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Epirubicina Fidia

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Epirubicina Fidia: ultimo aggiornamento pagina: 14/11/2020 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Epirubicina Fidia

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

EPIRUBICINA FIDIA 2 mg/ml soluzione iniettabile

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2 mg di epirubicina cloridrato. Il contenuto di epirubicina cloridrato di ogni flaconcino è il seguente:

flaconcino da 5 ml 10 mg,

flaconcino da 10 ml 20 mg,

flaconcino da 25 ml 50 mg,

flaconcino da 50 ml 100 mg

flaconcino da 100 ml 200 mg.

Ogni ml di soluzione contiene 3,542 mg di sodio; il contenuto di sodio in ogni flaconcino è il seguente:

flaconcino da 5 ml 17,71 mg,

flaconcino da 10 ml 35,42 mg,

flaconcino da 25 ml 88,55 mg,

flaconcino da 50 ml 177,1 mg

flaconcino da 100 ml 354,2 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione iniettabile Soluzione rossa limpida.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Epirubicina viene utilizzata nel trattamento di un certo numero di malattie neoplastiche che comprende il:

Carcinoma della mammella

Carcinoma ovarico in fase avanzata

Cancro gastrico

Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

Per via endovescicale, epirubicina si è dimostrata utile nel trattamento di:

Carcinoma papillare a cellule transizionali della vescica

Carcinoma in-situ della vescica

Profilassi endovescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica in seguito a resezione transuretrale

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Epirubicina Fidia è esclusivamente per uso endovenoso o endovescicale.

La sicurezza e l’efficacia di epirubicina nei bambini non sono state determinate.

Epirubicina Fidia 2 mg/ml soluzione iniettabile è compatibile sia con il destrosio 5% che con il sodio cloruro 0,9%.

Fare riferimento al paragrafo 6.6 per le istruzioni per la preparazione e la manipolazione del farmaco.

Somministrazione endovenosa

Si consiglia di somministrare epirubicina mediante una fleboclisi di sodio cloruro 0,9% in infusione endovenosa a caduta, dopo aver verificato che l’ago sia perfettamente in vena. Occorre fare attenzione per evitare la fuoriuscita del farmaco dalla vena (vedere paragrafo 4.4). In caso di fuoriuscita del farmaco dalla vena, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.

Schema posologico per dosi convenzionali

Quando l’epirubicina viene utilizzata in monoterapia, la dose raccomandata negli adulti è 60-90 mg/m2 di area corporea. L’epirubicina deve essere iniettata per endovena nell’arco d 3-5 minuti. La dose deve essere ripetuta ad intervalli di 21 giorni compatibilmente con lo stato ematologico del paziente e della funzionalità del midollo osseo.

Se insorgono sintomi di tossicità, inclusi neutropenia grave/febbre neutropenica e trombocitopenia (che potrebbe persistere ancora al 21 esimo giorno), può essere richiesta una modifica o un rinvio della dose successiva.

Schema posologico per alte dosi

Epirubicina in monoterapia per il trattamento ad alte dosi del tumore polmonare deve essere somministrato secondo il seguente regime:

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carcinoma polmonare a piccole cellule (non trattato in precedenza):

120 mg/m2 al giorno 1, ogni 3 settimane;

Per il trattamento ad alte dosi, epirubicina può essere somministrato come bolo endovenoso nell’arco di 3-5 minuti oppure come infusione della durata fino a 30 minuti.

Carcinoma della mammella

Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale in pazienti con linfonodi positivi, le dosi raccomandate di epirubicina per via endovenosa variano da 100 mg/m2 (come singola dose al giorno 1) a 120 mg/m2 (suddivisi in due dosi nei giorni 1 e 8) ogni 3-4 settimane, in associazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene per via orale.

Dosi inferiori (60-75 mg/m2 per il trattamento convenzionale e 105-120 mg/m2 per il trattamento ad alte dosi) sono raccomandate nelle pazienti la cui la funzionalità del midollo osseo è stata compromessa da precedenti trattamenti chemioterapici o radioterapici, dall’età o da infiltrazione neoplastica del midollo. La dose totale per ciclo può essere divisa nel corso di 2-3 giorni successivi.

Nella chemioterapia in monoterapia o in associazione per vari tipi di tumore vengono comunemente utilizzate le seguenti dosi di epirubicina:

Tipo di carcinoma Dose di epirubicina (mg/m2) a
Monoterapia Terapia in
associazione
Carcinoma ovarico in
fase avanzata
60–90 50–100
Cancro gastrico 60–90 50
SCLC 120 120
Cancro della vescica 50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in situ)
Profilassi:

50 mg/50 ml a settimana per 4 settimane, poi mensilmente per 11 mesi.

a Dosi generalmente somministrate al giorno 1 o nei giorni 1, 2 e 3 ad intervalli di 21giorni.

Terapia in associazione

Se epirubicina viene utilizzata in associazione con altri prodotti citotossici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi utilizzate comunemente sono mostrate nella tabella sopra.

Funzionalità epatica compromessa

La principale via di eliminazione dell’epirubicina è il sistema epatobiliare. Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa la dose deve essere ridotta sulla base dei livelli di bilirubina sierica come segue:

           Bilirubina sierica             Riduzione della dose
24 – 51 mol/l 50%
> 51 mol/l 75%

Funzionalità renale compromessa

Una moderata compromissione della funzionalità renale non sembra richiedere una riduzione della dose, data la quantità limitata di epirubicina escreta per questa via. Tuttavia, può essere necessario un aggiustamento di dose nei pazienti con creatinina sierica >5 mg/dl.

Somministrazione endovescicale

Epirubicina può essere somministrata per via endovescicale per il trattamento del carcinoma superficiale delle vescica e del carcinoma in-situ. Non deve essere somministrata per via endovescicale per il trattamento di tumori invasivi che hanno penetrato le pareti della vescica; in tali situazioni la terapia sistemica o l’intervento chirurgico sono più appropriati in queste situazioni (vedere paragrafo 4.3). Epirubicina è stata inoltre utilizzata con successo per via endovescicale come agente profilattico dopo resezione transuretrale dei tumori superficiali per la prevenzione delle recidive.

Per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica si raccomanda il seguente regime, utilizzando la tabella di diluizione riportata sotto:

8 instillazioni settimanali di 50 mg/50 ml (diluiti con sodio cloruro al 0,9%).

Se si osserva tossicità locale: si consiglia una riduzione della dose a 30 mg/50 ml.

Per il carcinoma in situ della vescica:

fino a 80 mg/50 ml (a seconda della tollerabilità individuale del paziente).

Per la profilassi:

4 somministrazioni settimanali di 50 mg/50 ml seguite da 11 instillazioni mensili alla stessa dose.

TABELLA DI DILUIZIONE PER LE SOLUZIONI DA INSTILLARE NELLA VESCICA

Dose di epirubicina richiesta

Volume di epirubicina 2 mg/ml

Volume del diluente sterile sodio cloruro 0,9%

Volume totale per l’instillazione

       nella vescica        

30 mg 15 ml 35 ml              50 ml             

50 mg 25 ml 25 ml              50 ml             

80 mg 40 ml 10 ml 50 ml

La soluzione deve essere trattenuta nella vescica per 1-2 ore. Per evitare una eccessiva diluzione con l’urina, il paziente deve essere istruito a non bere alcun liquido nelle 12 ore precedenti l’instillazione. Durante l’instillazione il paziente deve essere girato di tanto in tanto e deve essere istruito a evacuare l’urina al termine del periodo di instillazione.

 

04.3 Controindicazioni

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Epirubicina è controindicata in:

Pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con marcata mielodepressione indotta da precedente trattamento con agenti anti- neoplastici o da radioterapia

Pazienti trattati con dosi cumulative massime di altre antracicline quali doxorubicina o

daunorubicina.

Pazienti con anamnesi di compromissione cardiaca in atto o pregressa (inclusa la insufficienza cardiaca di classe IV secondo la New York Heart Association – NYHA), infarto miocardico acuto, e pregresso infarto con compromissione residua di classe III o IV, malattie cardiache infiammatorie acute, aritmia con conseguenze emodinamiche gravi).

Pazienti con infezioni sistemiche acute

Compromissione epatica grave

Mucositi gravi della bocca, faringe, esofago e tratto gastrointestinale

Allattamento.

Per la somministrazione endovescicale, epirubicina è controindicata in:

infezioni del tratto urinario

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tumori invasivi che penetrano la vescica

problemi di cateterizzazione

infiammazione vescicale

volume di urina residuo elevato

vescica contratta.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Epirubicina deve essere somministrata solo con la supervisione di un medico qualificato che ha esperienza nell’uso di agenti chemioterapici. Devono essere prontamente disponibili le attrezzature per la diagnosi e il trattamento per la gestione della terapia e delle possibili complicanze dovute a mielodepressione, soprattutto in seguito al trattamento con dosi elevate di epirubicina.

“Durante il trattamento e nei sei mesi successivi, sia gli uomini che le donne devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.6).”

La fuoriuscita di epirubicina dalla vena durante l’iniezione può causare lesioni gravi ai tessuti e necrosi. Può insorgere sclerosi venosa in seguito ad iniezione nei piccoli vasi o ad iniezioni ripetute nella stessa vena.

Il trattamento iniziale con epirubicina deve essere preceduto da un attento monitoraggio di base dei vari parametri di laboratorio e della funzione cardiaca.

Durante il trattamento con epirubicina, deve essere attentamente monitorata la conta dei globuli rossi, dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine sia prima che durante ciascun ciclo di terapia. La leucopenia e la neutropenia sono di solito transitorie sia con le dosi convenzionali, sia con le alte dosi, sebbene di grado più elevato con le alte dosi. Il nadir si verifica tra il 10° ed il 14° giorno con ritorno ai valori normali entro il 21° giorno.

Trombocitopenia (<100.000 piastrine/mm3) si manifesta molto raramente, anche in pazienti che hanno ricevuto alte dosi.

Prima di iniziare il trattamento con epirubicina, i pazienti devono essere adeguatamente curati da stomatiti o mucositi gravi.

Nel determinare la dose massima cumulativa di epirubicina, si deve considerare qualunque altra terapia concomitante con farmaci potenzialmente cardiotossici. Sia alle dosi di epirubicina convenzionali che a quelle elevate si deve usare particolare cautela a non superare una dose cumulativa di 900-1000 mg/m2. Al di sopra di questo livello il rischio di insufficienza cardiaca

congestizia irreversibile aumenta enormemente, si raccomanda un ECG prima e dopo ciascun ciclo di trattamento. La comparsa di alterazioni nel tracciato dell’ECG, quali ad esempio appiattimento o inversione dell’onda T, depressione del segmento S-T, o l’insorgenza di aritmie, in genere transitorie e reversibili, non comportano necessariamente la sospensione del trattamento. Con dosi cumulative

<900 mg/m2, esistono evidenze che la tossicità cardiaca si verifica raramente. Tuttavia, la funzione cardiaca deve essere attentamente monitorata durante il trattamento per minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca del tipo descritto per altre antracicline. In caso di insufficienza cardiaca, il trattamento con epirubicina deve essere interrotto.

La cardiomiopatia indotta da antracicline è associata a riduzione persistente del voltaggio del complesso QRS, prolungamento oltre i limiti normali dell’intervallo sistolico (PEP/LVET) e ad una riduzione della frazione di eiezione. Il monitoraggio cardiaco di pazienti che ricevono il trattamento con epirubicina è estremamente importante ed opportuno eseguirlo valutando la funzionalità cardiaca con delle tecniche non invasive.

Alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG) possono essere indicative di cardiomiopatia indotta dalle antracicline, tuttavia l’ECG non è un metodo sensibile o specifico per seguire la cardiotossicità collegata alle antracicline. Durante il corso del trattamento, il rischio di grave compromissione cardiaca può essere ridotto attraverso il regolare monitoraggio della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) interrompendo rapidamente l’epirubicina al primo segno di funzionalità compromessa. Il metodo più usato per una valutazione ripetuta della funzione cardiaca è la valutazione della misura dell’LVEF tramite arteriografia a porte multiple (MUGA) oppure ecocardiografia (ECHO). Si raccomanda una valutazione cardiaca di base con ECG e MUGA scan o ECHO, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio di aumentata tossicità cardiaca. Devono essere eseguite determinazioni ripetute di LVEF con MUGA o ECHO, in particolare nel caso di dosi cumulative elevate di antracicline. La tecnica utilizzata per la valutazione deve essere adeguata al follow-up. Nei pazienti con fattori di rischio, in particolare pazienti che sono stati trattati in precedenza con antracicline o antracenedione, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere particolarmente stretto.

Come per altri agenti citotossici, epirubicina può indurre iperuricemia come risultato di una rapida lisi di cellule neoplastiche. Pertanto devono essere controllati i livelli di acido urico nel sangue affinché tale fenomeno possa essere riconosciuto e gestito adeguatamente. Idratazione, alcalinizzazione dell’urine e profilassi con allopurinolo per prevenire l’iperuricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.

L’insufficienza cardiaca può comparire numerose settimane dopo l’interruzione della terapia con epirubicina e può non rispondere al trattamento medico specifico. Il potenziale rischio di cardiotossicità può aumentare nei pazienti che abbiano ricevuto una terapia radiante concomitante o precedente sull’area mediastino-pericardica e/o che sono in trattamento con medicinali potenzialmente cardiotossici (vedere paragrafo 4.5).

Prima di iniziare la terapia con epirubicina, e se possibile durante il trattamento, deve essere valuta la funzione epatica (SGOT, SGT, fosfatasi alcalina, bilirubina), (vedere paragrafo 4.2).

L’epirubicina può conferire un colore rosso all’urina per uno o due giorni dopo la somministrazione.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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È assolutamente sconsigliato miscelare Epirubicina Fidia 2 mg/ml soluzione iniettabile con altri farmaci. Tuttavia, epirubicina può essere utilizzato in associazione con altri agenti antitumorali ma i pazienti devono essere monitorati per tossicità additiva, in particolare mielotossicità e tossicità gastrointestinale.

Sono state osservate interazioni di epirubicina con:

cimetidina – dexverapamil – dexrazoxanodocetaxelinterferone

2b, – paclitaxelchinina.

Dexverapamil può alterare la farmacocinetica dell’epirubicina aumentandone gli effetti depressivi sul midollo osseo.

Alti dosaggi di Dexrazoxano (900 mg/m2 e 1200 mg/m2) somministrati prima di epirubicina possono aumentare la clearance sistemica di epirubicina e dare luogo ad una riduzione dell’AUC.

Uno studio ha rilevato che Docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di epirubicina quando viene somministrato immediatamente dopo l’epirubicina.

La somministrazione concomitante di Interferone

2b può causare una riduzione sia nell’emivita di eliminazione terminale che nella clearance totale dell’epirubicina.

Paclitaxel può influenzare la farmacocinetica dell’epirubicina e del suo metabolita epirubicinolo. In uno studio, la tossicità ematologica risultava maggiore quando paclitaxel veniva somministrato prima dell’epirubicina rispetto alla somministrazione dopo l’epirubicina.

Uno studio ha dimostrato che la clearance del paclitaxel viene ridotta dall’epirubicina.

La chinina può accelerare la distribuzione iniziale di epirubicina dal sangue nei tessuti e può influenzare la ripartizione di epirubicina nei globuli rossi.

La cimetidina 400 mg b.i.d. somministrata prima dell’epirubicina 100 mg/m2 ogni 3 settimane ha portato ad un aumento del 50% dell’AUC dell’epirubicina e ad un aumento del 41% dell’AUC dell’epirubicinolo (quest’ultimo p<0.05). L’AUC del 7-deossi-doxorubicinolo aglicone e il flusso ematico epatico non erano diminuiti, quindi i risultati non sono imputabili alla ridotta attività del citocromo P-450.

La possibilità di una marcata interferenza sulla ematopoiesi necessita di essere tenuta presente nel caso di un (pre-) trattamento con farmaci che influenzano il midollo osseo (cioè farmaci citostatici, sulfonamide, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati amidopirinici, agenti antiretrovirali).

Il rischio potenziale di cardiotossicità può aumentare nei pazienti che contemporaneamente hanno ricevuto agenti cardiotossici (per es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani), oppure radioterapia concomitante (o precedente) dell’area del mediastino.

Quando epirubicina è impiegata in concomitanza con altri farmaci che possono causare scompenso cardiaco, come i farmaci bloccanti del canale del calcio, la funzione cardiaca deve essere monitorata per tutta la durata del trattamento.

Epirubicina è principalmente metabolizzata dal fegato; la somministrazione concomitante di ogni medicinale che influenza la funzione epatica può influenzare anche il metabolismo o la farmacocinetica di epirubicina e, conseguentemente, la sua efficacia e/o tossicità.

In genere questo medicinale è sconsigliato in combinazione con vaccini vivi attenuati.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non esistono informazioni conclusive per stabilire se l’epirubicina può avere effetti avversi sulla fertilità o esser causa di teratogenesi. Tuttavia i dati sperimentali suggeriscono che epirubicina può danneggiare il feto. Come numerosi agenti antitumorali, epirubicina ha dimostrato proprietà mutageniche e carcinogeniche negli animali. Sia gli uomini che le donne che ricevono epirubicina devono essere informati del potenziale rischio di effetti indesiderati sulla riproduzione e della necessità di usare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e nel corso dei sei mesi successivi. È sconsigliato ai pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina di avere figli durante il trattamento e nei sei mesi successivi, si consiglia inoltre di raccogliere informazioni sulla possibilità di conservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibile infertilità in seguito alla

terapia con epirubicina. Le donne in età fertile devono essere informate adeguatamente sul potenziale rischio per il feto e sulla possibilità di accedere ad una consulenza genetica nel caso in cui restino incinte durante la terapia con epirubicina. Nella chemioterapia del carcinoma, l’epirubicina non deve essere utilizzata nelle donne in gravidanza o nelle donne in età fertile che potrebbero essere in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre non superino i possibili rischi per il feto. Non è noto se l’epirubicina viene escreta nel latte materno umano. Non è escluso il rischio per il bambino che viene allattato.

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L’allattamento deve essere interrotto prima e durante la terapia con epirubicina.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati riportati particolari effetti indesiderati riferiti alla capacità di guidare o di usare macchinari.

Epirubicina può provocare episodi di nausea e vomito, che possono portare ad una compromissione temporanea della capacità di guidare o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Le frequenze con cui si manifestano gli effetti indesiderati sono così definite:

molto comune ( 1/10); comune (da  1/100 a <1/10); non comune (da  1/1.000 a <1/100); raro (da

 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non noto (che non può essere valutato sulla base dei dati disponibili).

Mielodepressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia).
Possono anche manifestarsi emorragie e ipossia tissutale (in conseguenza della mielodepressione).
Molto comuni ( 1/10) Patologie del sistema emolinfopoietico Alte dosi di epirubicina sono state somministrate in sicurezza ad un elevato numero di pazienti affetti da tumori solidi di varia natura non pretrattati con eventi avversi che non differivano da quelli osservati con dosi convenzionali, ad eccezione per neutropenia grave reversibile (<500 neutrofili/ mm3 per < 7 giorni) che insorgeva nella maggioranza dei pazienti.
Solo per alcuni pazienti si è resa necessaria l’ospedalizzazione e una terapia di supporto per gravi complicanze infettive
dovute alle alte dosi.
Patologie renali e urinarie Cromaturia (urina di colore rosso)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, di solito reversibile, compare nel 60-90% dei
casi trattati; è accompagnata da arresto della crescita della barba nel maschio.
Comuni Nausea, vomito, diarrea con risultante disidratazione,
( 1/100 a <1/10) Patologie inappetenza e dolore addominale.
Possono anche
gastrointestinali insorgere esofagite e iperpigmentazione della mucosa
orale.
Patologie della cute e del Vampate di calore
tessuto sottocutaneo
Traumatismo, Sono state riportate dopo trattamento endovescicale
avvelenamento e cistite chimica, a volte emorragica.
complicazioni da procedura
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Mucosite può comparire dopo 5-10 giorni dall’inizio del trattamento e normalmente comporta stomatite con zone di erosione dolenti, ulcerazioni e sanguinamento, soprattutto sul bordo della lingua e della mucosa sottolinguale.
Arrossamento della vena impiegata per l’infusione.
Flebite locale, flebosclerosi.
Può manifestarsi dolore locale e necrosi tessutale (dopo iniezione paravenosa
accidentale).
Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche dopo somministrazione endovescicale
Non comuni ( 1/1.1000 a
<1/100)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperpigmentazione cutanea e delle unghie.
Arrossamento cutaneo.
Patologie vascolari Tromboflebite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Cefalea
Disturbi del sistema immunitario Fotosensibilità o ipersensibilità in caso di radioterapia (fenomeno del richiamo)
Rari (<1/10.000 a
<1/1.000)
Esami diagnostici Livelli elevati delle transaminasi
Patologie cardiache Cardiotossicità (alterazioni dell’ECG, tachicardia, aritmia, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (dispnea, edema, ingrossamento del fegato, ascite, edema polmonare, effusioni pleuriche, ritmo di
galoppo), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco AV, blocco di branca (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Leucemia mieloide acuta secondaria con o senza una fase pre-leucemica in pazienti trattati con epirubicina in combinazione con agenti antineoplastici che
danneggiano il DNA.
Queste leucemie mostrano un breve periodo di latenza (1-3 anni).
Disturbi del sistema immunitario Anafilassi (reazioni anafilattiche/anafilattoidi con o senza shock che includono rash cutaneo, prurito, febbre
e brividi).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Febbre, brividi, capogiri , iperuricemia (quale risultato della rapida lisi delle cellule neoplastiche).
È stato anche riportato iperpiressia, malessere, debolezza.
Patologie dell’apparato
riproduttivo e della mammella
Amenorrea, azoospermia.
Frequenza non nota Infezioni e infestazioni Possono verificarsi febbre, infezioni, polmonite, sepsi e shock settico come risultato della mielosoppressione.
Patologie vascolari Sono stati riportati casi coincidenti di eventi
tromboembolici (incluso embolismo polmonare [ad esito fatale in casi isolati])

 

04.9 Sovradosaggio

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Dosi singole molto elevate di epirubicina possano provocare tossicità miocardica acuta entro 24 ore e grave mielodepressione entro 10-14 giorni. Il trattamento dovrebbe puntare a supportare il paziente durante questo periodo e dovrebbe utilizzare misure quali antibiotici, trasfusioni di sangue ed isolamento protettivo. Con le antracicline è stata osservata disfunzione cardiaca ritardata fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e, in caso di insorgenza di scompenso cardiaco, devono essere trattati secondo i protocolli tradizionali. L’epirubicina non è dializzabile.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici-Antibiotici citotossici – antracicline. Codice ATC: L01D B03

Epirubicina è un antibiotico citotossico attivo appartenente al gruppo delle antracicline.

Il meccanismo di azione di epirubicina è collegato alla sua capacità di legarsi al DNA. Studi su colture cellulari hanno dimostrato una rapida penetrazione nella cellula, localizzazione nel nucleo e inibizione della sintesi degli acidi nucleici e della mitosi. Epirubicina si è dimostrata attiva su un ampio spettro di tumori sperimentali inclusi le leucemie L1210 e P388, i sarcomi SA180 (forme solide e ascitiche), il melanoma B16, il carcinoma mammario, il carcinoma polmonare di Lewis ed il carcinoma del colon

38. È stata inoltre dimostrata attività nei confronti dei tumori umani (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico e ovarico) trapiantati nei topi atimici nudi.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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In pazienti con funzionalità epatica e renale normali, i livelli plasmatici di epirubicina dopo iniezione endovenosa di 60-150 mg/m2, seguono un andamento decrescente triesponenziale con una prima fase molto rapida ed una fase terminale lenta caratterizzata da un’emivita media di circa 40 ore.

Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica sia in termini di valori di “clearance” plasmatica sia di profilo metabolico. Tra i 60 e 120 mg/m2 c’è una farmacocinetica lineare ampia; 150 mg/m2 è ai limiti della linearità di dose. I principali metaboliti identificati sono l’epirubicinolo (13-OH epirubicina) e i glucuronidi di epirubicina e epirubicinolo.

Negli studi di farmacocinetica in pazienti con carcinoma in situ della vescica i livelli plasmatici di epirubicina dopo instillazione endovescicale sono tipicamente bassi (<10 ng/ml). Non può dunque essere supposto un riassorbimento sistemico significativo. In pazienti con lesioni della mucosa vescicale (ad es. tumore, cistite, operazioni), si può prevedere un tasso di riassorbimento più elevato.

La 4’-O-glucoronidazione distingue l’epirubicina dalla doxorubicina e può essere responsabile dell’eliminazione più rapida dell’epirubicina e della sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del principale metabolita, il derivato 13-OH (epirubicinolo) sono costantemente inferiori e virtualmente paralleli a quelli del farmaco inalterato.

L’epirubicina viene eliminata principalmente attraverso il fegato; valori elevati della clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che la lenta eliminazione è dovuta all’ampia distribuzione nei tessuti. L’escrezione urinaria è responsabile di circa il 9-10% della dose somministrata in 48 ore.

L’escrezione biliare rappresenta la via principale di eliminazione, circa il 40% della dose somministrata raggiunge la bile in 72 ore. Il farmaco non attraversa la barriera ematoencefalica.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Dopo somministrazione ripetuta di epirubicina, gli organi bersaglio nel ratto, coniglio e cane erano il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, i reni, il fegato e gli organi riproduttivi.

L’epirubicina è risultata cardiotossica anche nel ratto, coniglio e cane.

Epirubicina, come le altre antracicline, è risultata mutagena, genotossica, embriotossica e cancerogena nel ratto.

Non sono state osservate malformazioni nel ratto o nel coniglio, ma come le altre antracicline e gli altri farmaci citotossici, l’epirubicina deve essere considerata potenzialmente teratogena.

Uno studio di tollerabilità locale nel ratto e nel topo ha dimostrato che la fuoriuscita extravasale di epirubicina causa necrosi tessutale.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio Cloruro Acqua per iniezioni

Acido cloridrico per regolare il pH

 

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

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06.3 Periodo di validità

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Validità prima dell’apertura: 2 anni

Dopo la prima penetrazione del tappo la soluzione di Epirubicina cloridrato 2 mg/ml può essere conservata fino a 24 ore a 2 – 8 °C in assenza di luce.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la prima penetrazione del tappo di gomma e/o la diluizione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono essere più di 24 ore a 2 – 8 oC, a meno che la penetrazione/diluizione siano avvenute in condizioni asettiche validate e controllate.

Da un punto di vista chimico e fisico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualunque parte non utilizzata deve essere eliminata immediatamente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigo (2C – 8C).

Tenere il flaconcino nella confezione di cartone originaria per proteggerlo dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Epirubicina Fidia 2 mg/ml soluzione iniettabile viene fornito in flaconcini di vetro borosilicato di tipo I trasparente, per uso parenterale, con tappo in clorobutile e sigillo in alluminio con flip-off, che contengono 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml o 100 ml di soluzione sterile di Epirubicina cloridrato 2 mg/ml.

Confezioni:

Flaconcini in vetro che contengono 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml e 100 ml forniti nelle seguenti confezioni:

1 da 5 ml – 1 da 10 ml – 1 da 25 ml – 1 da 50 ml -1 da 100 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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e lo smaltimento

La soluzione iniettabile non contiene conservanti e qualunque porzione non utilizzata nel flaconcino deve essere immediatamente eliminata.

Epirubicina Fidia 2 mg/ml soluzione iniettabile è compatibile con destrosio 5 % e sodio cloruro 0,9 %.

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Linee guida per una manipolazione e smaltimento di agenti neoplastici in sicurezza:

Se si deve preparare una soluzione per infusione, tale preparazione deve essere eseguita da personale addestrato in condizioni asettiche.

La preparazione di una soluzione per infusione deve essere eseguita in un’area asettica apposita.

Devono essere indossati dispositivi di protezione adeguati quali guanti, occhiali, camice e maschera.

Devono essere prese adeguate precauzioni per evitare che il prodotto venga accidentalmente a contatto con gli occhi; irrigare abbondantemente con acqua e/o soluzione cloruro di sodio al 0,9%. Chiedere subito la valutazione medica.

In caso di contatto con la pelle, lavare accuratamente l’area interessata con acqua e sapone o con una soluzione di bicarbonato di sodio. Tuttavia non raschiare la pelle utilizzando una spazzola. Lavare sempre le mani quando si rimuovono i guanti.

Il rovesciamento o la fuoriuscita deve essere trattata con soluzione di ipoclorito di sodio diluito (1% di cloro disponibile), preferibilmente per immersione, e poi con acqua. Tutti i materiali per la pulizia devono essere eliminati come riportato di seguito.

Il personale in gravidanza non deve manipolare la preparazione citotossica.

Devono essere prese adeguate precauzioni per lo smaltimento di oggetti (siringhe, aghi ecc.) utilizzati per ricostituire e/o diluire farmaci citotossici. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti dall’impiego del medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Fidia Farmaceutici S.p.A. Via Ponte della Fabbrica 3/A 35031 Abano Terme (PD)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Soluzione iniettabile 2 mg/ml – 1 Flaconcino di vetro da 5 ml AIC n. 038914014 Soluzione iniettabile 2 mg/ml – 1 Flaconcino di vetro da 10ml AIC n. 038914026 Soluzione iniettabile 2 mg/ml – 1 Flaconcino di vetro da 25 ml AIC n. 038914038 Soluzione iniettabile 2 mg/ml – 1 Flaconcino di vetro da 50 ml AIC n. 038914040 Soluzione iniettabile 2 mg/ml – 1 Flaconcino di vetro da 100 ml AIC n. 038914053

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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05/03/2010

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

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