Eslicarbazepina Meditop: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Eslicarbazepina Meditop

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Eslicarbazepina Meditop: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Eslicarbazepina MEDITOP 800 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 800 mg di eslicarbazepina acetato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compresse bianche o quasi bianche, oblunghe, biconvesse, con la scritta „800” su un lato e una linea di incisione sull’altro lato.

Dimensioni: altezza: 6-7 mm, larghezza: 8 mm, lunghezza: 19 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Eslicarbazepina MEDITOP è indicata come: monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti con epilessia di nuova diagnosi; terapia aggiuntiva negli adulti, adolescenti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti

Eslicarbazepina MEDITOP può essere assunto in monoterapia o aggiunto alla terapia anticonvulsivante esistente. La dose iniziale raccomandata è di 400 mg una volta al giorno, che deve essere aumentata a 800 mg una volta al giorno dopo una o due settimane. In base alla risposta individuale, la dose può essere aumentata a 1.200 mg una volta al giorno Alcuni pazienti in regime di monoterapia possono trarre beneficio da una dose di 1.600 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni speciali

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana a condizione che la funzione renale non sia disturbata. A causa dei dati molto limitati sul regime di monoterapia con 1.600 mg negli anziani, questa dose non è raccomandata per questa popolazione.

Insufficienza renale

Si deve usare cautela nel trattamento dei pazienti, adulti e bambini di età superiore ai 6 anni, con insufficienza renale e la dose deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (CL_CR) come segue: CL_CR >60 ml/min: non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

CL_CR 30-60 ml/min: dose iniziale di 200 mg (o 5 mg/kg nei bambini sopra i 6 anni) una volta al giorno o 400 mg (o 10 mg/kg nei bambini sopra i 6 anni) a giorni alterni per 2 settimane seguita da una dose giornaliera di 400 mg (o 10 mg/kg nei bambini di età superiore a 6 anni). Tuttavia, in base alla risposta individuale, la dose può essere aumentata.

CL_CR <30 ml/min: l’uso non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale a causa di dati insufficienti

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e l’uso in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Popolazione pediatrica Bambini sopra i 6 anni di età

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg/kg/die una volta al giorno. Il dosaggio andrebbe aumentato con incrementi settimanali o bisettimanali da 10 mg/kg/die fino a 30 mg/kg/die in base alla risposta individuale. La dose massima è di 1.200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Bambini con peso corporeo ≥60 kg

Ai bambini con un peso corporeo di 60 kg o più deve essere somministrata la stessa dose somministrata agli adulti. La sicurezza e l’efficacia di eslicarbazepina acetato nei bambini di età pari o inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni 4.8, 5.1 e 5.2 ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione su una posologia.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Eslicarbazepina MEDITOP può essere assunto con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della carbossamide (ad es. carbamazepina, oxcarbazepina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ideazione suicidaria

Ideazione e comportamento suicidario sono stati riportati in pazienti trattati con principi attivi antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati con placebo su prodotti medicinali antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio nel caso di eslicarbazepina acetato. Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamento suicidario, e deve essere considerato un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare un medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidario.

Disturbi del sistema nervoso

Eslicarbazepina acetato è stato associato ad alcune reazioni avverse del sistema nervoso centrale, come vertigini e sonnolenza, che potrebbero aumentare il verificarsi di lesioni accidentali.

Altre avvertenze e precauzioni

Se Eslicarbazepina MEDITOP deve essere interrotto, si raccomanda di sospenderlo gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi.

Reazioni cutanee

Un’eruzione cutanea si è sviluppata come reazione avversa nell’1,2% della popolazione totale trattata con eslicarbazepina acetato negli studi clinici su pazienti epilettici. Casi di orticaria e angioedema sono stati segnalati in pazienti che assumevano eslicarbazepina acetato. L’angioedema nel contesto di ipersensibilità/reazione anafilattica associata ad edema laringeo può essere fatale. Se si sviluppano segni o sintomi di ipersensibilità, eslicarbazepina acetato deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento alternativo.

Nell’esperienza post-marketing del trattamento con eslicarbazepina acetato, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARS), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere attentamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Eslicarbazepina MEDITOP deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (a seconda dei casi). Se i pazienti hanno sviluppato tali reazioni, il trattamento con Eslicarbazepina MEDITOP non deve essere ripreso in nessun momento in questi pazienti.

Allele HLA-B*1502 – nella popolazione cinese di etnia Han, tailandese e nelle altre popolazioni asiatiche Negli individui di origine cinese di etnia Han e di origine tailandese la positività all’allele HLA- B*1502 ha dimostrato di essere fortemente associata con il rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) quando trattati con carbamazepina. La struttura chimica dell’eslicarbazepina acetato è simile a quella della carbamazepina ed è possibile che i pazienti positivi per HLA-B*1502 possano anche essere a rischio di SJS dopo il trattamento con eslicarbazepina acetato. La prevalenza del vettore HLA-B*1502 è di circa il 10% nelle popolazioni cinesi di etnia Han e tailandesi. Quando possibile, questi individui devono essere sottoposti a screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o principi attivi chimicamente correlati. Se i pazienti di queste origini etniche risultano positivi al test per l’allele HLA-B*1502, si può prendere in considerazione l’uso di eslicarbazepina acetato se si ritiene che i benefici superino i rischi. A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad es., oltre il 15% nelle Filippine e in Malesia), può essere preso in considerazione il test su popolazioni geneticamente a rischio per la presenza di HLA-B*1502.

Allele HLA-A*3101: nella popolazione a discendenza europea e nelle popolazioni giapponesi

Alcuni dati suggeriscono che l’HLA-A*3101 è associato ad un aumentato rischio di reazioni avverse cutanee indotte da carbamazepina, tra cui SJS, TEN, rash farmacologico con eosinofilia (DRESS) o pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e rash maculopapulare meno grave nelle persone di origine europea e giapponese. La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia ampiamente tra le popolazioni etniche. L’allele HLA-A*3101 ha una prevalenza dal 2% al 5% nelle popolazioni europee e circa il 10% nella popolazione giapponese. La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee indotte da carbamazepina (per lo più meno gravi) dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8 %.

Non ci sono dati sufficienti a sostegno di una raccomandazione per uno screening dell’HLA-A*3101 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o composti chimicamente correlati.

Nel caso in cui in pazienti di origine europea o giapponese sia nota la positività per l’allele HLA– A*3101, l’utilizzo di carbamazepina o composti chimicamente correlati può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.

Iponatremia

L’iponatriemia è stata segnalata come reazione avversa nell’1,5% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato. L’iponatriemia è asintomatica nella maggior parte dei casi, tuttavia, può essere accompagnata da sintomi clinici come peggioramento delle convulsioni, confusione, diminuzione della coscienza. La frequenza dell’iponatriemia aumentava con l’aumento della dose di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con malattia renale preesistente che porta a iponatriemia, o nei pazienti trattati contemporaneamente con medicinali che possono di per sè portare a iponatriemia (ad es. diuretici, desmopressina, carbamazepina), i livelli sierici di sodio devono essere esaminati prima e durante il trattamento con eslicarbazepina acetato. Inoltre, se si verificano segni clinici di iponatriemia, devono essere determinati i livelli sierici di sodio. Oltre a questo, i livelli di sodio devono essere determinati durante gli esami di laboratorio di routine. Se si sviluppa iponatriemia clinicamente rilevante, eslicarbazepina acetato deve essere interrotto.

Intervallo PR

Negli studi clinici con eslicarbazepina acetato sono stati osservati prolungamenti dell’intervallo PR. Deve essere prestata cautela nei pazienti con determinate condizioni mediche (ad es. bassi livelli di tiroxina, anomalie della conduzione cardiaca) o durante l’assunzione concomitante di medicinali noti per essere associati al prolungamento dell’intervallo PR.

Insufficienza renale

Deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale e la dose deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con CL_CR <30 ml/min l’uso non è raccomandato a causa di dati insufficienti.

Insufficienza epatica

Poichè i dati clinici sono limitati nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata e i dati farmacocinetici e clinici mancano nei pazienti con insufficienza epatica grave, eslicarbazepina acetato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata e non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina, eliminata principalmente attraverso la glucuronidazione. In vitro eslicarbazepina è un induttore debole del CYP3A4 e della UDP-glucuronil transferasi. In vivo l’eslicarbazepina ha mostrato un effetto inducente sul metabolismo dei medicinali eliminati prevalentemente dopo essere stati metabolizzati per mezzo del CYP3A4 (es. Simvastatina). Pertanto può essere necessario un aumento della dose dei medicinali metabolizzati principalmente per mezzo del CYP3A4, se usati in concomitanza con eslicarbazepina acetato.

L’eslicarbazepina in vivo può avere un effetto inducente sul metabolismo dei medicinali che vengono eliminati principalmente per coniugazione attraverso le UDP-glucuronil transferasi. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con Eslicarbazepina MEDITOP o si cambia la dose, possono essere necessarie da 2 a 3 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività enzimatica. Questo ritardo deve essere preso in considerazione quando Eslicarbazepina MEDITOP viene utilizzato subito prima o in combinazione con altri medicinali che richiedono un aggiustamento della dose quando somministrati in concomitanza con Eslicarbazepina MEDITOP. L’eslicarbazepina ha proprietà inibitorie rispetto al CYP2C19. Pertanto, possono insorgere interazioni durante la co-somministrazione di dosi elevate di eslicarbazepina acetato con medicinali che sono principalmente metabolizzati dal CYP2C19 (ad es. Fenitoina).

Interazioni con altri medicinali antiepilettici

Carbamazepina

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato 800 mg una volta al giorno e di carbamazepina 400 mg due volte al giorno ha evidenziato un decremento medio del 32% nell’esposizione al metabolita attivo eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto all’induzione della glucuronidazione. Non sono state rilevate variazioni nell’esposizione alla carbamazepina o al suo metabolita carbamazepina epossido. In base alla risposta individuale, può essere necessario un aumento della dose di eslicarbazepina acetato se usato in concomitanza con carbamazepina. I risultati degli studi sui pazienti hanno mostrato che il trattamento concomitante ha aumentato il rischio delle seguenti reazioni avverse: diplopia, coordinazione anormale e capogiro. Non si può escludere il rischio di un aumento di altre reazioni avverse specifiche provocate dalla somministrazione concomitante di carbamazepina e eslicarbazepina acetato.

Fenitoina

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1.200 mg una volta al giorno, e di fenitoina ha comportato un decremento medio del 31-33% nell’esposizione al metabolita attivo, eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto a un’induzione della glucuronidazione, e un incremento medio del 31-35% nell’esposizione alla fenitoina, molto probabilmente dovuto a un’inibizione del CYP2C19. In base alla risposta individuale può essere necessario aumentare la dose di eslicarbazepina acetato e ridurre quella della fenitoina.

Lamotrigina

La glucuronidazione è la principale via metabolica sia per l’eslicarbazepina sia per la lamotrigina, per cui ci si può attendere un’interazione. Uno studio su soggetti sani con 1.200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato ha evidenziato una interazione farmacocinetica mediamente minore (riduzione del 15% dell’esposizione alla lamotrigina) tra eslicarbazepina acetato e lamotrigina e quindi non è necessario alcun aggiustamento di dose. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale, in alcuni individui l’effetto può essere clinicamente rilevante.

Topiramato

In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1.200 mg una volta al giorno, e di topiramato non ha evidenziato variazioni significative nell’esposizione a eslicarbazepina, ma un decremento del 18% nell’esposizione al topiramato, molto probabilmente dovuto a una ridotta biodisponibilità del topiramato. Non è necessario alcun aggiustamento di dose

Valproato e levetiracetam

Un’analisi della farmacocinetica di popolazione degli studi di fase III in pazienti epilettici adulti ha indicato che la somministrazione concomitante con valproato o levetiracetam non ha influito sull’esposizione alla eslicarbazepina ma ciò non è stato verificato da studi di interazione convenzionali.

Oxcarbazepina

L’uso concomitante di eslicarbazepina acetato e oxcarbazepina non è raccomandato, perchè può determinare una sovraesposizione ai metaboliti attivi.

Altri medicinali

Contraccettivi orali

La somministrazione di eslicarbazepina 1.200 mg una volta al giorno a soggetti femminili che assumevano un contraccettivo orale combinato ha mostrato un decremento medio del 37% e del 42% dell’esposizione sistemica rispettivamente a levonorgestrel ed etinilestradiolo, molto probabilmente dovuto a un’induzione del CYP3A4. Quindi le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con Eslicarbazepina MEDITOP, e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Simvastatina

Uno studio su soggetti sani ha evidenziato un decremento medio del 50% nell’esposizione sistemica alla simvastatina, se somministrata in concomitanza con eslicarbazepina acetato 800 mg una volta al giorno, molto probabilmente dovuto a un’induzione del CYP3A4. Può essere necessario un aumento della dose di simvastatina, se somministrata in concomitanza con eslicarbazepina acetato.

Rosuvastatina

In caso di somministrazione concomitante con 1.200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno, nei soggetti sani è stata riscontrata una riduzione media dell’esposizione sistemica pari al 36 – 39%. Il meccanismo responsabile di tale riduzione non è noto, ma può essere dovuto a interferenze con l’attività del trasportatore della rosuvastatina, associate o meno a un effetto di induzione del suo metabolismo. Poichè la correlazione tra esposizione e attività farmacologica non è nota, si consiglia di monitorare la risposta alla terapia (ad es. tramite i livelli di colesterolo).

Warfarin

La somministrazione concomitante di 1.200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato con warfarin ha evidenziato un decremento limitato (23%) ma statisticamente significativo nell’esposizione allo S-warfarin. Non sono stati rilevati effetti sulla farmacocinetica dell’R-warfarin o sulla coagulazione. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale dell’interazione è necessario un monitoraggio particolarmente attento del tempo dell’INR nelle prime settimane dopo l’inizio o la conclusione del trattamento concomitante di warfarin ed eslicarbazepina acetato.

Digossina

Uno studio su soggetti sani non ha mostrato alcun effetto di eslicarbazepina acetato alla dose di 1.200 mg una volta al giorno sulla farmacocinetica della digossina, suggerendo che eslicarbazepina acetato non ha alcun effetto sulla proteina trasportatrice glicoproteina-P.

Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)

Sulla base della correlazione strutturale di eslicarbazepina acetato con gli antidepressivi triciclici, in via teorica è possibile un’interazione tra eslicarbazepina acetato e gli inibitori delle MAO.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Rischio correlato all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale

È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia la prevalenza delle malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3% circa nella popolazione generale. Quelle riportate con maggiore frequenza sono il labbro leporino, le malformazioni cardiovascolari e i difetti del tubo neurale. La terapia con più medicinali antiepilettici può essere associata a un rischio di malformazioni congenite più elevato rispetto alla monoterapia, per cui è importante attenersi alla monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne che è probabile rimangano incinte o che sono in età fertile si deve fornire una consulenza specialistica. Quando una donna programma una gravidanza si deve riesaminare l’esigenza della terapia antiepilettica. Non si deve interrompere improvvisamente la terapia antiepilettica in quanto ciò può scatenare delle crisi epilettiche, con conseguenze gravi sia per la madre, sia per il bambino.

Donne in età fertile/contraccezione

Eslicarbazepina acetato interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto, deve essere usato un metodo anticoncezionale alternativo, efficace e sicuro durante il trattamento e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l’interruzione del trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l’uso di eslicarbazepina acetato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere Fertilità). Se una donna in trattamento con eslicarbazepina acetato rimane incinta o programma una gravidanza, si deve rivalutare attentamente l’uso di Eslicarbazepina MEDITOP. Si devono somministrare le dosi minime efficaci e dove possibile si deve preferire la monoterapia, almeno durante i primi tre mesi della gravidanza. Alle pazienti si deve fornire una consulenza circa la possibilità di un più elevato rischio di malformazioni e l’opportunità di uno screening prenatale.

Monitoraggio e prevenzione

I medicinali antiepilettici possono concorrere al deficit di acido folico, una delle possibili cause concomitanti di anomalie del feto. Si raccomanda l’integrazione di acido folico prima e durante la gravidanza. Non essendo dimostrata l’efficacia di tale integrazione, si può offrire una diagnosi prenatale specifica anche alle donne trattate con un’integrazione di acido folico.

Nel neonato

Nel neonato sono stati riportati disturbi emorragici causati da medicinali antiepilettici. Per precauzione si deve somministrare vitamina K1 come misura preventiva durante le ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Allattamento

Non è noto se eslicarbazepina acetato sia escreto nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di eslicarbazepina nel latte materno. Dal momento che non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno, durante il trattamento con eslicarbazepina acetato si deve interrompere l’allattamento al seno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di eslicarbazepina acetato sulla fertilità umana. Gli studi negli animali hanno mostrato una compromissione della fertilità dopo trattamento con eslicarbazepina acetato (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Eslicarbazepina MEDITOP altera da lievemente a moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti possono insorgere capogiro, sonnolenza o disturbi visivi, soprattutto all’inizio del trattamento. Pertanto si devono avvisare i pazienti di una possibile compromissione delle capacità fisiche e/o mentali necessarie all’uso di macchinari o alla guida di veicoli e si deve consigliare loro di non svolgere tali attività fino a quando non venga accertata l’assenza di effetti sulle suddette capacità.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici (trattamento come terapia aggiuntiva e monoterapia), 2.434 pazienti con crisi epilettiche a esordio parziale sono stati trattati con eslicarbazepina acetato (1.983 pazienti adulti e 451 pazienti pediatrici) e il 51% di essi ha manifestato reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono state in genere di intensità lieve o moderata e sono insorte prevalentemente durante le prime settimane di trattamento con eslicarbazepina acetato.

I rischi identificati per eslicarbazepina acetato sono principalmente effetti indesiderati dose-dipendenti, correlati alla classe farmacologica. Le più comuni reazioni avverse emergenti dal trattamento riportate, negli studi controllati verso placebo in terapia aggiuntiva condotti con pazienti epilettici adulti e in uno studio con controllo attivo in monoterapia volto a confrontare eslicarbazepina acetato con carbamazepina a rilascio controllato, sono stati capogiro, sonnolenza, cefalea e nausea. La maggior parte delle reazioni avverse è stata segnalata in <3% dei soggetti di qualsiasi gruppo di trattamento.

Nell’esperienza post-marketing del trattamento con eslicarbazepina acetato sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR) incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ)/necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse associate a eslicarbazepina acetato ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing sono riportate nella tabella in basso.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione delle reazioni avverse: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Reazioni avverse emergenti dal trattamento associate a eslicarbazepina acetato ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietic o		Anemia	Trombocitopenia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Patologie endocrine		Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iponatriemia, appetito ridotto	Squilibrio elettrolitico, disidratazione,ipo cloremia

Disturbi psichiatrici		Insonnia	Disturbo psicotico, apatia, depressione, nervosismo, agitazione, irritabilità, disturbo da deficit di attenzione/ iperattività, stato confusionale, sbalzi di umore, pianto, ritardo psicomotorio, ansia
Patologie del sistema nervoso	Capogiro, sonnolen za	Cefalea, alterazione dell’attenzion e, tremore, atassia, disturbo dell’equilibrio	Coordinazione anormale, compromissione della memoria, amnesia, ipersonnia, sedazione, afasia, disestesia, distonia, letargia, parosmia, sindrome cerebellare, convulsione, neuropatia periferica, nistagmo, disturbo dell’eloquio, disartria, sensazione di bruciore, parestesia, emicrania
Patologie dell’occhio		Diplopia, visione offuscata	Compromissione della visione, oscillopsia, disturbo del movimento binoculare dell’occhio, iperemia oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine	Ipoacusia, tinnito
Patologie cardiache			Palpitazioni, bradicardia

Patologie vascolari		Ipertensione (incluse crisi ipertensive), ipotensione, ipotensione ortostatica, vampate di calore, sensazione di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi, dolore toracico
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito, diarrea	Stipsi, dispepsia, gastrite, dolore addominale, bocca secca, fastidio addominale, distensione dell’addome, gengivite, melena, mal di denti	Pancreatite
Patologie epatobiliari		Patologia epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Alopecia, cute secca, iperidrosi, eritema, patologia della cute, prurito, dermatite allergica	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens- Johnson, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema, orticaria
Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia, disturbo del metabolismo osseo, debolezza muscolare, dolore a un arto
Patologie renali e urinarie		Infezione delle vie urinarie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne	Stanchezza, alterazione dell’andatura, astenia	Malessere, brividi, edema periferico

Esami diagnostici		Peso aumentato	Pressione sanguigna ridotta, peso diminuito, pressione sanguigna aumentata, sodio ematico diminuito, cloruro ematico diminuito, osteocalcina aumentata, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita, transaminasi aumentate
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			Tossicità da farmaco, caduta, ustione termica

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie dell’occhio e del sistema nervoso

In pazienti trattati contemporaneamente con carbamazepina ed eslicarbazepina acetato in studi controllati con placebo, sono state osservate le seguenti reazioni avverse: diplopia (11,4% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,4% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), coordinazione anormale (6,7% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,7% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), e capogiro (30,0% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 11,5% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), vedere paragrafo 4.5.

Intervallo PR

L’uso di eslicarbazepina acetato è associato all’incremento dell’intervallo PR. Possono verificarsi le reazioni avverse associate all’allungamento dell’intervallo PR (es. blocco AV, sincope, bradicardia).

Reazioni avverse correlate alla classe farmacologica

Nel corso degli studi controllati con placebo del programma sull’epilessia con eslicarbazepina acetato non si sono verificate reazioni avverse rare quali depressione midollare, reazioni anafilattiche, lupus eritematoso sistemico o aritmie cardiache gravi. Tuttavia tali reazioni sono state riportate con oxcarbazepina, per cui non si può escludere che si verifichino in seguito al trattamento con eslicarbazepina acetato.

Sono stati segnalati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con i farmaci antiepilettici strutturalmente correlati carbamazepina e oxacarbazepina. Il meccanismo attraverso il quale il metabolismo osseo è influenzato non è stato identificato.

Popolazione pediatrica

Negli studi controllati verso placebo, condotti con pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con crisi a esordio parziale (238 pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e 189 con placebo), il 35,7% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 19% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato sono state diplopia (5,0%), sonnolenza (8,0%) e vomito (4,6%).

Il profilo delle reazioni avverse di eslicarbazepina acetato è in genere simile nelle varie fasce d’età. Nel gruppo di soggetti di età compresa tra 6 e 11 anni, le reazioni avverse più comuni osservate in più di due pazienti trattati con eslicarbazepina acetato sono state diplopia (9,5%), sonnolenza (7,4%), capogiro (6,3%), convulsioni (6,3%) e nausea (3,2%); nel gruppo di età compresa tra 12 e 18 anni sono state sonnolenza (7,4%), vomito (4,2%), diplopia (3,2%) e affaticamento (3,2%). La sicurezza di eslicarbazepina acetato nei bambini di età pari o inferiore ai 6 anni non è ancora stabilita.

Il profilo di sicurezza di eslicarbazepina acetato è stato in genere simile negli adulti e nei pazienti pediatrici, tranne che per l’agitazione (comune, 1,3%) e il dolore addominale (comune, 2,1%), che erano più comuni nei bambini rispetto agli adulti. Capogiro, sonnolenza, vertigine, astenia, disturbi della deambulazione, tremore, atassia, disturbi dell’equilibrio, offuscamento della vista, diarrea, eruzione cutanea e iponatriemia erano meno comuni nei bambini rispetto agli adulti. La dermatite allergica (non comune, 0,8%) è stata segnalata solo nella popolazione pediatrica.

I dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica, ottenuti nei periodi di estensione in aperto dello studio di fase III, erano coerenti con il noto profilo di sicurezza del prodotto e non hanno evidenziato alcuna nuova problematica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse

04.9 Sovradosaggio

Indice

I sintomi osservati dopo un sovradosaggio di eslicarbazepina acetato sono prevalentemente associati a patologie del sistema nervoso centrale (ad es. convulsioni di qualsiasi tipo, stato epilettico) e patologie cardiache (ad es. aritmia cardiaca). Non si conoscono antidoti specifici. A seconda dei casi si deve somministrare un trattamento sintomatico e di supporto. Se necessario, è possibile eliminare efficacemente i metaboliti di eslicarbazepina acetato con l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, derivati della carbossamide, codice ATC: N03AF04 Meccanismo d’azione I meccanismi d’azione precisi di eslicarbazepina acetato non sono noti. Tuttavia studi elettrofisiologici in vitro indicano che eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti stabilizzano lo stato inattivato dei canali voltaggio-dipendenti del sodio, impedendone il ritorno allo stato attivato e quindi prevenendo il firing neuronale ripetitivo.

Effetti farmacodinamici

Eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti attivi hanno impedito lo sviluppo di crisi epilettiche in modelli non clinici predittivi dell’efficacia anticonvulsivante nell’uomo. Nell’uomo l’attività farmacologica di eslicarbazepina acetato si esplica prevalentemente attraverso il metabolita attivo eslicarbazepina.

Efficacia clinica

Popolazione adulta

L’efficacia di eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva è stata dimostrata in quattro studi di fase III in doppio cieco controllati con placebo randomizzati in 1.703 pazienti adulti con epilessia parziale refrattaria al trattamento con da uno fino a tre medicinali antiepilettici concomitanti. In questi studi, tra i medicinali concomitanti non erano ammessi oxcarbazepina e felbamato. Eslicarbazepina acetato è stato testato alle dosi di 400 mg (solo negli studi -301 e -302), 800 mg e 1.200 mg, una volta al giorno. Eslicarbazepina acetato alla dose di 800 mg e 1.200 mg una volta al giorno è risultato significativamente più efficace del placebo nel ridurre la frequenza delle crisi nell’arco di un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi di fase III, la percentuale dei soggetti con una riduzione ≥ 50% (1.581 analizzati) della frequenza delle crisi è stata del 19,3% per il placebo, del 20,8% per eslicarbazepina acetato 400 mg, del 30,5% per eslicarbazepina acetato 800 mg e del 35,3% per eslicarbazepina acetato 1.200 mg al giorno.

L’efficacia di eslicarbazepina acetato in monoterapia è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, con controllo attivo (carbamazepina a rilascio controllato), condotto su 815 pazienti adulti randomizzati con crisi epilettiche a esordio parziale di nuova diagnosi. Eslicarbazepina acetato è stato studiato a dosi di 800 mg, 1.200 mg e 1.600 mg una volta al giorno. Le dosi del comparatore attivo, carbamazepina a rilascio controllato, sono state di 200 mg, 400 mg e 600 mg due volte al giorno. Tutti i soggetti sono stati randomizzati al livello di dose più basso e sono stati scalati al livello di dose successivo solo in caso di crisi convulsiva. Degli 815 pazienti randomizzati, 401 pazienti sono stati trattati con eslicarbazepina acetato una volta al giorno [271 pazienti (67,6%) sono rimasti a una dose di 800 mg, 70 pazienti (17,5%) sono rimasti a una dose di 1.200 mg e 60 pazienti (15,0%) sono stati trattati con 1.600 mg]. Nell’analisi di efficacia primaria, in cui i soggetti che hanno abbandonato lo studio (drop-out) sono stati considerati non-responder, durante il periodo di valutazione di 26 settimane sono stati classificati come liberi da crisi convulsive il 71,1% dei soggetti nel gruppo con eslicarbazepina acetato e il 75,6% dei soggetti nel gruppo con carbamazepina a rilascio controllato (differenza media di rischio -4,28%, intervallo di confidenza al 95%: [-10,30; 1,74]. L’effetto del trattamento osservato durante il periodo di valutazione di 26 settimane si è mantenuto per 1 anno di trattamento nel 64,7% dei soggetti del gruppo eslicarbazepina acetato e nel 70,3% dei soggetti del gruppo carbamazepina a rilascio controllato classificati come liberi da crisi convulsive (differenza media di rischio -5,46%, intervallo di confidenza al 95%: [-11,88; 0,97]. Nell’analisi del fallimento del trattamento (rischio di crisi convulsiva) basata sull’analisi del tempo all’evento (analisi di Kaplan- Meier e regressione di Cox), la stima di Kaplan-Meier del rischio di crisi convulsiva al termine del periodo di valutazione era di 0,06 con carbamazepina e 0,12 con eslicarbazepina acetato, e entro il termine di 1 anno presentava un ulteriore aumento del rischio a 0,11 con carbamazepina e 0,19 con eslicarbazepina acetato (p=0,0002).

A 1 anno, la probabilità che i soggetti si ritirassero a causa di reazioni avverse o mancanza di efficacia è stata di 0,26 per eslicarbazepina acetato e 0,21 per carbamazepina a rilascio controllato. L’efficacia di eslicarbazepina acetato in conversione alla monoterapia è stata valutata da 2 studi in doppio cieco, randomizzati, controllati, condotti su 365 pazienti adulti con crisi epilettiche a esordio parziale.

Eslicarbazepina acetato è stato studiato a dosi di 1.200 mg e 1.600 mg una volta al giorno. Le percentuali di soggetti liberi da crisi convulsive nell’intero periodo di 10 settimane in monoterapia sono state, rispettivamente, 7,6% (1.600 mg) e 8,3 % (1.200 mg) in uno studio e 10,0% (1.600 mg) e 7,4% (1.200 mg) nell’altro studio.

Popolazione anziana

La sicurezza e l’efficacia dell’eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche parziali nei pazienti anziani sono state valutate in uno studio non controllato, della durata di 26 settimane, in 72 anziani (età ≥65 anni). I dati mostrano che l’incidenza di reazioni avverse in questa popolazione (65,3%) è simile alla popolazione generale arruolata negli studi sull’epilessia in doppio cieco (66,8%). Le reazioni avverse individuali più frequenti sono state capogiro (12,5% dei soggetti), sonnolenza (9,7%), affaticamento, convulsione e iponatriemia (8,3% ciascuno), nasofaringite (6,9%) e infezione del tratto respiratorio superiore (5,6%). Un totale di 50 dei 72 soggetti partecipanti allo studio ha completato il periodo di trattamento di 26 settimane, corrispondente a una percentuale di ritenzione del 69,4% (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso negli anziani). I dati disponibili per il regime di monoterapia nella popolazione anziana sono limitati. Soltanto pochi soggetti (N=27) di età superiore a 65 anni sono stati trattati con eslicarbazepina acetato nello studio in monoterapia.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche a esordio parziale nei bambini sono state valutate in uno studio di fase II in bambini di età compresa tra 6 e 16 anni (N=123) e in uno studio di fase III in bambini di età compresa tra 2 e 18 anni (N=304).

Entrambi gli studi erano in doppio cieco e controllati verso placebo e avevano una durata di mantenimento, rispettivamente, di 8 settimane (studio 208) e 12 settimane (studio 305). Lo studio 208 comprendeva inoltre 2 successivi periodi di estensione in aperto a lungo termine (1 anno nella parte II e 2 anni nella parte III) e lo studio 305 comprendeva 4 successivi periodi di estensione in aperto a lungo termine (1 anno nelle parti II, III e IV e 2 anni nella parte V). Eslicarbazepina acetato è stato testato a dosi di 20 e 30 mg/kg/die, fino a un massimo di 1.200 mg/die. La dose target era di 30 mg/kg/die nello studio 208 e 20 mg/kg/die nello studio 305. Le dosi potevano essere modificate in base alla tollerabilità e alla risposta al trattamento.

Nel periodo in doppio cieco dello studio di fase II, la valutazione dell’efficacia era un obiettivo secondario. La riduzione della media dei minimi quadrati della frequenza standardizzata di crisi epilettiche dal basale al periodo di mantenimento era significativamente (p<0,001) maggiore con eslicarbazepina acetato (-34,8%) in confronto al placebo (-13,8%). Quarantadue pazienti (50,6%) del gruppo eslicarbazepina acetato erano “responders” (riduzione ≥ 50% della frequenza standardizzata di crisi epilettiche) in confronto a 10 pazienti (25,0%) del gruppo placebo e questa differenza era significativa (p=0,009).

Nel periodo in doppio cieco dello studio di fase III, la riduzione della media dei minimi quadrati della frequenza standardizzata di crisi epilettiche con eslicarbazepina acetato (-18,1% rispetto al basale) era diversa da quella del placebo (-8,6% rispetto al basale), ma non in misura statisticamente significativa (p=0,2490). Quarantuno pazienti (30,6%) del gruppo eslicarbazepina acetato erano “responders” (riduzione ≥ 50% della frequenza standardizzata di crisi epilettiche) in confronto a 40 pazienti (31,0%) del gruppo placebo, ma questa differenza non era significativa (p = 0,9017). Le analisi di sottogruppo a posteriori (post-hoc) per lo studio di fase III sono state condotte per strati di età, per età superiore ai 6 anni, nonchè per dose. Nei bambini di età superiore ai 6 anni, 36 pazienti (35,0%) del gruppo eslicarbazepina acetato erano “responders” in confronto a 29 pazienti (30,2%) del gruppo placebo (p = 0,4759) e la riduzione della media dei minimi quadrati della frequenza standardizzata di crisi epilettiche era maggiore nel gruppo eslicarbazepina acetato in confronto al placebo (-24,4% in confronto a -10,5%); tuttavia, la differenza del 13,9% non era statisticamente significativa (p = 0,1040). In un totale del 39% dei pazienti dello studio 305, la dose è stata titolata fino alla massima dose consentita (30 mg/kg/die). Di questi, escludendo i pazienti di età pari o inferiore ai 6 anni, rispettivamente 14 (48,3%) e 11 (30,6%) pazienti dei gruppi eslicarbazepina acetato e placebo erano “responders” (p = 0,1514). Benchè la robustezza di queste analisi di sottogruppo a posteriori (post- hoc) sia limitata, i dati suggeriscono un aumento della dimensione dell’effetto dipendente dall’età e dalla dose.

Nel successivo periodo di estensione in aperto di 1 anno (parte II) dello studio di fase III (set ITT: N = 225), la percentuale totale di “responder” è stata del 46,7% (con aumento costante dal 44,9% (settimane 1-4) al 57,5% (settimane > 40)). La frequenza totale mediana standardizzata delle crisi è stata di 6,1 (con riduzione da 7,0 (settimane 1-4) a 4,0 (settimane > 40), per una variazione mediana relativa di -46,7% rispetto al periodo al basale). La variazione mediana relativa è stata maggiore nel precedente gruppo placebo (-51,4%) rispetto al precedente gruppo ESL (-40,4%). La percentuale di pazienti con esacerbazione (aumento ≥25%) rispetto al periodo al basale è stata del 14,2%.

Nei 3 successivi periodi di estensione in aperto (set ITT: N = 148), la percentuale complessiva di “responder” è stata del 26,6% in confronto alle parti III–V al basale (cioè le ultime 4 settimane nella parte II). La frequenza totale mediana standardizzata di crisi convulsive è stata di 2,4 (per una variazione mediana relativa rispetto alle parti III–V al basale di -22,9%). La riduzione mediana relativa complessiva nella parte I è stata maggiore nei pazienti trattati con ESL (-25,8%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (-16,4%). La percentuale complessiva di pazienti con esacerbazione (aumento ≥ 25%) rispetto alle parti III–V al basale è stata del 25,7%. Dei 183 pazienti che hanno completato le parti I e II dello studio, 152 sono stati arruolati nella parte III. Di questi, 65 pazienti avevano ricevuto ESL e 87 pazienti avevano ricevuto un placebo durante la parte in doppio cieco dello studio. 14 pazienti (9,2%) hanno completato il trattamento in aperto con ESL fino alla parte V. Il motivo più comune di ritiro in una qualsiasi parte dello studio è stata una richiesta dello sponsor (30 pazienti nella parte III [19,7% dei pazienti entrati nella parte III], 9 nella parte IV [9,6% dei pazienti entrati nella parte IV] e 43 nella parte V [64,2% dei pazienti entrati nella parte V]).

Tenendo in considerazione i limiti dei dati in aperto non controllati, la risposta a lungo termine a eslicarbazepina acetato si è complessivamente mantenuta nelle parti in aperto dello studio.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente eslicarbazepina acetato in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per trattamento dell’epilessia con crisi epilettiche parziali (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina. Dopo la somministrazione orale, i livelli plasmatici di eslicarbazepina acetato di solito rimangono al di sotto del limite di quantificazione. Il ^Cmax di eslicarbazepina si raggiunge 2 o 3 ore dopo la somministrazione (^tmax). La biodisponibilità può essere considerata elevata, dato che la quantità dei metaboliti recuperati nelle urine corrisponde a oltre il 90% di una dose di eslicarbazepina acetato.

La biodisponibilità (AUC e ^Cmax) dell’eslicarbazepina somministrata per via orale sotto forma di compressa frantumata miscelata a purea di mele e somministrata con acqua è paragonabile a quella della compressa intera.

Distribuzione

Il legame di eslicarbazepina con le proteine plasmatiche è relativamente basso (<40%) e indipendente dalla concentrazione. Gli studi in vitro hanno mostrato che la presenza di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide non influisce in modo rilevante sul legame con le proteine plasmatiche. La presenza di eslicarbazepina non ha influito significativamente sul legame di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide.

Biotrasformazione

Eslicarbazepina acetato viene biotrasformato rapidamente e in grande quantità nel suo principale metabolita attivo eslicarbazepina attraverso il metabolismo idrolitico di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario si raggiungono dopo 4 o 5 giorni di somministrazione una volta al giorno, dato coerente con un’emivita effettiva nell’ordine di 20-24 ore. Negli studi su soggetti sani e su pazienti epilettici adulti, l’emivita apparente di eslicarbazepina è stata rispettivamente di 10-20 ore e 13-20 ore. I metaboliti secondari nel plasma sono R-licarbazepina e oxcarbazepina, i quali sono risultati attivi, e i glucuronoconiugati di eslicarbazepina acetato, eslicarbazepina, R-licarbazepina e oxcarbazepina.

Eslicarbazepina acetato non influisce sul proprio metabolismo o sulla propria clearance.

Eslicarbazepina è un induttore debole del CYP3A4 e possiede capacità di inibizione nei confronti del CYP2C19 (come indicato nel paragrafo 4.5).

Negli studi con eslicarbazepina su epatociti umani freschi è stata osservata una modesta induzione della glucuronidazione mediata da UGT1A1.

Eliminazione

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l’escrezione renale, nella forma immodificata e in quella glucuronoconiugata. In totale, eslicarbazepina e il suo glucuronide corrispondono a più del 90% dei metaboliti totali escreti nelle urine, per due terzi circa nella forma immodificata e per un terzo circa come glucuronoconiugato.

Linearità/non-linearità

Nell’intervallo compreso tra 400 e 1.200 mg la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato è lineare e proporzionale alla dose sia nei soggetti sani che nei pazienti.

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Il profilo farmacocinetico di eslicarbazepina acetato non subisce variazioni nei pazienti anziani con clearance della creatinina >60 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l’escrezione renale. Uno studio su pazienti adulti con compromissione renale da lieve a severa ha mostrato che la clearance è dipendente dalla funzione renale. Durante il trattamento con Eslicarbazepina MEDITOP si raccomanda di modificare la dose nei pazienti adulti e nei bambini di età superiore ai 6 anni con clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni, l’uso di eslicarbazepina acetato non è raccomandato. A questa età, l’attività intrinseca del processo di eliminazione non ha ancora raggiunto la maturazione.

L’emodialisi rimuove dal plasma i metaboliti di eslicarbazepina acetato. Compromissione epatica La farmacocinetica e il metabolismo di eslicarbazepina acetato sono stati valutati in soggetti sani e in pazienti con compromissione epatica moderata, dopo somministrazione orale di dosi multiple. La compromissione epatica moderata non ha modificato la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata in pazienti con severa compromissione epatica.

Sesso

Studi su soggetti sani e su pazienti hanno dimostrato che il sesso non incide sulla farmacocinetica di eslicarbazepina acetato.

Popolazione pediatrica

Come negli adulti, eslicarbazepina acetato è convertito in grande quantità a eslicarbazepina. Dopo la somministrazione orale, i livelli plasmatici di eslicarbazepina acetato rimangono in genere sotto il limite di quantificazione. La ^C

_max

di eslicarbazepina si raggiunge 2-3 ore dopo la somministrazione (^t

_max). È stato dimostrato che il peso corporeo ha un effetto sul volume di distribuzione e sulla clearance. Inoltre, non è stato possibile escludere un ruolo dell’età, indipendentemente dal peso, nella clearance di eslicarbazepina acetato, in particolare nel gruppo dei pazienti più giovani (2-6 anni).

Bambini di età pari o inferiore ai 6 anni

La farmacocinetica di popolazione indica che nel sottogruppo dei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni sono necessarie dosi di 27,5 mg/kg/die e 40 mg/kg/die per ottenere esposizioni equivalenti alle dosi terapeutiche di 20 e 30 mg/kg/die nei bambini di età superiore ai 6 anni.

Bambini di età superiore ai 6 anni

La farmacocinetica di popolazione indica che si osserva un’esposizione a eslicarbazepina comparabile, rispettivamente, nei bambini di età superiore ai 6 anni con 20 e 30 mg/kg/die e negli adulti con 800 e 1.200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Le reazioni avverse osservate negli studi sugli animali si sono verificate a livelli di esposizione significativamente inferiori ai livelli clinici di esposizione a eslicarbazepina (il principale metabolita farmacologicamente attivo di eslicarbazepina acetato). Non sono quindi stati stabiliti margini di sicurezza basati sull’esposizione comparativa.

Segni di nefrotossicità sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto, ma non negli studi su topi o cani, ed è coerente con un aggravamento della nefropatia cronica progressiva spontanea in questa specie.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei topi e nei ratti è stata osservata ipertrofia epatica centrolobulare, mentre nello studio di cancerogenesi nel topo è stato osservato un aumento dell’incidenza dei tumori del fegato; questi risultati sono coerenti con un’induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto che non è stato osservato nei pazienti in trattamento con eslicarbazepina acetato.

Studi su animali giovani

Negli studi con dosi ripetute in cani giovani, il profilo di tossicità era paragonabile a quello osservato negli animali adulti. Nello studio di 10 mesi negli animali femmine sono state osservate riduzioni del contenuto minerale osseo, dell’area ossea e/o della densità minerale ossea nelle vertebre lombari e/o nel femore a dosi elevate, a livelli di esposizione inferiori ai livelli di esposizione clinica a eslicarbazepina nei bambini.

Gli studi di genotossicità con eslicarbazepina acetato non indicano alcun rischio particolare nell’uomo.

Nei ratti femmina è stata osservata una compromissione della fertilità; anche il ridotto numero di impianti ed embrioni vivi osservato nello studio di fertilità sul topo può indicare effetti sulla fertilità delle femmine, ma le conte dei corpi lutei non sono state valutate. Eslicarbazepina acetato non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma ha indotto anomalie scheletriche nel topo. Negli studi di embriotossicità condotti nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati osservati ritardi dell’ossificazione, riduzione del peso fetale e aumento di anomalie minori scheletriche e viscerali a dosi materne tossiche. Un ritardo dello sviluppo sessuale della generazione F1 è stato osservato negli studi peri/postnatali nel topo e nel ratto.