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Esomeprazolo Sandoz fiale 40 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Esomeprazolo Sandoz fiale 40 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Esomeprazolo Sandoz

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Esomeprazolo Sandoz GmbH 40 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni flaconcino contiene 40 mg di esomeprazolo (come sale sodico).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente ‘senza sodio’.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per soluzione iniettabile o per infusione Polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Esomeprazolo Sandoz GmbH 40 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione è indicato per:

il trattamento antisecretivo gastrico, quando la somministrazione orale non è possibile, nei casi di:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) nei pazienti con esofagite e/o sintomi

gravi da reflusso.

Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FANS.

Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio.

la prevenzione di nuove emorragie dopo terapia endoscopica per sanguinamenti gastrici acuti

o ulcere duodenali.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Adulti

Trattamento antisecretivo gastrico, quando la somministrazione orale non è possibile

I pazienti che non possono assumere farmaci per via orale, possono essere trattati per via parenterale con 20-40 mg una volta al giorno. I pazienti con esofagite da reflusso devono essere trattati con 40 mg una volta al giorno. I pazienti con malattia da reflusso sintomatica devono assumere una dose di 20 mg una volta al giorno.

Per la guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FANS, la dose usuale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, i pazienti a rischio devono essere trattati con 20 mg una volta al giorno.

Usualmente la durata del trattamento per via endovenosa è breve e il passaggio alla terapia orale deve avvenire appena possibile.

Prevenzione delle recidive di sanguinamento di ulcere gastriche e duodenali

A seguito di endoscopia terapeutica per sanguinamento gastrico acuto o ulcere duodenali, devono essere somministrati 80 mg in infusione in bolo di 30 minuti, seguita da una infusione endovenosa continua di 8 mg/h nell’arco di 3 giorni (72 ore).

Il periodo di trattamento parenterale deve essere seguito da terapia orale di soppressione acida.

Modalità di somministrazione

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Iniezione

Dose da 40 mg

Somministrare mediante iniezione endovenosa 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) per almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg

Somministrare mediante iniezione endovenosa 2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) per almeno 3 minuti. L’eventuale soluzione inutilizzata deve essere eliminata.

Infusione

Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa in 10-30 minuti.

Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa in 10-30 minuti. La soluzione inutilizzata deve essere eliminata.

Dose da 80 mg in bolo

La soluzione ricostituita deve essere somministrata tramite infusione endovenosa continua di 30 minuti.

Dose da 8 mg/h

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa continua per un periodo di 71,5 ore (velocità di infusione calcolata di 8 mg/h. Vedere paragrafo 6.3 per il periodo di validità della soluzione ricostituita).

Pazienti con alterata funzionalità renale

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti di dosaggio. Data la limitata esperienza nei pazienti con grave insufficienza renale, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con alterata funzionalità epatica

MRGE: Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata non è richiesto nessun adattamento della dose. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non deve essere superata la dose massima giornaliera di 20 mg di Esomeprazolo Sandoz GmbH ev (vedere paragrafo 5.2).

Ulcere sanguinanti: nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è richiesto un aggiustamento della dose. Per i pazienti con grave compromissione epatica, a seguito di una dose iniziale di 80 mg in bolo di Esomeprazolo Sandoz GmbH per infusione, una infusione continua endovenosa alla dose di 4 mg/h per 71,5 ore può essere sufficiente (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Negli anziani non è necessario modificare il dosaggio.

Popolazione pediatrica

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Posologia

Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 18 anni

Trattamento antisecretivo gastrico quando non è possibile la somministrazione orale

I pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale possono essere trattati per via parenterale una volta al giorno, come parte di un periodo di trattamento completo per MRGE (vedere le dosi nella tabella seguente).

Il trattamento per via endovenosa deve essere solitamente di breve durata e il passaggio al trattamento per via orale dovrà avvenire il più presto possibile.

Dosi raccomandate di esomeprazolo per via endovenosa

Gruppo di età Trattamento dell’esofagite erosiva da reflusso Trattamento sintomatico della MRGE
1-11 anni Peso <20 kg: 10 mg una volta al dì 10 mg una volta al dì
Peso ≥20 kg: 10 mg o 20 mg una volta al dì
12-18 anni 40 mg una volta al dì 20 mg una volta al dì

Modo di somministrazione

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Iniezione

Dose da 40 mg

Somministrare per iniezione endovenosa 5 ml della soluzione ricostituita (8 mg/ml) per almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg

Somministrare per iniezione endovenosa 2.5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) per almeno 3 minuti. L’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Dose da 10 mg

Somministrare per iniezione endovenosa 1.25 ml della soluzione ricostituita (8 mg/ml) per almeno 3 minuti. L’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Infusione

Dose da 40 mg

Somministrare la soluzione ricostituita mediante infusione endovenosa per 10-30 minuti.

Dose da 20 mg

Somministrare metà della soluzione ricostituita mediante infusione endovenosa per 10-30 minuti. L’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Dose da 10 mg

Somministrare un quarto della soluzione ricostituita mediante infusione endovenosa per 10-30 minuti. L’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità nota al principio attivo esomeprazolo o ad altri sostituiti benzimidazoli o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L’esomeprazolo non deve essere usato in associazione con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso involontaria, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente ulcera gastrica, deve essere esclusa la malignità, poiché il trattamento con Esomeprazolo Sandoz GmbH ev può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può portare a un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali quali Salmonella, Campylobacter e nei pazienti ospedalizzati anche Clostridium difficile (vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se si giudica inevitabile l’associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda uno stretto monitoraggio in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; l’esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

Esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Quando si inizia o si termina il trattamento con esomeprazolo, deve essere considerata la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19. Un’interazione si osserva tra clopidogrel e esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. Come precauzione, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato.

L’esomeprazolo, come tutti i farmaci acido-bloccanti, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo o acloridria. Questo deve essere considerato nei pazienti con ridotte riserve corporee o con fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 in terapia a lungo termine.

È stata riportata grave ipomagnesiemia in pazienti trattati per almeno tre mesi, e in molti casi per un anno, con inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo. Possono manifestarsi gravi episodi di ipomagnesiemia come affaticamento, tetano, delirio, convulsioni, capogiri ed aritmia ventricolare ma questi sintomi possono essere trascurati insidiosamente. Nei pazienti più colpiti, l’ipomagnesemia è migliorata dopo la somministrazione di magnesio e la sospensione del PPI.

Ai pazienti per i quali si prevede un trattamento prolungato o che assumono PPI con digossina o altri medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad es. diuretici), gli operatori sanitari devono misurare i livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento.

Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se usati ad elevati dosaggi e per lunghi periodi (>1 anno), possono provocare un modesto aumento del rischio di frattura all’anca, al polso e alla colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio riconosciuti.

Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio totale di fratture del 10-40%. Una parte di questo aumento può essere causato da altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere assistenza secondo le attuali linee guida e devono avere un adeguato apporto di vitamina D e calcio.

Interferenza con test di laboratorio

L’aumento del livello di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto almeno 5 giorni prima dell’inizio delle misurazioni CgA (vedere paragrafo 5.1).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Effetti dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri principi attivi

Medicinali con assorbimento pH-dipendente

La ridotta acidità intragastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP potrebbe aumentare o ridurre l’assorbimento di prodotti medicinali il cui assorbimento è dipendente dal pH gastrico. Come con altri medicinali che riducono l’acidità intragastrica, può diminuire l’assorbimento di medicinali quali ketoconazolo, itraconazolo e erlotinib e l’assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità di digossina del 10% (fino al 30% in due su dieci soggetti). E’ stata raramente riportata tossicità da digossina. Tuttavia, si deve prestare cautela quando esomeprazolo viene dato a dosi elevate nei pazienti anziani. Il monitoraggio terapeutico della digossina dovrebbe essere rafforzato.

È stato riferito che omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi dietro queste interazioni riferite non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono tramite inibizione di CYP2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati riferiti livelli sierici ridotti quando somministrati con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani ha dato luogo a una sostanziale riduzione nell’esposizione ad atazanavir (riduzione di circa il 75% di AUC, Cmax e Cmin). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha dato luogo a una riduzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir rispetto all’esposizione osservata atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’AUC, Cmax e Cmin medi di nelfinavir del 36-39% e l’AUC, Cmax e Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 erano ridotti del 75-92%.

Per saquinavir (in concomitanza con ritonavir), sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici (80-100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in concomitanza con ritonavir) e amprenavir (in concomitanza con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con o senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (in concomitanza con ritonavir). A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo e esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata e la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata.

Principi attivi metabolizzati da CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce CYP2C19, il principale enzima che metabolizza l’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a principi attivi metabolizzati da CYP2C19, quali diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% nella clearance del diazepam substrato di CYP2C19. La somministrazione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina ha causato un aumento del 13% dei valori minimi plasmatici della fenitoina in pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando viene introdotto o sospeso il trattamento con esomeprazolo. Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato Cmax e AUCτ di voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin in uno studio clinico ha mostrato che i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo accettato. Tuttavia,

nella fase post-marketing di esomeprazolo per via orale, durante il trattamento concomitante sono stati riferiti pochi casi isolati di INR elevato di rilevanza clinica. Si raccomanda il monitoraggio quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con esomeprazolo durante il trattamento con warfarin o con altri derivati delle cumarine.

Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori di CYP2C19. Omeprazolo, somministrato a dosi da 40 mg a soggetti sani in uno studio cross-over, ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo del 18% e del 26% rispettivamente, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69% rispettivamente.

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride ha dato luogo a un aumento del 32% nell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t½) ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici massimi di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando la cisapride è stata somministrata in associazione con esomeprazolo

Esomeprazolo non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo con il regime endovenoso ad alto dosaggio (80 mg

+ 8 mg/h). L’effetto di esomeprazolo sui farmaci metabolizzati da CYP2C19 può essere più pronunciato con questo regime terapeutico, ed i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti avversi, durante i 3 giorni del periodo di trattamento ev.

I risultati ottenuti da studi su soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg p.o. al giorno), risultante in una diminuzione media del 40% dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel ed in una diminuzione media del 14% dell’inibizione massima (ADP indotta) dell’aggregazione piastrinica.

Uno studio su soggetti sani ha mostrato che l’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel è diminuita quasi del 40% quando clopidogrel viene somministrato in concomitanza con una dose fissa della combinazione esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto a quando somministrato da solo.

Tuttavia, in questi soggetti, i livelli massimi d’inibizione (ADP indotta) dell’aggregazione piastrinica sono stati gli stessi nei gruppi trattati con clopidogrel e con clopidogrel + combinazione (esomeprazolo

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+ ASA).

Sono stati riportati dati divergenti, provenienti da studi osservazionali e clinici, sulle implicazioni cliniche di una interazione PK/PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di clopidogrel.

Meccanismo non noto

È stato riportato che i livelli sierici di tacrolimus aumentano se somministrato insieme ad esomeprazolo.

Quando somministrato insieme ad inibitori della pompa protonica, è stato segnalato un aumento dei livelli di metotrexato in alcuni pazienti. In caso di somministrazione di alte dosi di metotrexato potrebbe essere necessario prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con esomeprazolo.

Effetti di altri principi attivi sulla farmacocinetica di esomeprazolo

Esomeprazolo viene metabolizzato da CYP2C19 e CYP3A4. La somministrazione concomitante orale di esomeprazolo e un inibitore di CYP3A4, la claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha dato luogo ad un raddoppiamento nell’esposizione (AUC) a esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore associato di CYP2C19 e CYP3A4 può dar luogo ad un’esposizione a esomeprazolo più che raddoppiata. L’inibitore di CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo

ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. Un aggiustamento di dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, deve essere considerato un aggiustamento di dose in pazienti con compromissione epatica grave e qualora sia indicato il trattamento a lungo termine.

I farmaci noti per indurre CYP2C19 o CYP3A4 o entrambi (come rifampicina ed erba di San Giovanni), aumentando il metabolismo di esomeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Per esomeprazolo i dati clinici relativi all’esposizione in gravidanza sono insufficienti. Con omeprazolo, la miscela racemica, non sono state osservate malformazioni o effetti fetotossici negli studi epidemiologici condotti su un vasto numero di donne in gravidanza. Studi su animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale.

Studi su animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Si deve usare cautela nel prescrivere Esomeprazolo Sandoz GmbH ev alle donne in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’esomeprazolo venga escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi su donne in allattamento. Pertanto Esomeprazolo Sandoz GmbH ev non deve essere usato durante l’allattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Esomeprazolo Sandoz GmbH e.v. non influenza la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Le seguenti reazioni avverse sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo somministrato per via orale o endovenosa e durante gli studi post-marketing con somministrazione per via orale.

Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10),

non comune ( 1/1000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: leucopenia, trombocitopenia Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni di ipersensibilità ad es. febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Edema periferico Raro: Iponatriemia

Non nota: Ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.4), grave ipomagnesemia che può essere correlata a ipocalcemia

Disturbi psichiatrici

Non comune: Insonnia

Raro: Agitazione, confusione, depressione Molto raro: Aggressività, allucinazioni

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea

Non comune: Capogiri, parestesia, sonnolenza Raro: Alterazioni del gusto

Patologie dell’occhio

Non comune: Visione offuscata

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: Vertigini

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: Broncospasmo

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito Non comune: Bocca secca

Raro: Stomatite, candidosi gastrointestinale Non nota: colite microscopica

Patologie epatobiliari

Non comune: Aumento degli enzimi epatici Raro: Epatite con o senza ittero

Molto raro: Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con malattia epatica preesistente.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: reazioni al sito di somministrazione *

Non comune: Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria Raro: Alopecia, fotosensibilità

Molto raro: Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Raro: Artralgia, mialgia

Molto raro: Debolezza muscolare

Patologie renali e urinarie

Molto raro: Nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata riportata in concomitanza insufficienza renale.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

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Molto raro: Ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: Malessere, aumento della sudorazione

* Reazioni al sito di somministrazione sono state osservate principalmente in uno studio con esposizione ad alte dosi per 3 giorni (72 ore). Vedere paragrafo 5.3.

Alterazione della vista irreversibile è stata riportata in casi isolati di pazienti criticamente malati che hanno ricevuto omeprazolo (il racemo) per iniezione endovenosa, specialmente ad alte dosi, ma nessuna relazione causale è stata stabilita.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

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Fino ad oggi l’esperienza di sovradosaggio deliberato è molto limitata. I sintomi descritti con una dose orale di 280 mg sono stati sintomi gastrointestinali e debolezza. Dosi orali singole di 80 mg di esomeprazolo e dosi endovenose di 308 mg di esomeprazolo su 24 ore sono state prive di conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. Esomeprazolo si lega estensivamente alle proteine plasmatiche e pertanto non è facilmente dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere utilizzate misure di supporto generali.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per l’ulcera peptica e la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), inibitori della pompa protonica

Codice ATC: A02B C05

Esomeprazolo è l’S-isomero di omeprazolo e riduce la secrezione di acido gastrico attraverso un meccanismo di azione specifico mirato. È un inibitore specifico della pompa acida nella cellula parietale. L’R-isomero e l’S-isomero di omeprazolo hanno attività farmacodinamica simile.

Sito e meccanismo di azione

Esomeprazolo è una base debole e si concentra e viene convertito in forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+K+-ATPasi – la pompa acida e inibisce la secrezione dell’acido sia al basale che stimolata.

Effetto sulla secrezione di acidi gastrici

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH intragastrico superiore a 4 veniva mantenuto per un tempo medio rispettivamente di 13 e 17 ore nell’arco delle 24 ore in pazienti con MRGE sintomatica. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che esomeprazolo sia somministrato per via orale o endovenosa.

Utilizzando AUC come parametro surrogato per la concentrazione plasmatica, è stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione di acidi e l’esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Durante la somministrazione endovenosa di 80 mg di esomeprazolo in infusione in bolo di 30 minuti seguita da una infusione endovenosa continua di 8 mg/h per 23,5 ore, un pH intragastrico superiore a 4, e un pH superiore a 6 sono stati mantenuti per un tempo medio rispettivamente di 21 ore, e 11 -13 ore, su 24 ore nei soggetti sani.

Effetti terapeutici sull’inibizione di acidi

La remissione dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo 40 mg avviene in circa il 78% dei pazienti, dopo 4 settimane e nel 93% dopo 8 settimane di trattamento orale.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con ulcera peptica emorragica confermata da endoscopia, caratterizzata secondo Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) venivano randomizzati per il trattamento con esomeprazolo soluzione per infusione (n=375) o placebo (n=389). In seguito a emostasi endoscopica, i pazienti venivano trattati con 80 mg di esomeprazolo in infusione endovenosa per 30 minuti seguita da infusione continua di 8 mg/h oppure con placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti venivano trattati con 40 mg di esomeprazolo orale in open-label per 27 giorni per la soppressione degli acidi. La comparsa di nuova emorragia entro 3 giorni era del 5,9% nel gruppo

trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3% nel gruppo placebo. 30 giorni dopo il trattamento la comparsa di nuova emorragia nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al gruppo trattato con placebo era 7,7% vs. 13,6%.

Altri effetti correlati all’inibizione degli acidi

Durante il trattamento con principi attivi antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla riduzione della secrezione di acidi. Anche la Cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità gastrica.

L’aumento del livello di CgA può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini. I report dalla letteratura indicano che il trattamento con l’inibitore di pompa protonica deve essere interrotto almeno 5 giorni prima dell’inizio delle misurazioni di CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si sono normalizzati dopo 5 giorni, le misurazioni devono essere ripetute 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con esomeprazolo.

Un aumento nel numero di cellule ECL , probabilmente collegato all’aumento dei livelli sierici di gastrina, è stato osservato sia nei bambini che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati di non rilevanza clinica.

Durante il trattamento orale a lungo termine con principi attivi antisecretori, è stata riferita l’insorgenza di cisti glandulari gastriche con frequenza piuttosto aumentata. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica della marcata inibizione della secrezione di acidi, sono benigni e sembrano essere reversibili.

La ridotta acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo inclusi gli inibitori della pompa protonica, aumenta il numero di batteri gastrici normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare ad un rischio lievemente aumentato delle infezioni gastrointestinali, quali Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche il Clostridium difficile .

In uno studio in pazienti pediatrici con MRGE (<1 a 17 anni di età) trattati con trattamento a lungo termine PPI, il 61% dei bambini ha sviluppato gradi minori di iperplasia delle cellule ECL senza rilevanza clinica nota e senza sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi .

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 0,22 L/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo ed escrezione

L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende da CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione degli idrossi- e dismetil-metaboliti di esomeprazolo. La restante parte dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita plasmatico.

I parametri riportati sotto riflettono principalmente la farmacodinamica in individui con un enzima CYP2C19 funzionale, metabolizzatori estensivi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 L/h dopo dose singola e di circa 9 L/h dopo somministrazione ripetuta. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 1,3 ore dopo dose ripetuta una volta al giorno. L’esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una correlazione dose-AUC non lineare dopo somministrazione ripetuta. Questo rapporto di dose- e tempo-dipendenza è dovuto ad una riduzione del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica causata probabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone.

Nel corso della somministrazione una volta al giorno l’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le dosi senza alcuna tendenza all’accumulo.

Il picco di concentrazione plasmatica media, a seguito della somministrazione ripetuta di iniezioni endovenose di esomeprazolo 40 mg, è di circa 13,6 micromol/L. Il picco di concentrazione plasmatica media, dopo una dose orale corrispondente, è di circa 4,6 micromol/L. Un leggero aumento (circa del 30%) può essere osservato nella esposizione totale dopo la somministrazione endovenosa rispetto alla somministrazione orale.

C’è un aumento dose-lineare dell’esposizione totale dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo come infusione di 30 minuti (40 mg, 80 mg o 120 mg) seguita da infusione continua (4 mg/h o 8 mg/h) su 23,5 ore.

I principali metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione di acidi gastrici. Quasi l’80% della dose orale di esomeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1% del composto originario viene ritrovato nelle urine.

Popolazioni speciali di pazienti

Circa 2,9 ± 1,5% della popolazione è carente di enzima CYP2C19 funzionale. Questi individui vengono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui il metabolismo di esomeprazolo viene probabilmente catalizzato essenzialmente da CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg di esomeprazolo per via orale, l’esposizione totale media era di circa il 100% più elevata nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori estensivi). Le concentrazioni plasmatiche massime medie erano aumentate di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate nel caso di somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo.

Il metabolismo di esomeprazolo non viene alterato in maniera significativa nei soggetti anziani (71-80 anni di età).

In seguito a una dose orale singola di 40 mg di esomeprazolo l’esposizione totale media è di circa il 30% più elevata nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno non sono state osservate differenze legate al sesso di appartenenza. Differenze simili sono state osservate nel caso di somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo.

Il metabolismo di esomeprazolo in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata può essere compromesso. La velocità metabolica viene ridotta in pazienti con disfunzione epatica grave causando un raddoppiamento dell’esposizione totale di esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti MRGE con grave disfunzione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg.

Per i pazienti con ulcere sanguinanti e grave compromissione epatica, dopo una dose in bolo iniziale di 80 mg, una dose massima in infusione continua endovenosa di 4 mg/h per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza ad accumularsi con la monosomministrazione giornaliera.

Non sono stati eseguiti studi in pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché il rene è responsabile della secrezione dei metaboliti di esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto originario, non si prevede che il metabolismo di esomeprazolo sia modificato nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Popolazione pediatrica

In uno studio randomizzato, in aperto, multi-nazione, a dose ripetuta, esomeprazolo è stato dato una volta al giorno con un’iniezione della durata di 3 minuti per quattro giorni. Lo studio ha incluso un totale di 59 pazienti in età pediatrica 0-18 anni, dei quali 50 pazienti (7 bambini nella fascia di età 1-5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati per la farmacocinetica di esomeprazolo.

La tabella seguente descrive l’esposizione sistemica a esomeprazolo in seguito a somministrazione endovenosa della durata di 3 minuti in pazienti pediatrici e soggetti adulti sani. I valori nella tabella sono medie geometriche (intervallo). La dose da 20 mg per gli adulti è stata somministrata come infusione della durata di 30 minuti. La Css max è stata misurata 5 minuti dopo la somministrazione in tutti i gruppi pediatrici e 7 minuti dopo la somministrazione negli adulti trattati con la dose di 40 mg, e alla fine dell’infusione negli adulti trattati con la dose di 20 mg.

Gruppo di età Gruppo di dosaggio AUC (mcmol*h/l) Css,max (mcmol/l)
0-1 mese* 0.5 mg/kg (n=6) 7.5 (4.5-20.5) 3.7 (2.7-5.8)
1-11 mesi* 1.0 mg/kg (n=6) 10.5 (4.5-22.2) 8.7 (4.5-14.0)
1-5 anni 10 mg (n=7) 7.9 (2.9-16.6) 9.4 (4.4-17.2)
6-11 anni 10 mg (n=8) 6.9 (3.5-10.9) 5.6 (3.1-13.2)
20 mg (n=8) 20 mg (n=6)** 14.4 (7.2-42.3) 10.1 (7.2-13.7) 8.8 (3.4-29.4) 8.1 (3.4-29.4)
12-17 anni 20 mg (n=6) 8.1 (4.7-15.9) 7.1 (4.8-9.0)
40 mg (n=8) 17.6 (13.1-19.8) 10.5 (7.8-14.2)
Adulti 20 mg (n=22) 5.1 (1.5-11.8) 3.9 (1.5-6.7)
40 mg (n=41) 12.6 (4.8-21.7) 8.5 (5.4-17.9)

* Un paziente nel gruppo di età da 0 fino a 1 mese è definito come un paziente con un’età corretta di ≥ 32 settimane complete e <44 settimane complete, dove l’età corretta era la somma dell’età gestazionale e dell’età dopo la nascita in settimane complete. Un paziente nel gruppo di età da 1 a 11 mesi aveva una età corretta di ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti esclusi, 1 molto probabilmente era un metabolizzatore lento del CYP2C19 e 1 era in trattamento concomitante con un inibitore del CYP3A4.

Previsioni basate sui modelli indicano che la Css max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo con infusioni della durata di 10 minuti, 20 minuti e 30 minuti sarà ridotta in media dal 37% al 49%, dal 54% al 66% e dal 61% al 72%, rispettivamente, in tutti i gruppi di età e dose rispetto a quando la dose viene somministrata con un’iniezione di 3 minuti.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi preclinici non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di tossicità per dose singola o ripetuta, di tossicità embrio-fetale e di mutagenesi. Gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati per via orale con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Questi effetti gastrici sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria a una ridotta produzione di acidi gastrici e sono stati osservati nel ratto dopo trattamento a lungo termine con gli inibitori della secrezione gastrica. Nel programma non-clinico per la formulazione endovenosa di esomeprazolo non c’era alcuna evidenza di vaso- irritazione, ma è stata notata una leggera reazione infiammatoria del tessuto al sito di iniezione dopo iniezione sottocutanea (paravenosa). Vedere paragrafo 4.8.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Edetato disodico,

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH).

 

06.2 Incompatibilità

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Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Polvere per soluzione iniettabile o per infusione: 2 anni.

Validità dopo ricostituzione/diluizione della soluzione per infusione:

Stabilità della soluzione ricostituita:

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore se il medicinale viene conservato a 25°C al riparo dalla luce e per 24 ore se il medicinale viene conservato a 5°C ± 3°C al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 5°C ± 3°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e convalidate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Esomeprazolo Sandoz GmbH è confezionato in flaconcini di vetro da 5 ml costituiti da un tubo di vetro incolore con resistenza idrolitica della superficie interna del gruppo I. Ogni flaconcino è chiuso con un tappo in gomma e coperto da una capsula in alluminio/polipropilene.

Confezione: 1, 5, 10, 20 flaconcini.

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E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle visibili e scolorimento. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida. Solo monouso. Quando si somministra una dose di 20 mg deve essere utilizzata solo metà della soluzione ricostituita. La soluzione inutilizzata deve essere eliminata in conformità alla normativa locale vigente.

Iniezione 40 mg

La soluzione iniettabile (8 mg/ml) si prepara aggiungendo 5 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida ed incolore.

Infusione 40 mg

La soluzione per infusione si prepara sciogliendo il contenuto di un flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

Infusione di 80 mg

La soluzione per infusione si prepara sciogliendo il contenuto di due flaconcini di esomeprazolo 40 mg in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida e incolore.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz GmbH – Biochemiestrasse, 10 – 6250 Kundl (Austria)

Rappresentante per l’Italia: Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“40 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione” 1 flaconcino vetro AIC n. 039880012 “40 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione” 5 flaconcini vetro AIC n. 039880024 “40 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione” 10 flaconcini vetro AIC n. 039880036 “40 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione” 20 flaconcini vetro AIC n. 039880048

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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06/02/2012

 

10.0 Data di revisione del testo

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22/05/2014

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Esodor – 14 Cpr Gastrores 40 mg
  • Esomeprazolo Aristo 20 mg – 14 Cps Gas40 mg

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