozin e nel gruppo placebo, rispettivamente. Sono stati segnalati 81 (0,9%) e 70 (0,8%) eventi avversi gravi nel gruppo dapagliflozin e nel gruppo placebo, rispettivamente. Gli eventi erano generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento nei diversi sottogruppi di età, uso di diuretici, pressione sanguigna e uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I)/antagonisti del recettore dell’angiotensina II di tipo 1 (ARB). Nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 al basale, ci sono stati 19 eventi avversi seri indicativi di deplezione di volume nel gruppo con dapagliflozin e 13 nel gruppo con placebo.
Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume è stato di 170 (7,2%) nel gruppo dapagliflozin e di 153 (6,5%) nel gruppo placebo. Il numero di pazienti con eventi gravi di sintomi indicativi di deplezione di volume era inferiore nel gruppo dapagliflozin (23 [1,0%]) rispetto al gruppo placebo (38 [1,6%]). I risultati sono stati simili indipendentemente dalla presenza di diabete al basale e dalla eGFR basale.
Nello studio DAPA-CKD il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume è stato di 120 (5,6%) nel gruppo dapagliflozin e di 84 (3,9%) nel gruppo placebo. Sono stati registrati 16 (0,7%) pazienti con eventi gravi di sintomi indicativi di deplezione di volume nel gruppo dapagliflozin e 15 (0,7%) pazienti nel gruppo placebo.
Chetoacidosi diabetica nel diabete mellito di tipo 2
Nello studio DECLARE, con un tempo mediano di esposizione di 48 mesi, sono stati segnalati eventi di CAD in 27 pazienti nel gruppo dapagliflozin 10 mg e in 12 pazienti nel gruppo placebo. Gli eventi si sono manifestati uniformemente durante il periodo dello studio. Dei 27 pazienti con eventi di CAD nel gruppo dapagliflozin, 22 erano sottoposti a trattamento concomitante con insulina al momento dell’evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati quelli previsti in una popolazione affetta da diabete mellito di tipo 2 (vedere sezione 4.4).
Nello studio DAPA-HF sono stati segnalati eventi di CAD in 3 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e in nessun paziente nel gruppo placebo.
Nello studio DAPA-CKD non sono stati segnalati eventi di CAD in nessun paziente nel gruppo dapagliflozin e in 2 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo placebo.
Infezioni delle vie urinarie
Nel pool di 13 studi di sicurezza aggregati, sono state segnalate infezioni delle vie urinarie più frequentemente con dapagliflozin 10 mg che con placebo (rispettivamente 4,7% contro 3,5%; vedere paragrafo 4.4). La maggior parte delle infezioni è stata di intensità da lieve a moderata, i soggetti hanno risposto ad un ciclo iniziale di trattamento standard e raramente è stato necessario interrompere il trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne e i soggetti con storia pregressa avevano più probabilità di manifestare un’infezione ricorrente.
Nello studio DECLARE sono stati riportati eventi avversi seri di infezioni delle vie urinarie meno frequentemente con dapagliflozin 10 mg in confronto al placebo (79 [0,9%] eventi contro 109 [1,3%] eventi, rispettivamente).
Nello studio DAPA-HF il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni delle vie urinarie è stato di 14 (0,6%) nel gruppo dapagliflozin e di 17 (0,7%) nel gruppo placebo. Sono stati registrati 5 (0,2%) pazienti con eventi avversi che hanno comportato interruzioni a causa di infezioni delle vie urinarie sia nel gruppo dapagliflozin che placebo.
Nello studio DAPA-CKD il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni delle vie urinarie è stato di 29 (1,3%) nel gruppo dapagliflozin e di 18 (0,8%) nel gruppo placebo. Sono stati registrati 8 (0,4%) pazienti con eventi avversi che hanno comportato interruzioni a causa di infezioni delle vie urinarie nel gruppo dapagliflozin e 3 (0,1%) nel gruppo placebo. Il numero di pazienti senza diabete, che hanno segnalato eventi avversi gravi di infezioni delle vie urinarie o eventi avversi che hanno comportato l’interruzione a causa di infezioni delle vie urinarie, è risultato simile tra i gruppi di trattamento (6 [0,9%] contro 4 [0,6%] per gli eventi avversi gravi e 1 [0,1%] contro 0 per gli eventi avversi che hanno comportato l’interruzione rispettivamente nei gruppi dapagliflozin e nel gruppo placebo).
Creatinina aumentata
Le reazioni avverse al farmaco correlate all’aumento della creatinina sono state raggruppate (ad es. ridotta clearance renale della creatinina, compromissione renale, aumento della creatinina plasmatica e ridotta velocità di filtrazione glomerulare). Nel pool di 13 studi di sicurezza, questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 3,2% e nell’1,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Nei pazienti con funzionalità renale nella norma o lieve compromissione renale (eGFR basale ≥ 60 mL/min/1,73 m2), questo gruppo di reazioni è stato segnalato nell’1,3% e nello 0,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Queste reazioni sono state più comuni nei pazienti con eGFR basale ≥ 30 e < 60 mL/min/1,73 m2 (18,5% con dapagliflozin 10 mg contro 9,3% con placebo).
Un’ulteriore valutazione dei pazienti che hanno avuto reazioni avverse correlate ai reni ha mostrato che la maggior parte presentava variazioni dei livelli di creatinina nel siero di ≤ 0,5 mg/dL rispetto al basale. Gli aumenti nei livelli di creatinina sono stati generalmente transitori durante il trattamento continuo o reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
Nello studio DECLARE, comprendente pazienti anziani e pazienti con compromissione renale (eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m2), la eGFR è diminuita nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento. Il gruppo dapagliflozin ha fatto osservare una eGFR media leggermente inferiore a 1 anno e leggermente superiore a 4 anni rispetto al gruppo placebo.
Nello studio DAPA-HF la eGFR è diminuita nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin sia nel gruppo placebo. La diminuzione iniziale della eGFR media è stata di -4,3 mL/min/1,73 m2 nel gruppo dapagliflozin e di -1,1 mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo. A 20 mesi la variazione della eGFR rispetto al basale è risultata simile tra i gruppi di trattamento: -5,3 mL/min/1,73 m2 per dapagliflozin e -4,5 mL/min/1,73 m2 per placebo.
Nello studio DAPA-CKD la eGFR si è ridotta nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin sia nel gruppo placebo. La diminuzione iniziale (giorno 14) della eGFR media è stata di -4,0 mL/min/1,73 m2 nel gruppo dapagliflozin e di -0,8 mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo. A 28 mesi la variazione della eGFR rispetto al basale è stata di -7,4 mL/min/1,73 m2 nel gruppo dapagliflozin e di -8,6 mL/min//1,73 m2 nel gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di dapagliflozin osservato in uno studio clinico su bambini di età uguale o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 5.1) è risultato simile a quello osservato negli studi sugli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Dapagliflozin somministrato a dosi orali singole fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) non ha mostrato alcuna forma di tossicità in soggetti sani. Questi soggetti hanno registrato livelli rilevabili di glucosio nelle urine per un periodo di tempo dose-correlato (almeno 5 giorni per 500 mg di dose), senza casi di disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico, e senza un effetto clinicamente significativo sull’intervallo QTc. L’incidenza dell’ipoglicemia è risultata simile al placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate singole dosi giornaliere fino a 100 mg (10 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) per 2 settimane in soggetti sani e con diabete di tipo 2, l’incidenza dell’ipoglicemia è risultata leggermente superiore al placebo e non era dose-correlata. I tassi di frequenza degli eventi avversi, compresa disidratazione o ipotensione, sono risultati simili al placebo, e non sono state registrate alterazioni dose-correlate clinicamente significative dei parametri di laboratorio, inclusi livelli sierici di elettroliti e biomarcatori della funzionalità renale.
In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento di sostegno appropriato secondo quanto richiesto dalle condizioni cliniche del paziente. L’eliminazione di dapagliflozin attraverso l’emodialisi non è stata studiata.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2); codice ATC: A10BK01 Meccanismo d’azione
Dapagliflozin è un inibitore molto potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile di SGLT2.
L’inibizione di SGLT2 da parte di dapagliflozin riduce il riassorbimento di glucosio dal filtrato glomerulare nel tubulo renale prossimale con una diminuzione concomitante del riassorbimento di sodio, che comporta l’escrezione urinaria di glucosio e la diuresi osmotica. Dapagliflozin aumenta pertanto il rilascio di sodio a livello del tubulo distale, incrementando il feedback tubuloglomerulare e riducendo la pressione intraglomerulare. Questi effetti, associati alla diuresi osmotica, determinano riduzione del sovraccarico di volume, riduzione della pressione sanguigna, e diminuzione del pre- carico e post-carico, che possono avere effetti benefici sul rimodellamento cardiaco e preservare la funzionalità renale. Altri effetti includono aumento dell’ematocrito e riduzione del peso corporeo.
Come dimostrato negli studi DAPA-HF e DAPA-CKD, i benefici cardiaci e renali di dapagliflozin non dipendono esclusivamente dall’effetto ipoglicemizzante e non sono limitati ai pazienti con diabete.
Dapagliflozin migliora la glicemia a digiuno e postprandiale riducendo il riassorbimento renale di glucosio, che porta all’escrezione urinaria di glucosio. Tale escrezione di glucosio (effetto glicosurico) è osservata dopo la prima dose, è continua nell’intervallo di somministrazione di 24 ore e si mantiene per l’intera durata del trattamento. La quantità di glucosio eliminata dal rene attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione ematica di glucosio e dalla GFR. Nei soggetti con livelli ematici di glucosio nella norma, dapagliflozin ha pertanto una scarsa propensione a causare ipoglicemia. Dapagliflozin non compromette la normale produzione endogena di glucosio in risposta all’ipoglicemia. Dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione di insulina e dall’azione dell’insulina. Negli studi clinici condotti con dapagliflozin è stato osservato un miglioramento del modello omeostatico della funzione delle cellule beta (HOMA beta-cell).
L’SGLT2 è espresso selettivamente nel rene. Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è > 1.400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il trasportatore principale nell’intestino responsabile dell’assorbimento di glucosio.
Effetti farmacodinamici
Dopo la somministrazione di dapagliflozin sono stati osservati aumenti della quantità di glucosio escreto nelle urine nei soggetti sani e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2. Nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 sono stati escreti nelle urine all’incirca 70 g di glucosio al giorno (corrispondenti a 280 kcal/giorno) a una dose di dapagliflozin pari a 10 mg/die per 12 settimane. Sono emerse evidenze a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 10 mg/die di dapagliflozin fino a 2 anni.
Questa escrezione urinaria di glucosio, indotta da dapagliflozin, determina anche diuresi osmotica e aumenti del volume urinario nei soggetti con diabete mellito di tipo 2. Gli aumenti del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con dapagliflozin 10 mg sono perdurati fino a 12 settimane e corrispondevano approssimativamente a 375 mL/die. L’aumento del volume urinario è stato correlato a un incremento esiguo e transitorio dell’escrezione urinaria di sodio, che non è stato associato ad alterazioni delle concentrazioni sieriche di sodio.
Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente (per 3-7 giorni) ed era associata ad una riduzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico erano comprese tra -48,3 e -18,3 micromoli/L (da -0,87 a -0,33 mg/dL).
Efficacia e sicurezza clinica
Diabete mellito di tipo 2
Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione della morbilità cardiovascolare e renale e della mortalità costituiscono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.
Sono stati condotti quattordici studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati su 7.056 soggetti adulti con diabete di tipo 2 per valutare l’efficacia glicemica e la sicurezza di dapagliflozin; in questi studi 4.737 soggetti sono stati trattati con dapagliflozin. Dodici studi prevedevano un periodo di trattamento di 24 settimane, 8 studi avevano fasi di estensione a lungo termine da 24 a 80 settimane (fino a una durata massima totale dello studio di 104 settimane), uno studio prevedeva un periodo di trattamento di 28 settimane, e uno studio aveva una durata pari a 52 settimane con estensione a lungo termine di 52 e 104 settimane (durata totale dello studio di 208 settimane). La durata media del diabete era compresa tra 1,4 e 16,9 anni. Il 50% dei soggetti soffriva di compromissione renale lieve, mentre l’11% di compromissione renale moderata. Il 51% dei soggetti era di sesso maschile, l’84% era caucasico, l’8% era asiatico, il 4% era nero e il 4% apparteneva ad altre etnie. L’81% dei soggetti aveva un indice di massa corporea (BMI) ≥ 27. Inoltre sono stati condotti due studi di 12 settimane controllati verso placebo su pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione.
È stato condotto uno studio sugli esiti cardiovascolari (DECLARE) con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo in 17.160 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 con o senza malattia cardiovascolare accertata per valutare l’effetto sugli eventi cardiovascolari e renali.
Controllo glicemico Monoterapia
È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco controllato verso placebo, della durata di 24 settimane (con un periodo di estensione supplementare), per valutare la sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin in monoterapia in soggetti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato. Il trattamento con dapagliflozin una volta al giorno ha prodotto riduzioni statisticamente significative (p < 0,0001) dell’emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al placebo (Tabella 2).
Nella fase di estensione, le riduzioni di HbA1c sono perdurate fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata dal basale pari rispettivamente a -0,61% e a -0,17% con dapagliflozin 10 mg e con il placebo).
Tabella 2. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) di uno studio clinico con dapagliflozin in monoterapia controllato con placebo
| Monoterapia | ||
|---|---|---|
| Dapagliflozin | Placebo | |
| 10 mg | ||
| Nb 70 | 75 | |
| HbA1c (%) | ||
| Basale (media) | 8,01 | 7,79 |
| Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc |
-0,89 -0,662 |
-0,23 |
| IC (al 95%) | (-0,96, -0,36) | |
| Soggetti (%) che hanno | ||
| ottenuto: | ||
| HbA1c < 7% | ||
| Corretta per il basale | 50,81 | 31,6 |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale (medio) | 94,13 | 88,77 |
| Variazione rispetto al basalec | -3,16 | -2,19 |
| Differenza rispetto al placeboc | -0,97 | |
| (IC al 95%) | (-2,20, 0,25) |
a LOCF: ultima osservazione portata a termine (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).
b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.
c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.
* Valore p < 0,0001 rispetto al placebo.
§ Non valutati in termini di significatività statistica come risultato della procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari.
Terapia di associazione aggiuntiva (add-on)
In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodi di estensione di 52 e 104 settimane), dapagliflozin è stato valutato come terapia aggiuntiva a metformina rispetto a una sulfanilurea (glipizide) come terapia aggiuntiva a metformina, in soggetti con controllo glicemico non adeguato (HbA1c > 6,5% e ≤ 10%). I risultati hanno evidenziato una riduzione media simile di HbA1c dal basale alla settimana 52 rispetto a glipizide, dimostrando cosi la non inferiorità del trattamento (Tabella 3). Alla settimana 104 la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era -0,32% con dapagliflozin e -0,14% con glipizide. Alla settimana 208 la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era -0,10% con dapagliflozin e -0,20% con glipizide. Alle settimane 52, 104 e 208, una percentuale significativamente inferiore di soggetti nel gruppo trattato con dapagliflozin (rispettivamente 3,5%, 4,3% e 5,0%) ha manifestato almeno un evento di ipoglicemia rispetto al gruppo trattato con glipizide (rispettivamente 40,8%, 47,0% e 50,0%). La percentuale dei soggetti presenti nello studio alla settimana 104 e alla settimana 208 era 56,2% e 39,7% per il gruppo trattato con dapagliflozin e 50,0% e 34,6% per il gruppo trattato con glipizide.
Tabella 3. Risultati rilevati alla settimana 52 (LOCFa) in uno studio con controllo attivo volto a confrontare dapagliflozin rispetto a glipizide come terapia aggiuntiva alla metformina Parametro
Dapagliflozin
+ metformina
Glipizide
+ metformina
Nb
400 401
| HbA1c (%) | ||
|---|---|---|
| Basale (media) | 7,69 | 7,74 |
| Variazione rispetto al basalec | -0,52 | -0,52 |
| Differenza rispetto a glipizide + metforminac | 0,00d | |
| (IC al 95%) | (-0,11, 0,11) | |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale (medio) | 88,44 | 87,60 |
|
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto a glipizide + metforminac |
-3,22 -4,652 |
1,44 |
| (IC al 95%) | (-5,14, -4,17) | |
a LOCF: ultima osservazione portata avanti.
b Soggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale.
c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.
d Non inferiore a glipizide + metformina.
* Valore p < 0,0001.
Dapagliflozin in aggiunta a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c a 24 settimane rispetto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001; Tabelle 4, 5 e 6).
Le riduzioni di HbA1c osservate alla settimana 24 si sono mantenute negli studi sulla terapia di associazione (glimepiride e insulina) in base ai dati alla settimana 48 (glimepiride) e fino alla settimana 104 (insulina). Alla settimana 48, quando aggiunto a sitagliptin (con o senza metformina), la variazione media corretta rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg e per il placebo era rispettivamente -0,30% e 0,38%. Per quanto riguarda lo studio sulla terapia aggiuntiva a metformina, le riduzioni di HbA1c si sono mantenute fino alla settimana 102 (variazione media corretta rispetto al basale pari a -0,78% e a 0,02% rispettivamente per 10 mg e placebo). Alla settimana 104 per insulina (con o senza l’associazione di ipoglicemizzanti orali), le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale erano -0,71% e -0,06% rispettivamente per dapagliflozin 10 mg e placebo). Alle settimane 48 e 104 la dose di insulina è rimasta stabile rispetto al basale nei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg a una dose media di 76 UI/die. Nel gruppo placebo è stato osservato un aumento medio rispetto al basale pari a 10,5 UI/die e 18,3 UI/die (dose media di 84 e 92 UI/die) rispettivamente alla settimana 48 e alla settimana 104. La percentuale di soggetti presenti nello studio alla settimana 104 era del 72,4% per il gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e del 54,8% per il gruppo placebo.
Tabella 4. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) degli studi controllati con placebo riguardanti dapagliflozin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina o sitagliptin (con o senza metformina) Terapia di associazione aggiuntiva Metformina1
Inibitore di DPP-4
(sitapliptin2) ± metformina1
Dapagliflozin 10 mg
Placebo Dapagliflozin 10 mg
Placebo
| Nb | 135 | 137 | 223 | 224 |
|---|---|---|---|---|
| HbA1c (%) | ||||
| Basale (media) | 7,92 | 8,11 | 7,90 | 7,97 |
| Variazione rispetto al | -0,84 | -0,30 | -0,45 | 0,04 |
| basalec | ||||
| Differenza rispetto al | ||||
| placeboc | -0,542 | -0,482 | ||
| (IC al 95%) | (-0,74, -0,34) | (-0,62, -0,34) | ||
| Soggetti (%) che hanno | ||||
| ottenuto: | ||||
|
HbA1c < 7% Aggiustato per i valori |
40,6** | 25,9 | ||
| basali | ||||
| Peso corporeo (kg) | ||||
| Basale (medio) | 86,28 | 87,74 | 91,02 | 89,23 |
| Variazione rispetto al | -2,86 | -0,89 | -2,14 | -0,26 |
| basalec | ||||
| Differenza rispetto al | ||||
| placeboc | -1,972 | -1,892 | ||
| (IC al 95%) | (-2,63, -1,31) | (-2,37, -1,40) |
1 Metformina ≥ 1500 mg/die.
2 Sitagliptin 100 mg/die.
a LOCF: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).
b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.
c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali
* Valore p < 0,0001 rispetto a placebo + ipoglicemizzante orale.
** Valore p < 0,05 rispetto a placebo + ipoglicemizzante orale.
Tabella 5. Risultati rilevati alla settimana 24 degli studi controllati con placebo riguardanti dapagliflozin in terapia di associazione aggiuntiva con sulfanilurea (glimepiride) o metformina e una sulfanilurea Terapia di associazione aggiuntiva
Sulfanilurea (glimepiride1) Sulfanilurea
+ metformina2
Dapagliflozin 10 mg
Placebo Dapagliflozin 10 mg
Placebo
Na
151 145 108 108
HbA1c (%)b
Basale (media) 8,07 8,15 8,08 8,24
Variazione rispetto al basalec
Differenza rispetto al placeboc
-0,82 -0,13 -0,86 -0,17
-0,682 -0,692
(IC al 95%) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49)
Soggetti (%) che hanno ottenuto:
|
HbA1c < 7% (LOCF)d Aggiustato per i valori |
31,72 | 13,0 31,82 11,1 | ||
|---|---|---|---|---|
| basali | ||||
| Peso corporeo (kg) | ||||
|
(LOCF)d Basale (medio) |
80,56 | 80,94 | 88,57 | 90,07 |
|
Variazione rispetto al basalec |
-2,26 | -0,72 | -2,65 | -0,58 |
| Differenza rispetto al placeboc | -1,542 | -2,072 | ||
| (IC al 95%) | (-2,17, -0,92) | (-2,79, -1,35) | ||
1 Glimepiride 4 mg/die.
2 Metformina (formulazioni a rilascio immediato o prolungato) ≥ 1500 mg/die più dose massima tollerata di sulfanilurea, che deve essere almeno la metà della dose massima, per almeno 8 settimane prima dell’arruolamento.
a Pazienti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia basale e almeno 1 successiva al basale.
b Colonne 1 e 2, HbA1c analizzata con LOCF (vedere nota d); colonne 3 e 4, HbA1c analizzata con LRM (vedere nota e).
c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali.
d LOCF: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).
e LRM: analisi longitudinali di misure ripetute.
* Valore p < 0,0001 rispetto a placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.
Tabella 6. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio controllato con placebo riguardante dapagliflozin in associazione con insulina (da sola o con farmaci ipoglicemizzanti orali) Parametro
Dapagliflozin 10 mg
+ insulina
± ipoglicemizzanti orali2
Placebo
+ insulina
± ipoglicemizzanti orali2
| HbA1c (%) | ||
|---|---|---|
| Basale (media) | 8,58 | 8,46 |
|
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc |
-0,90 -0,602 |
-0,30 |
| (IC al 95%) | (-0,74, -0,45) | |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Basale (medio) | 94,63 | 94,21 |
|
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc |
-1,67 -1,682 |
0,02 |
| (IC al 95%) | (-2,19, -1,18) | |
Nb
194 193
Dose giornaliera media di insulina (UI)1
Basale (media)
Variazione rispetto al basalec Differenza rispetto al placeboc
(IC al 95%)
Soggetti con riduzione della dose giornaliera media di insulina almeno del 10% (%)
77,96
-1,16
-6,232
(-8,84, -3,63)
19,7**
73,96
5,08
11,0
a LOCF: ultima osservazione portata avanti (prima o alla data del primo incremento della dose di insulina mediante titolazione, se necessario).
b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.
c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali e la presenza di un medicinale ipoglicemizzante orale.
* Valore p < 0,0001 rispetto al placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale.
** Valore p < 0,05 rispetto al placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale.
1 L’aumento dei regimi di dosaggio mediante titolazione dell’insulina (tra cui insulina a breve durata d’azione, intermedia e basale) era consentito soltanto se i soggetti erano conformi ai criteri predefiniti per la glicemia a digiuno (FPG).
2 Il 50% dei soggetti era in trattamento con insulina in monoterapia al alla visita basale; il 50% era in trattamento con 1 o 2 medicinali ipoglicemizzanti orali in aggiunta all’insulina: di quest’ultimo gruppo, l’80% era in trattamento con metformina da sola, il 12% con terapia con metformina + sulfanilurea e il resto dei pazienti assumeva altri medicinali ipoglicemizzanti orali.
In associazione con metformina in pazienti naïve alla terapia
Un totale di 1236 pazienti naïve alla terapia con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 12%) hanno partecipato a due studi con controllo attivo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di dapagliflozin (5 mg o 10 mg) in associazione con metformina in pazienti naïve alla terapia rispetto alla terapia con i monocomponenti.
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in associazione con metformina (fino a 2000 mg al giorno) ha prodotto miglioramenti significativi in HbA1c rispetto ai singoli componenti (Tabella 7) e ha determinato una maggiore riduzione della glicemia a digiuno (FPG) (rispetto ai singoli componenti) e del peso corporeo (rispetto a metformina).
Tabella 7. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio con controllo attivo riguardante la terapia di associazione di dapagliflozin e metformina in pazienti naïve alla terapia Parametro
Dapagliflozin 10 mg
+ metformina
Dapagliflozin 10 mg
metformina
| Nb | 211b | 219b | 208b |
|---|---|---|---|
| HbA1c (%) | |||
| Basale (media) | 9,10 | 9,03 | 9,03 |
| Variazione rispetto al basalec | -1,98 | -1,45 | -1,44 |
| Differenza rispetto a dapagliflozinc | -0,532 | ||
|
(IC al 95%) Differenza rispetto a metforminac |
(-0,74, -0,32) -0,542 |
-0,01 | |
| (IC al 95%) | (-0,75, -0,33) | (-0,22, 0,20) |
a LOCF: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).
b Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo in doppio cieco a breve termine.
c Media dei minimi quadrati corretta per il valore basale.
* Valore p < 0,0001.
Terapia di associazione con exenatide a rilascio prolungato
In uno studio in doppio cieco controllato con comparatore attivo, della durata di 28 settimane, l’associazione di dapagliflozin ed exenatide a rilascio prolungato (un agonista del recettore del GPL-1) è stata confrontata con dapagliflozin da solo e con exenatide a rilascio prolungato da sola in soggetti con controllo glicemico non adeguato con metformina da sola (HbA1c ≥ 8% e ≤ 12%). Tutti i gruppi di trattamento hanno evidenziato una riduzione della HbA1c rispetto al basale. Il trattamento di associazione con dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha mostrato riduzioni superiori della HbA1c rispetto al basale in confronto a dapagliflozin da solo e a exenatide a rilascio prolungato da sola (Tabella 8).
Tabella 8. Risultati di uno studio di 28 settimane su dapagliflozin ed exenatide a rilascio prolungato rispetto a dapagliflozin da solo ed exenatide a rilascio prolungato da sola, in associazione con metformina (pazienti intent to treat)
| Dapagliflozin 10 mg | Dapagliflozin 10 mg | Exenatide a | |
|---|---|---|---|
| QD | QD | rilascio | |
| prolungato 2 | |||
| Exenatide a rilascio prolungato 2 mg | placebo QW |
mg QW |
|
| QW | |||
| Parametro | placebo QD | ||
| N | 228 | 230 | 227 |
| HbA1c (%) | |||
| Basale (media) | 9,29 | 9,25 | 9,26 |
| Variazione rispetto al basalea | -1,98 | -1,39 | -1,60 |
| Differenza media nella | |||
| variazione rispetto basale tra associazione e singolo medicinale (IC al 95%) |
-0,59* (-0,84, -0,34) |
-0,38** (-0,63, -0,13) |
|
| Soggetti (%) che hanno | |||
| ottenuto | 44,7 | 19,1 | 26,9 |
| HbA1c < 7% | |||
| Peso corporeo (kg) | |||
| Basale (medio) | 92,13 | 90,87 | 89,12 |
| Variazione rispetto al basalea | -3,55 | -2,22 | -1,56 |
| Differenza media nella | |||
|---|---|---|---|
| variazione rispetto basale tra associazione e singolo medicinale (IC al 95%) |
-1,33* (-2,12, -0,55) |
-2,00* (-2,79, -1,20) |
|
QD = una volta al giorno, QW = una volta a settimana, N = numero di pazienti, IC = intervallo di confidenza.
a Metodo dei minimi quadrati aggiustato (Metodo LS) differenza(e) tra i gruppi di trattamento nella variazione dai valori basali alla settimana 28 sono stati analizzati usando un modello misto con misurazioni ripetute (MMRM) comprendente trattamento, area geografica, strato di HbA1c basale (< 9,0% o ≥ 9,0%), settimana e interazione trattamento per settimana come fattori fissi, e il valore basale come covariata.
* p < 0,001, ** p < 0,01.
I valori p sono tutti valori p aggiustati per molteplicità.
Le analisi escludono misurazioni effettuate dopo terapia di salvataggio e dopo interruzione prematura del medicinale in studio.
Glicemia a digiuno
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in monoterapia o come terapia aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative della FPG (da -1,90 a -1,20 mmol/L [da -34,2 a -21,7 mg/dL]) rispetto al placebo (da -0,33 a 0,21 mmol/L [da -6,0 a 3,8 mg/dL]). Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento e si è mantenuto negli studi di estensione fino alla settimana 104.
La terapia di associazione con dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha prodotto riduzioni significativamente superiori della FPG alla settimana 28: -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL) contro -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) con dapagliflozin da solo (p < 0,001) e -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) con exenatide da sola (p < 0,001).
In uno studio dedicato su pazienti diabetici con eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2, il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato riduzioni della FPG alla settimana 24: -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) contro -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) con il placebo (p = 0,001).
Glicemia postprandiale
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia aggiuntiva a glimepiride ha prodotto, a 24 settimane, riduzioni statisticamente significative della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore, che si sono mantenute fino alla settimana 48.
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina) ha prodotto, a 24 settimane, riduzioni della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore, che si sono mantenute fino alla settimana 48.
Alla settimana 28 la terapia di associazione con dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha prodotto riduzioni significativamente superiori della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore rispetto ai singoli medicinali da soli.
Peso corporeo
Dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del peso alla settimana 24 (p < 0,0001, Tabelle 4 e 5). Questi effetti si sono mantenuti negli studi clinici a più lungo termine. A 48 settimane la differenza per dapagliflozin come terapia aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina) rispetto al placebo era -2,22 kg. A 102 settimane la differenza per dapagliflozin come terapia aggiuntiva a metformina rispetto al placebo, o come terapia aggiuntiva all’insulina rispetto al placebo era rispettivamente di -2,14 e -2,88 kg.
Come terapia aggiuntiva a metformina in uno studio di non inferiorità con controllo attivo, dapagliflozin ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a glipizide di -4,65 kg alla settimana 52 (p < 0,0001, Tabella 3), che si è mantenuta alle settimane 104 e 208 (-5,06 kg e -4,38 kg, rispettivamente).
L’associazione di dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha dimostrato riduzioni significativamente superiori del peso rispetto ai singoli medicinali da soli (Tabella 8).
Uno studio di 24 settimane su 182 soggetti diabetici che si è avvalso della densitometria ossea (DEXA) per valutare la composizione della massa corporea ha dimostrato una riduzione, con dapagliflozin 10 mg più metformina in confronto a placebo più metformina rispettivamente del peso corporeo e della massa grassa corporea, secondo quanto misurato mediante DEXA, piuttosto che della massa magra o della perdita di liquidi. In un sottostudio che si è avvalso della risonanza magnetica, il trattamento con dapagliflozin più metformina ha prodotto una riduzione numerica nel tessuto adiposo viscerale rispetto al trattamento con placebo più metformina.
Pressione sanguigna
In un’analisi aggregata predefinita di 13 studi controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha prodotto una variazione dal basale della pressione arteriosa sistolica di -3,7 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di -1,8 mmHg rispetto a -0,5 mmHg (pressione arteriosa sistolica) e -0,5 mmHg (pressione arteriosa diastolica) nel gruppo placebo alla settimana 24. Riduzioni simili sono state osservate fino alla settimana 104.
La terapia di associazione con dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha prodotto una riduzione della pressione arteriosa sistolica alla settimana 28 significativamente superiore (-4,3 mmHg) rispetto a dapagliflozin da solo (-1,8 mmHg, p < 0,05) ed exenatide a rilascio prolungato da sola (-1,2 mmHg, p < 0,01).
In due studi controllati con placebo di 12 settimane, nel complesso 1.062 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione (nonostante un trattamento stabile preesistente con ACE-I o ARB in uno studio e ACE-I o ARB più un altro trattamento antipertensivo nell’altro studio) sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg o placebo. Alla settimana 12 in entrambi gli studi, dapagliflozin 10 mg più il trattamento antidiabetico abituale ha prodotto un miglioramento della HbA1c e ha ridotto la pressione arteriosa sistolica corretta per il placebo rispettivamente di 3,1 e 4,3 mmHg (in media).
In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2, il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa sistolica alla settimana 24: -4,8 mmHg contro -1,7 mmHg con il placebo (p < 0,05).
Controllo glicemico in pazienti con compromissione renale moderata CKD 3A (eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2) L’efficacia di dapagliflozin è stata valutata in uno studio dedicato in pazienti diabetici con eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2 che presentavano un controllo glicemico non adeguato con il trattamento abituale. Il trattamento con dapagliflozin ha prodotto riduzioni della HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 9).
Tabella 9. Risultati alla settimana 24 di uno studio controllato verso placebo con dapagliflozin in pazienti diabetici con eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2
Dapagliflozina
10 mg
Placeboa
Nb
159 161
|
HbA1c (%) Basale (media) |
8,35 | 8,03 |
|---|---|---|
| Variazione rispetto al basaleb | -0,37 | -0,03 |
| Differenza rispetto al placebob (IC al 95%) |
-0,34* (-0,53, -0,15) |
|
|
Peso corporeo (kg) Basale (medio) |
92,51 | 88,30 |
| Variazione percentuale rispetto al basalec | -3,42 | -2,02 |
Differenza nella variazione percentuale rispetto al placeboc
(IC al 95%)
-1,43*
(-2,15, -0,69)
a Metformina o metformina cloridrato fanno parte del trattamento abituale nel 69,4% e nel 64,0% dei pazienti del gruppo dapagliflozin e del gruppo placebo, rispettivamente.
bMedia dei minimi quadrati aggiustata per valore basale.
c Derivati dalla media dei minimi quadrati corretta per valore basale. * p < 0,001.
Pazienti con HbA1c basale ≥ 9%
In un’analisi predefinita di soggetti con HbA1c basale ≥ 9,0%, il trattamento con dapagliflozin 10 mg in monoterapia ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24 (variazione media dal basale aggiustata: -2,04% e 0,19% per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente) e come terapia aggiuntiva a metformina (variazione media aggiustata dal basale: -1,32% e -0,53% per dapagliflozin e placebo, rispettivamente).
Risultati cardiovascolari e renali
Lo studio DECLARE (Effetti di dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari) è stato uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto per determinare l’effetto di dapagliflozin rispetto al placebo sugli esiti cardiovascolari quando aggiunto alla terapia di base in atto. Tutti i pazienti presentavano diabete mellito di tipo 2 ed almeno altri due fattori di rischio cardiovascolare (età ≥ 55 anni negli uomini o ≥ 60 anni nelle donne e uno o più tra dislipidemia, ipertensione o consumo corrente di tabacco) o malattia cardiovascolare accertata.
Dei 17.160 pazienti randomizzati, 6.974 (40,6%) presentavano malattia cardiovascolare accertata, mentre 10.186 (59,4%) non presentavano malattia cardiovascolare accertata. 8.582 pazienti sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg e 8.578 a placebo, e sono stati seguiti per una media di 4,2 anni.
L’età media della popolazione dello studio era di 63,9 anni e il 37,4% era di sesso femminile. In totale il 22,4% aveva ricevuto una diagnosi di diabete da ≤ 5 anni e la durata media del diabete era di 11,9 anni. La HbA1c media era dell’8,3% e il BMI medio era di 32,1 kg/m2.
Al basale, il 10,0% dei pazienti presentava una storia di insufficienza cardiaca. La eGFR media era di 85,2 mL/min/1,73 m2, il 7,4% dei pazienti aveva una eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 e il 30,3% dei pazienti presentava micro- o macroalbuminuria (UACR rispettivamente da ≥ 30 a ≤ 300 mg/g o > 300 mg/g).
Molti dei pazienti (98%) utilizzavano uno o più medicinali per il diabete al basale, incluse metformina (82%), insulina (41%) e sulfanilurea (43%).
Gli endpoint primari erano il tempo al primo evento del composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico (MACE) e il tempo al primo evento del composito di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare. Gli endpoint secondari erano un endpoint renale composito e la mortalità per tutte le cause.
Eventi avversi cardiovascolari maggiori
Dapagliflozin 10 mg si è dimostrato non inferiore al placebo nel composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico (p ad una coda < 0,001).
Insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare
Dapagliflozin 10 mg si è dimostrato superiore al placebo nella prevenzione del composito di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare (Figura 1). La differenza nell’effetto terapeutico è stata guidata dall’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, senza alcuna differenza nella morte cardiovascolare (Figura 2).
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo è stato osservato nei pazienti con o senza malattia cardiovascolare accertata e con o senza insufficienza cardiaca al basale, ed è stato coerente tra i sottogruppi principali, compresi età, sesso, funzionalità renale (eGFR) e regione.
Figura 1: Tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare <.. image removed ..> Per Patients at risk si intende il numero di pazienti a rischio all’inizio del periodo. HR = hazard ratio; CI = intervallo di confidenza.
I risultati degli endpoints primari e secondari sono illustrati nella Figura 2. La superiorità di dapagliflozin rispetto al placebo non è stata dimostrata per i MACE (p = 0,172). L’endpoint composito renale e la mortalità per tutte le cause non sono stati pertanto testati nell’ambito della procedura di test di conferma.
Figura 2: Effetti del trattamento per gli endpoints compositi primari e i relativi componenti, e per gli endpoints secondari e i relativi componenti <.. image removed ..> L’endpoint composito renale è stato definito come un decremento sostenuto e confermato di eGFR ≥ 40% a una eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 e/o malattia renale allo stadio terminale (dialisi ≥ 90 giorni o trapianto di rene, eGFR sostenuto e confermato < 15 mL/min/1,73 m2) e/o morte renale o cardiovascolare.
I valori p erano a due code. I valori p degli endpoints secondari e dei singoli componenti sono nominali. Il tempo al primo evento è stato analizzato in un modello a rischi proporzionali di Cox. Il numero di primi eventi per i singoli componenti consiste nel numero effettivo di primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell’endpoint composito.
IC = intervallo di confidenza.
Nefropatia
Dapagliflozin ha ridotto l’incidenza degli eventi del composito di decremento sostenuto e confermato di eGFR, malattia renale allo stadio terminale, morte renale o cardiovascolare. La differenza tra i gruppi è stata guidata dalle riduzioni degli eventi dei componenti renali; dal decremento sostenuto di eGFR, malattia renale allo stadio terminale e morte renale (Figura 2).
L’hazard ratio (HR) per il tempo di nefropatia (decremento sostenuto di eGFR, malattia renale allo stadio terminale e morte renale) è stato di 0,53 (IC al 95% 0,43, 0,66) con dapagliflozin rispetto al placebo.
Dapagliflozin ha inoltre ridotto la nuova insorgenza di albuminuria sostenuta (HR 0,79 [IC al 95% 0,72, 0,87]) e ha determinato una maggiore regressione della macroalbuminuria (HR 1,82 [IC al 95% 1,51, 2,20]) rispetto al placebo.
Insufficienza cardiaca
Lo studio DAPA-HF (Dapagliflozin e la prevenzione degli esiti avversi nell’insufficienza cardiaca) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su pazienti affetti da insufficienza cardiaca (classe funzionale II-IV secondo i criteri della New York Heart Association [NYHA]) con frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] ≤ 40%) volto a determinare l’effetto di dapagliflozin rispetto al placebo, quando aggiunto alla terapia standard di base, sull’incidenza della morte cardiovascolare e il peggioramento dell’insufficienza cardiaca.
Dei 4.744 pazienti, 2.373 sono stati randomizzati con dapagliflozin 10 mg e 2.371 con placebo, e sono stati seguiti per un tempo mediano di 18 mesi. L’età media della popolazione di studio era di 66 anni e il 77% era di genere maschile.
Al basale il 67,5% dei pazienti è stato classificato come NYHA classe II, il 31,6% come in classe III e lo 0,9% come in classe IV. La LVEF mediana era del 32%; il 56% delle insufficienze cardiache era di origine ischemica, il 36% era di origine non ischemica e l’8% era di eziologia sconosciuta. In ogni gruppo di trattamento, il 42% dei pazienti presentava una storia di diabete mellito di tipo 2, e un ulteriore 3% dei pazienti in ciascun gruppo è stato classificato come affetto da diabete mellito di tipo 2 sulla base di una HbA1c ≥ 6,5% sia all’arruolamento sia alla randomizzazione. I pazienti erano sottoposti a terapia standard; il 94% dei pazienti era in trattamento con un ACE-I, un ARB o un inibitore del recettore dell’angiotensina-neprilisina (ARNI, 11%), il 96% con un beta-bloccante, il 71% con un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) e il 93% con un diuretico, mentre il 26% presentava un dispositivo impiantabile (con funzione di defibrillatore).
Sono stati inclusi nello studio i pazienti con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 all’arruolamento. La eGFR media era di 66 mL/min/1,73 m2; il 41% dei pazienti aveva una eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 e il 15% una eGFR < 45 mL/min/1,73 m2.
Morte cardiovascolare e peggioramento dell’insufficienza cardiaca
Dapagliflozin è risultato superiore al placebo nella prevenzione dell’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca (HR 0,74 [IC al 95% 0,65, 0,85], p < 0,0001). L’effetto è stato osservato precocemente e si è mantenuto per l’intera durata dello studio (Figura 3).
Figura 3: Tempo dal primo evento dell’endopoint composito di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca <.. image removed ..> Una visita urgente per insufficienza cardiaca è stata definita come una valutazione urgente, non programmata, effettuata da un medico, ad es. in un pronto soccorso, e che richiede un trattamento per il peggioramento dell’insufficienza cardiaca (oltre a un semplice aumento dei diuretici orali).
Per Patients at risk si intende il numero di pazienti a rischio all’inizio del periodo.
Tutti e tre i componenti dell’endpoint composito primario hanno singolarmente contribuito all’effetto del trattamento (Figura 4). Sono state condotte poche visite urgenti per insufficienza cardiaca.
Figura 4: Effetti del trattamento per l’endpoint composito primario, i suoi componenti e la mortalità per tutte le cause <.. image removed ..> Una visita urgente per insufficienza cardiaca è stata definita come una valutazione urgente, non programmata, effettuata da un medico, ad es. in un pronto soccorso, e che richiede un trattamento per il peggioramento dell’insufficienza cardiaca (oltre a un semplice aumento dei diuretici orali).
Il numero di primi eventi per i singoli componenti consiste nel numero effettivo di primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell’endpoint composito.
I tassi di evento sono presentati come il numero di soggetti con evento per 100 pazienti negli anni di follow-up. I valori p dei singoli componenti e della mortalità per tutte le cause sono nominali.
Dapagliflozin ha anche ridotto il numero totale di eventi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (primo e ricorrente) e morte cardiovascolare; sono stati registrati 567 eventi nel gruppo dapagliflozin contro 742 eventi nel gruppo placebo (rapporto tra tassi 0,75 [IC al 95% 0,65, 0,88]; p = 0,0002).
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin è stato osservato nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca sia con diabete mellito di tipo 2 sia senza diabete. Dapagliflozin ha ridotto l’endpoint composito primario di incidenza della morte cardiovascolare e peggioramento dell’insufficienza cardiaca, con un HR di 0,75 (IC al 95% 0,63, 0,90) nei pazienti con diabete e di 0,73 (IC al 95% 0,60, 0,88) nei pazienti senza diabete.
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo sull’endpoint primario è stato coerente anche tra altri sottogruppi principali, compresi terapia concomitante per insufficienza cardiaca, funzionalità renale (eGFR), età, sesso e regione.
Esito riferito dal paziente – sintomi di insufficienza cardiaca
L’effetto del trattamento con dapagliflozin sui sintomi di insufficienza cardiaca è stato valutato mediante il Total Symptom Score del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS), che quantifica la frequenza e la severità dei sintomi di insufficienza cardiaca, tra cui stanchezza, edema periferico, dispnea e ortopnea. Il punteggio varia da 0 a 100, con punteggi più alti che rappresentano un migliore stato di salute.
Il trattamento con dapagliflozin ha prodotto un beneficio statisticamente e clinicamente significativo rispetto al placebo sui sintomi di insufficienza cardiaca valutati in funzione della variazione dal basale al mese 8 nel KCCQ-TSS (Win Ratio 1,18 [IC al 95% 1,11, 1,26]; p < 0,0001). La frequenza dei sintomi e severità dei sintomi hanno entrambi contribuito ai risultati. Il beneficio è stato osservato sia nel miglioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca sia nella prevenzione del peggioramento di tali sintomi.
Nelle analisi dei pazienti con risposta al trattamento, la percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo nel KCCQ-TSS dal basale a 8 mesi, definito come un aumento pari o superiore a 5 punti, era più elevata nel gruppo di trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo. La percentuale di pazienti con un peggioramento clinicamente significativo, definito come una riduzione pari o superiore a 5 punti, era più bassa nel gruppo di trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo. I benefici osservati con dapagliflozin si sono mantenuti anche applicando cut-off più conservativi per un cambiamento clinicamente più significativo (Tabella 12).
Tabella 10: Numero e percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente significativo e peggioramento nel KCCQ-TSS a 8 mesi
| na = 2086 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Miglioramento |
n (%) miglioratib |
n (%) miglioratib |
Odds ratioc (IC al 95%) |
Valore pf |
| ≥ 5 punti | 933 (44,7) | 794 (38,5) | 1,14 | 0,0002 |
| (1,06, 1,22) | ||||
| ≥ 10 punti | 689 (33,0) | 579 (28,1) | 1,13 | 0,0018 |
| (1,05, 1,22) | ||||
| ≥ 15 punti | 474 (22,7) | 406 (19,7) | 1,10 | 0,0300 |
| (1,01, 1,19) | ||||
| Peggioramento |
n (%) peggioratid |
n (%) peggioratid |
Odds ratioe (IC al 95%) |
Valore pf |
| ≥ 5 punti | 537 (25,7) | 693 (33,6) | 0,84 | < 0,0001 |
| (0,78, 0,89) | ||||
| ≥ 10 punti | 395 (18,9) | 506 (24,5) | 0,85 | < 0,0001 |
| (0,79, 0,92) | ||||
Variazione dal basale a 8 mesi:
Dapagliflozin 10 mg
Placebo na = 2062 a Numero di pazienti con KCCQ-TSS osservato o deceduti prima di 8 mesi.
b Numero di pazienti che hanno osservato un miglioramento di almeno 5, 10 o 15 punti rispetto al basale. I pazienti deceduti prima del momento indicato sono considerati non migliorati.
c Per il miglioramento, un rapporto di odds > 1 favorisce dapagliflozin 10 mg.
d Numero di pazienti che hanno osservato un peggioramento di almeno 5 o 10 punti rispetto al basale. I pazienti deceduti prima del momento indicato sono considerati peggiorati.
e Per il peggioramento, un rapporto di odds < 1 favorisce dapagliflozin 10 mg.
f I valori p sono nominali.
Nefropatia
Sono stati registrati pochi eventi dell’endpoint composito renale (una riduzione sostenuta e confermata di eGFR ≥ 50%, malattia renale allo stadio terminale [ESKD] o morte renale); l’incidenza è stata dell’1,2% nel gruppo dapagliflozin e dell’1,6% nel gruppo placebo.
Malattia renale cronica
Lo studio DAPA-CKD (Studio per Valutare l’effetto di Dapagliflozin sugli Esiti Renali e sulla Mortalità Cardiovascolare nei Pazienti con Malattia Renale Cronica) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in pazienti affetti da malattia renale cronica (CKD) con eGFR da ≥ 25 a ≤ 75 mL/min/1,73 m2 e albuminuria (UACR ≥ 200 e ≤ 5000 mg/g) volto a determinare l’effetto di dapagliflozin rispetto al placebo, quando aggiunto alla terapia standard di base, sull’incidenza dell’endpoint composito di declino sostenuto ≥ 50% di eGFR, malattia renale allo stadio terminale (ESKD) (definito come eGFR sostenuto < 15 mL/min/1,73 m2, trattamento cronico di dialisi o trapianto renale), morte cardiovascolare o renale.
Dei 4.304 pazienti, 2.152 sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg e 2.152 al placebo, e sono stati seguiti per una mediana di 28,5 mesi. Il trattamento veniva continuato se la eGFR scendeva a livelli inferiori a 25 mL/min/1,73 m2 durante lo studio e poteva continuare nei casi in cui era necessaria la dialisi.
L’età media della popolazione in studio era di 61,8 anni e il 66,9% era di sesso maschile. Al basale, la eGFR media era di 43,1 mL/min/1,73 m2 e l’UACR mediano era di 949,3 mg/g; il 44,1% dei pazienti aveva una eGFR da 30 a < 45 mL/min/1,73 m2 e il 14,5% aveva una eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. Il 67,5% dei pazienti era affetto da diabete mellito di tipo 2. I pazienti erano sottoposti a terapia standard (SOC); il 97,0% dei pazienti era in trattamento con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) o con un antagonista del recettore dell’angiotensina (ARB).
Lo studio è stato interrotto anticipatamente per efficacia prima dell’analisi programmata sulla base di una raccomandazione del comitato indipendente di monitoraggio dei dati. Dapagliflozin è risultato superiore al placebo nella prevenzione dell’endpoint composito primario di un calo sostenuto ≥ 50% dell’ eGFR, raggiungimento dello stadio terminale della malattia renale, morte cardiovascolare o renale. In base alla curva di Kaplan-Meier del tempo al primo evento dell’endpoint composito primario, l’effetto del trattamento è stato evidente a partire da 4 mesi e si è mantenuto fino alla fine dello studio (Figura 5).
Figura 5: Tempo per il raggiungimento dell’endpoint composito primario, di un calo sostenuto ≥ 50% dell’eGFR, malattia renale allo stadio terminale, morte cardiovascolare o renale <.. image removed ..> Per Patients at risk si intende il numero di pazienti a rischio all’inizio del periodo.
Tutti e quattro i componenti dell’endpoint composito primario hanno singolarmente contribuito all’effetto del trattamento. Dapagliflozin ha anche ridotto l’incidenza dell’endpoint composito di un calo sostenuto ≥ 50% dell’ eGFR, malattia renale allo stadio terminale o morte renale e dell’endpoint composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Nei pazienti con malattia renale cronica, il trattamento con dapagliflozin ha migliorato la sopravvivenza globale, con una riduzione significativa della mortalità per tutte le cause (Figura 6).
Figura 6: Effetti del trattamento per gli endpoints compositi primario e secondario, i loro singoli componenti e la mortalità per tutte le cause <.. image removed ..> Il numero di primi eventi per i singoli componenti consiste nel numero effettivo di primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell’endpoint composito.
I tassi di eventi sono presentati come il numero di soggetti con evento per 100 pazienti anno di follow-up.
Le stime dell’hazard ratio non sono presentate per i sottogruppi con un totale di meno di 15 eventi (combinazione di entrambi i bracci).
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin è stato coerente nei pazienti affetti da malattia renale cronica con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete. Dapagliflozin ha ridotto l’endpoint composito primario di un calo sostenuto ≥ 50% dell’eGFR, malattia renale allo stadio terminale, morte cardiovascolare o renale, con un HR di 0,64 (IC al 95% 0,52, 0,79) nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e di 0,50 (IC al 95% 0,35, 0,72) nei pazienti senza diabete.
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo sull’endpoint primario è stato coerente anche tra altri sottogruppi principali, compresi eGFR, età, sesso e regione.
Popolazione pediatrica
Diabete mellito di tipo 2
In uno studio clinico su bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 24 anni con diabete mellito di tipo 2, 39 pazienti sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg e 33 al placebo, come terapia aggiuntiva a metformina, insulina o metformina e insulina in associazione. Al momento della randomizzazione, il 74% dei pazienti aveva < 18 anni di età. La variazione media corretta della HbA1c con dapagliflozin rispetto al placebo è stata del -0,75% (IC al 95% -1,65, 0,15) dal basale alla settimana 24. Nella fascia di età < 18 anni, la variazione media corretta della HbA1c con dapagliflozin rispetto al placebo è stata del -0,59% (IC al 95% -1,66, 0,48). Nella fascia di età ≥ 18 anni, la variazione media della HbA1c rispetto al basale è stata del -1,52% nel gruppo trattato con dapagliflozin (n = 9) e dello 0,17% nel gruppo trattato con il placebo (n = 6). L’efficacia e la sicurezza sono risultate simili a quelle osservate nella popolazione adulta trattata con dapagliflozin. La sicurezza e la tollerabilità sono state ulteriormente confermate in un’estensione di sicurezza dello studio di 28 settimane.
Insufficienza cardiaca e malattia renale cronica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente dapagliflozin in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e il trattamento della malattia renale cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono solitamente raggiunte nelle 2 ore successive la somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUC di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione di singole dosi giornaliere di dapagliflozin di 10 mg, era rispettivamente di 158 ng/mL e di 628 ng h/mL. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione in concomitanza con un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la Cmax di dapagliflozin fino ad un massimo del 50% e ha prolungato il Tmax di circa 1 ora, ma non ha alterato l’AUC rispetto a quanto osservato in condizioni di digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative. Pertanto, Dapagliflozin Teva può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in presenza di vari stati di malattia (ad es. compromissione renale o epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è stato di 118 litri.
Biotrasformazione
Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, principalmente in dapagliflozin 3-0-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-0-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di dapagliflozin 3-0-glucuronide è mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato dal CYP rappresentava una via secondaria di clearance nell’uomo.
Eliminazione
L’emivita (t1/2) plasmatica terminale media di dapagliflozin è stata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una singola dose orale di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa, era pari a 207 mL/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, per meno del 2% come dapagliflozin in forma immodificata. Dopo la somministrazione di una dose di [14C]-dapagliflozin di 50 mg è stato rinvenuto il 96%, il 75% nelle urine e il 21% nelle feci. Nelle feci, il 15% circa della dose è stata escreta sotto forma di farmaco progenitore.
Linearità
L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1-500 mg, e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di 24 settimane.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Allo stato stazionario (20 mg di dapagliflozin una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o severa (secondo quanto stabilito in base alla clearance plasmatica dello ioexolo) hanno evidenziato esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32%, del 60% e dell’87% più elevate rispetto a quelle dei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale nella norma. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzionalità renale. Nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale nella norma o compromissione renale lieve, moderata o severa sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/die. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin. L’effetto della ridotta funzionalità renale sull’esposizione sistemica è stato valutato in un modello farmacocinetico di popolazione. In linea con i risultati precedenti, l’AUC prevista dal modello è risultata più alta nei pazienti con malattia renale cronica rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma e non era significativamente diversa nei pazienti affetti da malattia renale cronica con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete.
Compromissione epatica
Nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (classi Child-Pugh A e B), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin sono risultati rispettivamente fino al 12% e al 36% più elevati rispetto a quelli dei soggetti sani di controllo appaiati. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei soggetti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin sono risultati rispettivamente del 40% e del 67% più elevati rispetto a quelli dei controlli sani appaiati.
Anziani (≥ 65 anni)
Nei soggetti fino a 70 anni non si evidenzia alcun aumento clinicamente significativo dell’esposizione in base unicamente all’età. Si può tuttavia prevedere un aumento dell’esposizione dovuto alla riduzione della funzionalità renale correlata all’età. Non sono disponibili dati sufficienti per trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età > 70 anni.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico e farmacodinamico (glicosuria) nei bambini con diabete mellito di tipo 2 di età compresa tra 10 e 17 anni è risultato simile a quello osservato negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Sesso
L’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella rilevata negli uomini.
Etnia
Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra le etnie bianca, nera o asiatica.
Peso corporeo
È stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce con l’aumentare del peso. Pertanto, i pazienti con peso corporeo ridotto possono registrare un lieve aumento dell’esposizione, mentre i pazienti con peso corporeo elevato una lieve riduzione dell’esposizione. Tuttavia le differenze relative all’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità. Dapagliflozin non ha indotto tumori nei topi o nei ratti alle dosi valutate negli studi di cancerogenicità di due anni.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
La somministrazione diretta di dapagliflozin a ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta nel corso dell’ultima fase della gravidanza (periodi di tempo corrispondenti al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo renale nell’uomo) e durante l’allattamento sono entrambe associate a un aumento dell’incidenza e/o della severità delle dilatazioni tubulari e pelviche renali nella progenie.
Nell’ambito di uno studio di tossicità condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali a tutti i livelli di dose; le esposizioni della progenie alla dose minima testata erano ≥ 15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Questi risultati sono stati associati ad aumenti dose-correlati del peso del rene e a ingrossamento macroscopico del rene rilevati a tutte le dosi. Le dilatazioni tubulari e pelviche renali osservate negli animali giovani non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero di 1 mese.
In uno studio isolato sullo sviluppo prenatale e postnatale, alcune madri di ratti sono state trattate a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno dopo la nascita, mentre la progenie è stata esposta indirettamente in utero e durante l’intero periodo di allattamento (è stato condotto uno studio satellite per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nella progenie). È stato osservato un aumento dell’incidenza o della severità della dilatazione pelvica renale nella progenie adulta delle madri trattate, benché soltanto alla dose massima testata (le esposizioni associate delle madri e della progenie a dapagliflozin erano rispettivamente 1.415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo). L’ulteriore tossicità per lo sviluppo era limitata a riduzioni dose-correlate del peso corporeo della progenie ed è stata osservata soltanto a dosi ≥ 15 mg/kg/die (in associazione a esposizioni della progenie ≥ 29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo). La tossicità per le madri è risultata evidente soltanto alla dose massima testata, ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) relativo alla tossicità per lo sviluppo, alla dose minima testata, è associato a un’esposizione sistemica materna multipla che è circa 19 volte il valore osservato nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo.
In altri studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, dapagliflozin è stato somministrato ad intervalli coincidenti con le fasi più importanti dell’organogenesi in ogni specie. Nei conigli non è stata osservata alcuna forma di tossicità per le madri o lo sviluppo alle dosi testate; la dose massima testata è associata a un’esposizione sistemica multipla di circa 1.191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Nei ratti, dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio Crospovidone Silice colloidale anidra Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa: Alcol polivinilico Macrogol Biossido di titanio (E171) Talco Ossido di ferro giallo (E172) Sodio laurilsolfato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in OPA/Alu/PVC-alluminio e OPA bianco/PVC/Aclar-alluminio. Confezioni da 14, 28 e 98 compresse rivestite con film in blister calendarizzati.
Confezioni da 28×1, 30×1, 50×1, 90×1, 98xl e 100xl compresse rivestite con film in blister perforati divisibili per dose unitaria.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TEVA B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049982010 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/AL/PVC-AL 049982022 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/AL/PVC-AL 049982034 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/AL/PVC-AL 049982046 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982059 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982061 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982073 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982085 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982097 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982109 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/PVC/ACLAR-AL 049982111 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/PVC/ACLAR-AL 049982123 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/PVC/ACLAR-AL 049982135 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982147 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982150 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982162 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982174 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982186 – "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982198 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/AL/PVC-AL 049982200 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/AL/PVC-AL 049982212 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/AL/PVC-AL 049982224 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982236 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982248 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982251 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982263 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982275 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/AL/PVC-AL 049982287 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/PVC/ACLAR-AL 049982299 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/PVC/ACLAR-AL 049982301 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER CON CALENDARIO OPA/PVC/ACLAR-AL 049982313 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982325 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982337 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982349 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982352 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL 049982364 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA OPA/PVC/ACLAR-AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/05/2023