Etcamah
Etcamah (Camizestrant)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Etcamah: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Etcamah
01.0 Denominazione del medicinale
Etcamah 75 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di camizestrant.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa rivestita con film di colore beige, rotonda, biconvessa, con impresso “CM” sopra “75” su un lato e senza incisioni sul retro. Diametro approssimativo: 9 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, positivo ai recettori degli estrogeni (ER) e HER2-negativo, in presenza di mutazione di ESR1 e in assenza di progressione di malattia durante la terapia endocrina di prima linea in associazione a un inibitore di CDK4/6 (per la selezione dei pazienti basata su biomarcatori, vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Nelle donne in pre- o perimenopausa e negli uomini, il trattamento con Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 deve essere somministrato in combinazione con un agonista o un antagonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (Luteinising Hormone Releasing Hormone, LHRH).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Selezione dei pazienti
I pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, ER-positivo e HER2negativo, in trattamento endocrino di prima linea devono essere selezionati per il trattamento in base alla presenza di mutazioni di ESR1 nel plasma o in un campione tumorale, con prelievo ogni 3 mesi fino alla rilevazione di una mutazione di ESR1; questa valutazione deve essere effettuata utilizzando un dispositivo medico diagnostico in vitro (In Vitro Diagnostic medical device, IVD) con marcatura CE e con la specifica destinazione d’uso (vedere paragrafo 5.1). Se non è disponibile un test IVD con marchio CE, deve essere utilizzato un test alternativo validato. Posologia
La dose raccomandata di Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 è di 75 mg una volta al giorno. Al momento dell’inizio del trattamento con Etcamah, l’inibitore di CDK4/6 deve essere continuato alla stessa dose di quando è stata rilevata la mutazione di ESR1.
Per informazioni sul dosaggio raccomandato, fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) dell’inibitore di CDK4/6 o dell’agonista o dell’antagonista dell’LHRH. Se l’inibitore di CDK4/6 viene interrotto definitivamente, anche Etcamah deve essere interrotto.
Durata del trattamento Il trattamento con Etcamah deve proseguire fino a quando viene osservato un beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.
Dose saltata Se si salta una dose di Etcamah, la si può assumere immediatamente entro 6 ore dall’ora in cui la si assume di solito. Dopo più di 6 ore, la dose deve essere saltata per quel giorno. La dose successiva di Etcamah deve essere assunta alla solita ora.
Vomito Se il paziente vomita, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La dose successiva di Etcamah deve essere assunta alla solita ora.
Monitoraggio dell’associazione di Etcamah con gli inibitori di CDK4/6 Per l’associazione di Etcamah con gli inibitori di CDK4/6, l’ECG deve essere valutato prima di iniziare il trattamento, approssimativamente al giorno 8 e al giorno 15 del primo ciclo, e successivamente quando clinicamente indicato. In seguito, il monitoraggio durante il trattamento in associazione deve essere effettuato secondo le raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) dell’inibitore di CDK4/6 somministrato in concomitanza. In caso di prolungamento dell’intervallo QTc durante il trattamento, si raccomanda un monitoraggio dell’ECG più frequente.
Inoltre, per l’associazione di Etcamah con ribociclib, il trattamento deve essere iniziato solo in pazienti con un valore dell’intervallo QTcF inferiore a 450 ms, e l’analisi degli elettroliti deve essere eseguita prima di iniziare il trattamento di combinazione, al giorno 15 e successivamente quando clinicamente indicato. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ribociclib per le linee guida relative agli aggiustamenti posologici e per altre informazioni rilevanti sulla sicurezza.
Aggiustamenti della dose Il trattamento con Etcamah può essere temporaneamente e/o definitivamente interrotto per gestire le reazioni avverse secondo le linee guida per la modifica della dose fornite nella Tabella 1. Tabella 1 Modifica della dose raccomandata per Etcamah
| Tossicità secondo i criteri CTCAE NCI (v5.0) | Azione |
| Bradicardia a Sintomatica, Grado CTCAE ≥ 2 | Considerare di sospendere temporaneamente il trattamento con Etcamah mentre si valutano i medicinali concomitanti noti per causare bradicardia. Se non viene identificato alcun medicinale concomitante che possa contribuire alla bradicardia, sospendere temporaneamente Etcamah fino alla risoluzione dei sintomi della bradicardia. Se viene identificato un medicinale concomitante che possa contribuire alla bradicardia, prendere in considerazione di interrompere o modificare la dose di questo agente fino alla risoluzione dei sintomi di bradicardia e quindi riavviare il trattamento con Etcamah. Considerare la rivalutazione della frequenza cardiaca dopo il riavvio del trattamento con Etcamah alla visita clinica successiva o come clinicamente indicato. Interrompere permanentemente Etcamah per bradicardia sintomatica persistente. |
| Disturbi visivi b Grado CTCAE ≥ 2/che limitano le attività strumentali della vita quotidiana | Se i sintomi visivi sono progressivi, persistenti o interferiscono con le attività strumentali della vita quotidiana, considerare la consultazione di un oculista. La decisione relativa alla sospensione del trattamento deve basarsi sulla valutazione clinica. |
| Evento avverso di Grado 3 o superiore valutato come correlato causalmente a Etcamah | Sospendere temporaneamente la somministrazione di Etcamah fino alla risoluzione al grado CTCAE 2 o inferiore, quindi riavviare il trattamento con Etcamah. Considerare l’interruzione permanente di Etcamah per EA ricorrenti di grado 3 o superiore. |
EA = Evento avverso; CTCAE = Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi; NCI = National Cancer Institute. a. La bradicardia include bradicardia e bradicardia sinusale. b. Gli effetti visivi includono fotopsia, visione offuscata, compromissione della visione, diplopia e fotofobia appartenenti al SOC MedDRA patologie dell’occhio, nonché perseverazione visiva appartenente al SOC MedDRA patologie del sistema nervoso.
Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante quando camizestrant è stato somministrato in concomitanza con abemaciclib o palbociclib. Quando camizestrant 75 mg è stato somministrato in associazione a ribociclib, l’esposizione a camizestrant è aumentata a livelli paragonabili a quelli osservati con una dose da 150 mg in monoterapia (vedere paragrafo 4.9).
Popolazioni speciali
Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose di camizestrant in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di camizestrant in pazienti affetti da compromissione renale lieve o moderata. Etcamah non è raccomandato per pazienti con insufficienza renale severa (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di camizestrant per pazienti affetti da compromissione epatica lieve (criteri NCI). Come misura precauzionale, l’uso di camizestrant in pazienti con compromissione epatica moderata e severa deve essere evitato. I pazienti con compromissione epatica lieve possono assumere camizestrant (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di camizestrant nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
La compressa deve essere deglutita intera con acqua e può essere assunta con o senza cibo, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. Etcamah non deve essere assunto se la compressa è rotta, incrinata o comunque non integra. La compressa non deve essere masticata, frantumata, sciolta o divisa perché questi metodi di somministrazione non sono stati studiati negli studi clinici.
04.3 Controindicazioni
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Bradicardia, quando in associazione a medicinali noti per aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc
Sono stati segnalati casi di bradicardia e prolungamento dell’intervallo QTc nel trattamento con camizestrant in associazione a un inibitore di CDK4/6 (vedere paragrafo 4.8). È stato osservato un caso non fatale di torsioni di punta in un paziente con bradicardia e prolungamento dell’intervallo QTc per camizestrant in associazione a ribociclib. Considerando che la bradicardia nel contesto di un potenziale prolungamento dell’intervallo QTc può aumentare il rischio di aritmia, occorre prestare attenzione quando si somministra camizestrant in combinazione con agenti noti per causare il prolungamento dell’intervallo QTc, ad esempio ribociclib. Fare riferimento alle raccomandazioni per il monitoraggio (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Camizestrant viene metabolizzato dal fegato. Si prevede che i pazienti con funzionalità epatica compromessa presentino un’esposizione maggiore a camizestrant. Come misura precauzionale, l’uso di camizestrant in pazienti con compromissione epatica moderata e severa deve essere evitato. I pazienti con compromissione epatica lieve possono assumere camizestrant. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di camizestrant per pazienti affetti da compromissione epatica lieve (criteri NCI) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Camizestrant è un inibitore reversibile di CYP3A4/5 e CYP2B6 e provoca l’inibizione dei seguenti trasportatori di farmaci: la glicoproteina P (P-gp), la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) e il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1). Camizestrant è un potente inibitore irreversibile, tempo-dipendente, di CYP2C9 e CYP2C19. Camizestrant è un substrato di CYP3A4/5 e di P-gp.
Effetti di altri medicinali su camizestrant
Induttori di CYP3A4/5 Si prevede che l’esposizione a camizestrant diminuisca in caso di somministrazione concomitante con induttori moderati e potenti del CYP3A4/5. A livello clinico, una singola dose da 75 mg di camizestrant somministrata per via orale in concomitanza con dosi ripetute di carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, ha determinato rapporti tra le medie geometriche della C e dell’AUC di max camizestrant pari rispettivamente a 0,41 [IC al 90%: 0,37-0,46] e 0,29 [IC al 90%: 0,28-0,32]. La cosomministrazione di camizestrant e un forte induttore di CYP3A4/5 (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed iperico (noto anche come erba di San Giovanni) deve essere evitata. Deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale debole di induzione di CYP3A4/5.
In caso di somministrazione concomitante di camizestrant in associazione a ribociclib, più un induttore moderato di CYP3A4/5 (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: ad esempio, bosentan, nafcillina, modafinil e fenobarbital), non è necessario alcun aggiustamento della dose di camizestrant. In caso di somministrazione concomitante di camizestrant in associazione ad abemaciclib o palbociclib, l’uso di tali induttori moderati del CYP3A4/5 deve essere evitato passando a un farmaco concomitante alternativo (vedere paragrafo 5.2).
Inibitori di CYP3A4/5 In uno studio clinico, l’uso concomitante di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4/5, ha determinato un aumento della media geometrica della C e dell’AUC di camizestrant pari max inf rispettivamente a 1,37 volte e 1,90 volte. Camizestrant in associazione a ribociclib deve essere evitato in pazienti che assumono forti inibitori di CYP3A4/5. Inoltre, occorre prestare attenzione quando si combinano camizestrant e ribociclib in associazione a inibitori deboli (ad esempio, clorzoxazone e fosaprepitant) e moderati (ad esempio, aprepitant e diltiazem) di CYP3A4/5.
Effetti di camizestrant su altri medicinali
Substrati di CYP2C9 e CYP2C19 I dati in vitro in combinazione con modelli meccanicistici statici mostrano che camizestrant è un potente inibitore irreversibile, tempo-dipendente sia di CYP2C9 sia di CYP2C19. Ciò significa che l’inibizione è irreversibile e che, per ripristinare l’attività enzimatica, è necessaria una nuova sintesi degli enzimi. Pertanto, si prevede che camizestrant aumenti i livelli di esposizione dei medicinali che sono substrati di CYP2C9 e/o CYP2C19. Non sono disponibili dati clinici in vivo. I medicinali che sono substrati sensibili (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: clobazam, omeprazolo, pantoprazolo e proguanile) o substrati di CYP2C9 e/o CYP2C19 con indice terapeutico ristretto (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: fenitoina e warfarin) devono essere interrotti almeno 2 settimane prima della prima dose di Etcamah e non utilizzati per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di Etcamah.
La somministrazione concomitante di camizestrant e substrati moderatamente sensibili di CYP2C9 (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: flurbiprofene, siponimod e glibenclamide) e/o CYP2C19 (compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: esomeprazolo, voriconazolo e lansoprazolo) può essere consentita con cautela; tuttavia, se possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi.
Substrati di CYP3A4/5 In uno studio clinico, l’uso concomitante di camizestrant ha aumentato rispettivamente di 1,50 volte e di 1,99 volte la media geometrica della C e dell’AUC di midazolam, un substrato sensibile di max CYP3A4/5; pertanto, camizestrant è un debole inibitore del CYP3A4/5. Camizestrant deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza con substrati sensibili di CYP3A4/5 (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: budesonide, buspirone, dronedarone, ivabradina, lurasidone, midazolam, quetiapina, sildenafil e simvastatina). I substrati di CYP3A4/5 con indice terapeutico ristretto (ad esempio alfentanil e fentanil) possono richiedere un aggiustamento della dose e devono essere monitorati attentamente.
Substrati sensibili di OATP1B1 I dati in vitro indicano che camizestrant è un inibitore dell’OATP1B1. Pertanto, camizestrant può aumentare i livelli di esposizione dei medicinali che sono substrati dell’OATP1B1, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, glibenclamide e lovastatina. Non sono disponibili dati clinici in vivo. I medicinali con un indice terapeutico ristretto e che sono substrati sensibili dell’OATP1B1 devono essere evitati. L’uso di medicinali che sono substrati sensibili dell’OATP1B1 è consentito, ma richiedono cautela e uno stretto monitoraggio dei pazienti per possibili interazioni farmacologiche.
Substrati sensibili della BCRP I dati in vitro mostrano che camizestrant è un inibitore della BCRP. Pertanto, camizestrant può aumentare i livelli di esposizione dei medicinali che sono substrati della BCRP. Non sono disponibili dati clinici in vivo. I medicinali che sono substrati sensibili della BCRP, ad esempio rosuvastatina, sulfasalazina e sofosbuvir, sono consentiti ma richiedono cautela e uno stretto monitoraggio dei pazienti per possibili interazioni farmacologiche. I medicinali che hanno un indice terapeutico ristretto e sono substrati sensibili della BCRP devono essere evitati.
Substrati sensibili della P-gp I dati in vitro mostrano che camizestrant è un inibitore della P-gp. Pertanto, camizestrant può aumentare i livelli di esposizione dei medicinali che sono substrati della P-gp, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, edoxaban, digossina, fexofenadina e dabigatran etexilato. Non sono disponibili dati clinici in vivo. I medicinali che hanno un indice terapeutico ristretto e sono substrati sensibili della P-gp devono essere evitati. I medicinali che sono substrati sensibili della P-gp sono consentiti, ma richiedono cautela e uno stretto monitoraggio dei pazienti per possibili interazioni farmacologiche.
Substrati sensibili di CYP2B6 I dati in vitro mostrano che camizestrant è un inibitore del citocromo P450 2B6 (CYP2B6). Pertanto, camizestrant può aumentare i livelli di esposizione dei medicinali che sono substrati di CYP2B6. Non sono disponibili dati clinici in vivo. Quei medicinali che sono substrati sensibili di CYP2B6 inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: bupropione, nevirapina, ketamina e ciclofosfamide devono essere evitati. Tutti gli altri substrati di CYP2B6 sono consentiti ma richiedono cautela e uno stretto monitoraggio dei pazienti per possibili interazioni farmacologiche.
Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT
Camizestrant in associazione a ribociclib è stato studiato clinicamente, ed è stato osservato un caso non fatale di torsioni di punta in un paziente con bradicardia e prolungamento dell’intervallo QTc in trattamento con camizestrant in associazione a ribociclib. Si raccomanda di monitorare clinicamente i pazienti e di aggiustare le dosi come specificato nel RCP approvato di ribociclib. La somministrazione concomitante di altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e/o presentare un rischio noto di torsioni di punta (ad esempio ciprofloxacina, levofloxacina, ondansetron, escitalopram, venlafaxina, fluconazolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil e pimozide) deve essere evitata. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, monitorare gli ECG come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Sulla base del suo meccanismo di azione e dei dati preclinici, camizestrant può essere pericoloso per il feto se somministrato a una donna incinta. Alle donne in età fertile deve essere indicato di evitare una gravidanza durante il trattamento con camizestrant. Prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza e confermato negativo, e si deve considerare di ripeterlo durante l’intero corso di trattamento.
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con camizestrant e per i seguenti periodi dopo il completamento del trattamento con camizestrant: almeno 4 settimane per le donne e 1 settimana per gli uomini.
Gravidanza
Non esistono dati relativi all’uso di camizestrant in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, incluse letalità embrionale e distocia (vedere paragrafo 5.3). In base ai dati sugli animali e al suo meccanismo d’azione, camizestrant non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con camizestrant.
Allattamento
Non è noto se camizestrant e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. In base ai dati sugli animali (vedere paragrafo 5.3), il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto prima del trattamento con camizestrant e non deve essere ripreso prima che siano trascorse 4 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non vi sono dati sull’effetto di camizestrant sulla fertilità umana. I risultati di studi sugli animali hanno dimostrato che camizestrant ha marcati effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili in topi, ratti e cani nonché effetti funzionali sulla fertilità femminile e maschile nei ratti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, in quanto l’associazione può causare stanchezza e capogiri (vedere paragrafo 4.8). Etcamah, può causare disturbi visivi transitori nella visione periferica, che consistono principalmente nella fotopsia, che non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare. Tuttavia, i pazienti che manifestano questi sintomi devono essere avvisati di prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sintesi del profilo di sicurezza di Etcamah si basa sui dati aggregati di 263 pazienti che hanno ricevuto Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 negli studi di fase III (SERENA-6) e di fase I (SERENA-1).
Le reazioni avverse più comuni (≥ 15%) per Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 sono state neutropenia (59,7%), disturbi visivi (40,7%), infezioni (38,4%), diarrea (21,3%), nausea (21,3%), anemia (21,3%), stanchezza (20,5%), bradicardia (19,8%) e leucopenia (15,6%). Tra queste, le reazioni avverse al farmaco (Adverse Drug Reactions, ADRs) identificate per Etcamah sono state disturbi visivi (40,7%) e bradicardia (19,8%). Le reazioni avverse comuni di Grado 3 o 4 (≥ 2%) per Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 sono state neutropenia (46,4%), leucopenia (9,1%), anemia (3,4%), infezioni (3,4%) e alanina aminotransferasi aumentata (2,3%).
Le reazioni avverse gravi comuni (≥ 1%) segnalate in pazienti trattati con Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 includevano infezioni (3,4%) e piressia (1,1%).
Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento con Etcamah in pazienti trattati con Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 sono state neutropenia (0,4%) e prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (0,4%).
Le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato a una modifica della dose di Etcamah in pazienti trattati con Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 sono state infezioni (6,8%), neutropenia (6,5%), bradicardia (4,2%), prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (3,4%), diarrea (2,3%), vomito (2,3%) e disturbi visivi (2,3%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse al farmaco identificate per Etcamah nell’ associazione di Etcamah e inibitori di CDK4/6 sono disturbi visivi e bradicardia. Nella Tabella 2 sono inoltre riportate le reazioni avverse e la relativa incidenza, identificate per l’associazione di Etcamah e inibitori di CDK4/6 nel pool di dati di Etcamah in associazione a inibitori di CDK4/6 (n = 263).
Nello studio SERENA-6, la durata mediana dell’esposizione a Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 è stata di 15,54 mesi e quella a un inibitore dell’aromatasi (AI) in associazione a un inibitore di CDK4/6 è stata di 7,36 mesi.
Le frequenze delle reazioni avverse negli studi clinici si basano su frequenze di eventi avversi per tutte le cause, in cui una percentuale degli eventi per una reazione avversa può avere cause diverse dal farmaco, come la malattia, altri farmaci o cause non correlate.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e per frequenza discendente del termine di gruppo MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto rara (< 1/10 000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2 Reazioni avverse al farmaco riportate per Etcamah in associazione a un inibitore di CDK4/6 (n = 263) a
| SOC MedDRA | Termine MedDRA | Tutti i gradi categoria | Grado 3 o 4 categoria |
| Infezioni ed infestazioni | Infezionid,e,f,g | Molto comune | Comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia e,f,g,h | Molto comune | Molto comune |
| Anemiae,f,g,i | Molto comune | Comune | |
| Leucopeniae,f,g,j | Molto comune | Comune | |
| Trombocitopeniae,f,g,k | Molto comune | Comune | |
| Linfopeniaf,g | Comune | Non comune | |
| Neutropenia febbrilee,f,g | Non comune | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridottoe,f,g | Comune | Non comune |
| Ipokaliemiag | Comune | Comune | |
| Ipofosfatemiag | Comune | Non comune | |
| Ipocalcemiag | Comune | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Capogirof,g | Molto comune | Non comune |
| Cefaleaf,g | Molto comune | Non comune | |
| Disgeusiae,f | Comune | Non comune | |
| Sincopeg | Comune | Non comune | |
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivib | Molto comune | Non comune |
| Occhio seccoe,g | Molto comune | – | |
| Patologie cardiache | Bradicardiac | Molto comune | – |
| Torsioni di puntag | Non comune | Non comune | |
| Patologie vascolari | Trombosi venosa profondae,f | Comune | Non comune |
| Emboliae | Non comune | Non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosseg | Molto comune | – |
| Dispneag | Comune | Non comune | |
| Embolia polmonaree,f | Non comune | Non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Diarreae,f,g | Molto comune | Comune |
| Nauseae,f,g | Molto comune | Non comune | |
| Vomitoe,f,g | Molto comune | Non comune | |
| Stipsig | Comune | – | |
| Dolore addominaleg | Comune | Comune | |
| Stomatitee,f,g | Comune | – | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Pruritof,g | Comune | – |
| Alopeciae,f,g | Comune | – | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsaleg | Molto comune | Comune |
| Stanchezzae,f,g | Molto comune | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Asteniae,g | Molto comune | Non comune |
| Piressiae,f,g | Comune | Non comune | |
| Esami diagnostici | Aspartato aminotransferasi aumentata e,f,g | Comune | Non comune |
| Alanina aminotransferasi aumentatae,f,g | Comune | Comune | |
| Creatinina ematica aumentatae,g | Comune | – | |
| QT dell’elettrocardiogramma prolungato | Comune | Comune |
a. Classificato in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE), versione 5.0 del National Cancer Institute. b. Gli effetti visivi includono fotopsia, visione offuscata, compromissione della visione, diplopia e fotofobia appartenenti al SOC MedDRA patologie dell’occhio, nonché perseverazione visiva appartenente al SOC MedDRA patologie del sistema nervoso. Oltre a camizestrant, la visione offuscata è una ADR per palbociclib mentre la fotopsia è una ADR per abemaciclib. c. La bradicardia include bradicardia e bradicardia sinusale. d. Tutti i PT ai sensi del SOC Infezioni ed infestazioni. e. ADR per l’associazione di camizestrant e palbociclib. f. ADR per l’associazione di camizestrant e abemaciclib. g. ADR per l’associazione di camizestrant e ribociclib. h. La neutropenia include neutropenia e conta dei neutrofili diminuita. i. L’anemia include anemia, anemia macrocitica e anemia da carenza di ferro. j. La leucopenia include leucopenia e conta leucocitaria diminuita. k. La trombocitopenia include trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Bradicardia Del 19,8% dei pazienti con bradicardia segnalati, l’85% dei pazienti presentava bradicardia riportata come Grado 1 CTCAE asintomatica, mentre il restante 15% presentava reazioni avverse di Grado 2. La bradicardia ha mostrato un esordio dipendente dal tempo, con una graduale diminuzione della frequenza cardiaca che raggiunge un valore minimo (nadir) stabile a circa 14 giorni, e che, generalmente, si risolve dopo l’interruzione della terapia con un decorso temporale analogo.
La bradicardia in presenza di prolungamento dell’intervallo QTc indotto dal farmaco può aumentare il rischio di aritmia. Il prolungamento dell’intervallo QTc è stato segnalato come reazione avversa in 18 pazienti (6,8%) trattati con Etcamah in associazione a inibitori di CDK4/6 (vedere Tabella 2). Di questi, 14 casi sono stati classificati come di Grado 1 o Grado 2; 3 casi come di Grado 3 e un caso di torsioni di punta (Grado 4) è stato osservato in un paziente con bradicardia e prolungamento dell’intervallo QTc in trattamento con camizestrant in associazione a ribociclib in uno studio di fase 1. Gli eventi di grado 3 e 4 si sono verificati in associazione a ribociclib. Si raccomanda un monitoraggio addizionale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Disturbi visivi Del 40,7% dei pazienti che hanno riferito disturbi visivi, la maggior parte (92,5%) ha manifestato reazioni avverse di grado 1 secondo la classificazione CTCAE, mentre il 6,5% ha manifestato reazioni avverse di grado 2 secondo CTCAE, e nello 0,9% dei pazienti si è verificata una reazione avversa di grado 3 secondo CTCAE (fotopsia). Il disturbo visivo più comune è stato la fotopsia (24,0%). Il tempo mediano all’insorgenza del primo disturbo visivo è stato di 9 giorni. Le ADR dei disturbi visivi sono state tipicamente intermittenti, di breve durata e non continue nell’arco della giornata. Secondo quanto segnalato, i disturbi visivi non sono peggiorati nel tempo nei pazienti. L’esame oftalmologico dei pazienti che hanno riferito disturbi visivi non ha mostrato alcuna evidenza di alterazioni strutturali a carico dell’occhio né cambiamenti clinicamente significativi dell’acuità visiva attribuibili a Etcamah (vedere paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Attualmente non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio con Etcamah. Negli studi clinici di fase I, in cui i pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera in monoterapia fino a 450 mg, non è stata raggiunta alcuna dose massima tollerata (Maximum Tolerated Dose, MTD). Il profilo di sicurezza dei pazienti trattati con dosi di 150 mg di Etcamah una volta al giorno è stato coerente con il profilo di sicurezza stabilito di Etcamah alla dose raccomandata di 75 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.8). In caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati sintomaticamente, se necessario.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: terapia endocrina, antiestrogeni, codice ATC: L02BA05
Meccanismo d’azione
Camizestrant è un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (Selective oEstrogen Receptor Degrader, SERD) e un antagonista del recettore degli estrogeni (ER) orale.
Camizestrant si lega al dominio di legame del ligando di ERα, antagonizzando l’attività di ERα codificato sia da ESR1 wild-type sia da ESR1 mutato, e inducendo la degradazione proteasomadipendente di ERα, senza attività agonista su ERα.
Elettrofisiologia cardiaca L’analisi dell’esposizione-risposta relativa al potenziale prolungamento dell’intervallo QTcI di camizestrant in monoterapia somministrato a dosi giornaliere comprese tra 75 mg e 300 mg è stata valutata in 30 pazienti. Il prolungamento medio dell’intervallo QTcI correlato al farmaco previsto era di 2,99 ms (IC al 95%: (-0,75; 6,73)) alla C media allo stato stazionario, con un limite superiore di max 6,09 ms (IC al 90%) dopo 75 mg di camizestrant al giorno. Alla dose raccomandata di 75 mg di camizestrant, non è stato osservato un aumento medio dell’intervallo QTcI > 10 ms.
Efficacia clinica
Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ER-positivo, HER2-negativo
SERENA-6 Lo studio SERENA-6 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, basato sul monitoraggio del DNA tumorale circolante (ctDNA), per valutare l’efficacia e la sicurezza del passaggio a Etcamah più un inibitore di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) rispetto al proseguimento dell’AI (letrozolo o anastrozolo) più un inibitore di CDK4/6 in pazienti adulti di sesso femminile in pre/peri/postmenopausa e di sesso maschile, con carcinoma mammario ER-positivo/HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, con mutazione di ESR1 rilevabile valutata mediante test del ctDNA, in assenza di progressione di malattia durante il trattamento di prima linea con un inibitore dell’aromatasi (AI) associato a un inibitore di CDK4/6. Tutti i pazienti dovevano essere in trattamento al momento dell’arruolamento e aver ricevuto ≥ 6 mesi di trattamento con AI più un inibitore di CDK4/6 come trattamento iniziale a base endocrina, senza evidenza di progressione di malattia secondo la valutazione dello sperimentatore. I pazienti potevano aver ricevuto una precedente linea di chemioterapia prima dell’inizio del trattamento con AI più un inibitore di CDK4/6. Sono stati esclusi pazienti con ECOG > 1, presenza di malattia metastatica viscerale sintomatica diffusa, progressione precoce durante il trattamento con inibitore di CDK4/6, comorbilità cardiaca severa e non controllata, insufficienza epatica severa e/o prolungamento dell’intervallo QTc (definito come > 480 ms per l’associazione con palbociclib o abemaciclib; o ≥ 450 ms per l’associazione con ribociclib). Lo stato mutazionale di ESR1 è stato determinato prospetticamente mediante test del DNA tumorale circolante (ctDNA) derivato dal plasma utilizzando il test Guardant 360 CDx. Le mutazioni di ESR1 che causano le sostituzioni aminoacidiche qui indicate erano idonee per l’inclusione: E380Q, V422del, S463P, L536H, L536P, L563R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G. Sulla base dei risultati del test Guardant 360, le alterazioni di ESR1 più comuni erano le varianti a livello degli amminoacidi D538G, Y537S e Y537N, rilevate rispettivamente nel 44,6%, 38,9% e 18,5% dei pazienti con una mutazione di ESR1 idonea.
Un totale di 315 pazienti è stato randomizzato 1:1 a ricevere Etcamah (n = 157, 75 mg una volta al giorno) più un inibitore di CDK4/6 e un placebo di AI o a continuare con un AI più un inibitore di CDK4/6 e placebo di Etcamah (n = 158). La percentuale totale di pazienti randomizzati trattati con palbociclib è stata del 75,6%, del 14,9% con ribociclib e del 9,5%. con abemaciclib. La scelta dell’inibitore di CDK4/6 e la relativa dose sono rimaste le stesse al momento della randomizzazione per entrambi i bracci. La randomizzazione è stata stratificata in base alla sede della malattia (malattia viscerale rispetto a malattia non viscerale), al rilevamento della mutazione di ESR1 (al primo test del ctDNA rispetto a successivi test), al tempo dall’inizio della terapia con AI più inibitore di CDK4/6 alla randomizzazione (< 18 mesi rispetto a ≥ 18 mesi) e al tipo di inibitore di CDK4/6 (palbociclib rispetto a ribociclib rispetto ad abemaciclib). Le pazienti di sesso femminile in pre/perimenopausa e i pazienti di sesso maschile che assumevano in concomitanza un agonista dell’LHRH, hanno continuato a riceverlo dopo la randomizzazione. Il trattamento con Etcamah è proseguito fino al verificarsi di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) valutata dallo sperimentatore secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. Gli endpoint secondari chiave sono stati il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o al decesso (PFS2) e la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS).
I dati demografici e le caratteristiche basali erano ben bilanciati tra i bracci di trattamento. In 315 pazienti: età mediana 61,0 anni (intervallo 29,0-89,0 anni e il 36,8% aveva più di 65 anni); sesso femminile (99,0%); sesso maschile (1,0%); bianchi (63,2%), asiatici (23,2%), neri (1,9%) e altre etnie (1,0%). Performance status 0 (65,1%) o 1 (33,0%), secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); il 79,4% era di sesso femminile in postmenopausa e il 20,6% era di sesso femminile in pre/perimenopausa o di sesso maschile.
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 3 e nella Figura 1.
Tabella 3 Risultati di efficacia nello studio SERENA-6 (DCO3: 02 gennaio 2026)
| Etcamah più un inibitore di CDK4/6 (n = 157) | AI più un inibitore di CDK4/6 (n = 158) | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione dello sperimentatore | ||
| Numero di eventi a (%) | 99 (63,1) | 124 (78,5) |
| Mesi medianib (IC al 95%) | 16,76 (14,72-19,35) | 9,23 (7,23-9,66) |
| Etcamah più un inibitore di CDK4/6 (n = 157) | AI più un inibitore di CDK4/6 (n = 158) | ||
| Hazard ratio c (IC al 95%) | 0,45 (0,34-0,59) | ||
| p-value d | < 0,00001 | ||
| Sopravvivenza globale (OS) (maturità del 30%) | |||
| Numero di eventi (%) | 46 (29,3) | 49 (31,0) | |
| Mesi mediani b (IC al 95%) | 41,20 (35,48-NC) | 40,21 (36,50-43,27) | |
| Hazard ratio c | 0,87 (0,57-1,30) |
a. Include gli eventi di progressione che si verificano entro 2 visite dall’ultima valutazione valutabile. b. Il calcolo si basa sul metodo di Kaplan-Meier. c. Un hazard ratio (HR) < 1 favorisce il braccio di trattamento con Etcamah più inibitore di CDK4/6. d. p-value < 0,00001 raggiunto a DCO1 (28 novembre 2024).
Figura 1 Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione in base alla valutazione dello sperimentatore nello studio SERENA-6
e n o is s e r g o r p a d a r e b il a z n e v iv v a r p o s id à tilib E t c am a h + i n i b i t o r e di C D K 4/6 A I + in i b i to r e d i C D K / a b o r P
Numero di Tempo dalla randomizzazione (mesi) Numero di pazienti a pazienti rischio randomizzati/ Mesi numero di eventi Etcamah + inibitore di CDK 4/6 AI + inibitore di CDK 4/6
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Etcamah in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.4 per le informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
I parametri farmacocinetici di camizestrant sono stati caratterizzati in volontari sani e in pazienti con carcinoma mammario. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la farmacocinetica di camizestrant alla dose di 75 mg è caratterizzata da una clearance plasmatica apparente di 69,1 L/h, un volume di distribuzione apparente (V /F) allo stato stazionario di 26,97 L/kg e un’emivita terminale di ss circa 23 ore. La biodisponibilità orale della dose di camizestrant da 75 mg è del 43% e lo stato stazionario viene raggiunto entro il Giorno 5 dopo la somministrazione una volta al giorno.
Assorbimento Dopo la somministrazione orale, camizestrant viene assorbito con concentrazioni plasmatiche di picco mediane raggiunte tra circa 2 e 4 ore dopo la somministrazione.
Effetto del cibo Esposizioni simili sono state osservate dopo la somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi o dopo digiuno notturno, a conferma del fatto che camizestrant può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, i rapporti della media geometrica della C e dell’AUC (IC al 90%) in condizioni di alimentazione rispetto al digiuno max erano pari al 106,2% (IC al 90%: 94,3%-119,7%) e al 109,8% (IC al 90%: 104,4%-115,5%), rispettivamente.
Distribuzione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, camizestrant è distribuito nei tessuti con un volume di distribuzione periferico apparente di 8,69 L/kg. Il volume apparente di distribuzione di camizestrant allo stato stazionario è 26,97 L/kg.
Il legame alle proteine plasmatiche di camizestrant è del 75,3% (24,7% libero). Non vi è alcuna evidenza di legame alle proteine plasmatiche dipendente dalla concentrazione. Il rapporto sangue/plasma era 0,99.
Biotrasformazione
I risultati sul metabolismo ottenuti da studi in vitro sugli epatociti indicano che camizestrant subisce diverse reazioni di ossidazione, oltre alla N-glucuronidazione diretta, ed è metabolizzato principalmente da CYP3A4/5 e UGT1A4. I metaboliti umani di camizestrant sono stati rilevati e quantificati in campioni farmacocinetici di volontari sani di sesso femminile che ricevevano una singola dose orale di 75 mg di camizestrant marcato con carbonio-14 ([14C]-camizestrant) (0,67 MBq). Le principali sostanze circolanti correlate al farmaco erano il coniugato N-glucuronide di camizestrant, l’N-glucuronide del metabolita acido e camizestrant, che rappresentavano il 20,1%, 11,2% e 13,6% della radioattività circolante nel plasma. Gli altri otto metaboliti minori presenti nel plasma, ciascuno dei quali aveva un’abbondanza relativa inferiore al 10% del totale dei composti correlati al farmaco presenti nel plasma, erano metaboliti ossidativi o glucuronidi di metaboliti ossidativi. Non sono stati identificati metaboliti attivi.
In vitro: camizestrant non inibisce il CYP1A2, il CYP2A6, il CYP2C8, il CYP2C9, il CYP2C19 o il CYP2E1 ed è un inibitore debole (IC50 > 100 µM) dell’UGT1A1 e dell’UGT2B7. Camizestrant non provoca un’inibizione tempo-dipendente del CYP1A2, del CYP2D6 e del CYP3A4/5. Camizestrant ha un basso potenziale di induzione di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5. Per quanto riguarda i trasportatori di farmaci, camizestrant non inibisce OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 e MATE2K e non è un substrato di BCRP, OATP1B1 o OATP1B3.
Eliminazione
A seguito di una singola somministrazione orale di 75 mg di [14C]-camizestrant, in media l’82% della radioattività somministrata è stata recuperata nelle urine e nelle feci. La maggior parte della radioattività totale (65,1%) è stata recuperata nelle feci, indicando che l’escrezione fecale rappresenta la principale via di eliminazione a seguito di somministrazione orale; il 16,8% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine.
Linearità/non linearità
L’AUC e la C di camizestrant hanno mostrato un aumento superiore rispetto a quello proporzionale max alla dose nell’intervallo di dose da 25 a 450 mg. Popolazioni speciali
Effetto di età, sesso, etnia e peso Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione (n = 756), non sono state identificate relazioni clinicamente significative tra l’esposizione allo stato stazionario prevista dal modello, l’area sotto la curva allo stato stazionario (AUC ) e le seguenti covariate: età mediana al basale di 61 anni (da 29 a ss 89 anni) e gruppi etnici. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che il peso corporeo mediano al basale era pari a 69,9 kg (da 34,2 a 150 kg) e che questo influiva sul volume di distribuzione apparente (V2/F), ma tale dato non era clinicamente rilevante; inoltre, non ha influito in modo significativo sulla clearance corporea totale apparente (CL/F) né sull’AUC . Non sono necessari ss aggiustamenti della dose di camizestrant in base a età, sesso, etnia o peso corporeo.
Compromissione renale L’analisi farmacocinetica di popolazione ha utilizzato la clearance continua della creatinina. La clearance della creatinina (Creatinine Clearance, CrCL) al basale è stata calcolata utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault per valutare l’effetto della funzione renale sulla farmacocinetica (PK) di camizestrant; la CrCL mediana era di 86,2 mL/min (intervallo 22,8-303 mL/min). L’analisi non ha mostrato alcun impatto clinicamente significativo della compromissione renale lieve e moderata al basale sulla PK di camizestrant, indicando che non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
Il numero di pazienti con compromissione renale severa era limitato, e nessun paziente in dialisi o con CrCL < 15 mL/min è stato incluso negli studi clinici con camizestrant. Pertanto, una dose appropriata di camizestrant non è stata stabilita per i pazienti con compromissione renale severa e per i pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica In base a uno studio farmacocinetico condotto su pazienti dopo somministrazione di una singola dose da 75 mg, la media geometrica dell’esposizione a camizestrant C e AUC in pazienti con max 0-INF compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stata rispettivamente di 2,4 volte e 2,7 volte superiore rispetto a quella di pazienti con funzionalità epatica normale. La media geometrica dell’esposizione a camizestrant (C e AUC ) in pazienti con compromissione epatica severa max 0-INF (Child-Pugh C) è stata rispettivamente di 3,1 volte e 3,8 volte superiore rispetto a quella di pazienti con funzionalità epatica normale.
L’esposizione a camizestrant aumenta in misura più che proporzionale alla dose e cresce nel tempo fino al raggiungimento dello stato stazionario. Non è noto l’incremento dell’esposizione a camizestrant dal momento della somministrazione di una singola dose fino al raggiungimento dello stato stazionario nei soggetti con compromissione epatica (Child-Pugh). La modellizzazione della farmacocinetica di popolazione non ha indicato la compromissione epatica lieve (NCI) come covariata significativa per l’esposizione a camizestrant. Come misura precauzionale, l’uso di camizestrant deve essere evitato nei soggetti con compromissione epatica moderata e severa. I pazienti con compromissione epatica lieve possono assumere camizestrant.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità non clinica/a dosi ripetute
Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti su topi, ratti e cani, l’apparato riproduttivo è stato identificato come organo bersaglio, con reperti istopatologici osservati a livelli di esposizione significativamente inferiori (nelle femmine) o pari a circa 2 volte (nei maschi) rispetto all’esposizione umana alla dose massima raccomandata per l’uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD). Sono stati osservati reperti correlati nelle ghiandole surrenali (ratti e topi) e nell’ipofisi (topi). I reperti sono stati attribuiti a un meccanismo ormonale, sulla base dell’azione farmacologica di camizestrant, e pertanto non sono considerati rilevanti per le donne in postmenopausa, né per le donne in pre- o in peri-menopausa, o per gli uomini trattati con un agonista dell’LHRH. I reperti relativi all’apparato riproduttivo maschile, di rilevanza clinica, sono descritti nella sezione relativa alla fertilità.
Nei ratti e/o nei topi sono stati osservati aggregati di macrofagi (nei polmoni, nella milza, nel timo e nei linfonodi mesenterici) e vacuolizzazione (nell’epitelio biliare epatico). Questo effetto, confermato come fosfolipidosi polmonare nei ratti, si è rivelato reversibile dopo un mese di somministrazione, ma è stato considerato avverso nelle femmine di ratto nello studio di 6 mesi a un’esposizione plasmatica totale (AUC) pari a circa 60 volte l’esposizione umana alla MRHD.
Negli studi meccanicistici, camizestrant ha causato una disfunzione delle cellule bipolari dei bastoncelli nella retina dei ratti a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (circa 5 volte l’esposizione umana alla MRHD). Gli effetti sulla retina nei ratti sono stati reversibili e coerenti con i disturbi visivi transitori osservati negli esseri umani.
Sono stati osservati, e confermati da studi meccanicistici, effetti cardiovascolari in diverse specie (cioè gatti e ratti). Una riduzione della frequenza cardiaca, correlata a una riduzione della corrente pacemaker del nodo senoatriale attraverso i canali ionici HCN4 è stata osservata negli animali, e confermata clinicamente (vedere paragrafo 4.4). Nei cani e nei ratti, ulteriori effetti funzionali cardiovascolari a insorgenza ritardata hanno incluso diminuzioni dose e tempo-dipendenti della pressione arteriosa diastolica, dell’intervallo QA e dell’intervallo PR, con aumenti della pressione differenziale, degli intervalli QT/QTc e dei parametri ventricolari sinistri (dP/dt+ e dP/dt-). Nei cani, il prolungamento dell’intervallo QTc è persistito per almeno 3 giorni e fino a 4 settimane. Il prolungamento dell’intervallo QTc era di eziologia sconosciuta, indipendente dalla frequenza cardiaca e non correlato all’inibizione di hERG ed è stato osservato a concentrazioni plasmatiche massime della frazione libera ≥4 volte superiori a quelle osservate alla dose massima raccomandata nell’uomo. Sono stati osservati ulteriori complessi atriali prematuri in un cane in uno studio di telemetria e in un cane nello studio di tossicologia, a livelli plasmatici massimi di farmaco libero pari rispettivamente a 12 e 33 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. È stata osservata cardiomiopatia in ratti femmina in seguito a somministrazione per 6 mesi a esposizioni plasmatiche totali ≥11 volte superiori all’AUC osservata nell’uomo alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD).
Nei cani, la somministrazione combinata di camizestrant e atropina ha determinato un aumento significativo dell’esposizione plasmatica e cerebrale all’atropina, che si ritiene sia dovuto all’inibizione del metabolismo dell’atropina e che, pertanto, sia probabilmente specifico dei cani.
Mutagenesi e cancerogenicità
Camizestrant ha dato esito negativo nei test di Ames e del micronucleo in vitro, nonché nello studio sul micronucleo in vivo. I risultati osservati a livello ovarico negli studi di esposizione cronica a dosi ripetute hanno evidenziato iperplasia a livelli di esposizione plasmatica totale (AUC) ≥ 2 volte (cellule della granulosa del ratto) e 52 volte (cellule dello stroma del cordone sessuale del cane) rispetto all’esposizione umana alla MRHD e tumori benigni a cellule della granulosa a esposizioni plasmatiche totali (AUC) di circa 60 volte (ratti) e 3,5 volte (cani) rispetto all’esposizione umana alla MRHD. È stato osservato un adenoma a cellule interstiziali (di Leydig) nel testicolo di un singolo cane a 13 volte l’esposizione umana alla MRHD. I risultati sono considerati di natura ormonale, basati sull’azione farmacologica di camizestrant, e pertanto non rilevanti per le donne in postmenopausa, per quelle in premenopausa o in perimenopausa, né per gli uomini trattati con un agonista dell’LHRH.
Tossicità riproduttiva
Tossicità embrio-fetale/dello sviluppo La somministrazione di camizestrant nell’ambito di uno studio modificato sullo sviluppo embrionalefetale nei ratti ha determinato una totale assenza di impianto nelle femmine quando la somministrazione alla dose di 0,1 mg/kg/giorno è stata avviata prima dell’impianto. Quando la somministrazione è stata limitata alla fase di organogenesi, camizestrant non ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza o sullo sviluppo embriofetale, ma quando somministrato dall’impianto fino al parto e all’allattamento, camizestrant ha determinato un aumento della durata della gestazione, distocia, compromissione della sopravvivenza e della crescita della prole. Le esposizioni materne in questo studio erano molto al di sotto dell’esposizione umana alla MRHD.
Fertilità In uno studio sulla fertilità condotto su femmine di ratto, camizestrant ha influito negativamente sui cicli estrali, sul comportamento riproduttivo, sulla fertilità e sulla sopravvivenza embrionale precoce, che si sono completamente risolti dopo 1 mese di sospensione del trattamento. Tali effetti sono stati osservati a esposizioni materne al di sotto dell’esposizione umana alla MRHD.
Nei ratti e nei cani maschi sono risultate evidenti atrofia della ghiandola prostatica, delle vescicole seminali e dei tubuli seminiferi, dilatazione tubulare dei testicoli e alterazioni dell’epididimo (diminuzione dello sperma nei ratti e detriti cellulari nei cani), negli studi cronici a partire dalla dose più bassa, a livelli di esposizione ≥ 2 volte (ratto) o ≥ 3,5 volte (cane) l’esposizione umana alla MRHD; tali effetti sono stati considerati clinicamente rilevanti. Nei ratti maschi, dopo 9 settimane di somministrazione, si sono riscontrati una diminuzione del numero di spermatidi e spermatozoi, un aumento della percentuale di anomalie spermatiche, una motilità spermatica ridotta e una diminuzione dei tassi di accoppiamento e di gravidanza, a indicare un effetto sulla fertilità maschile. Questi effetti sono stati osservati a un’esposizione plasmatica totale (AUC) pari a ≥ 2 volte quella osservata con una dose clinica di 75 mg, ma non è stato stabilito un livello senza effetti osservabili. In quello stesso studio, si è osservata una perdita di impianto e una diminuzione del numero di feti vivi nelle femmine non trattate accoppiate con maschi trattati, il che suggerisce una tossicità riproduttiva mediata dai maschi a un’esposizione plasmatica totale (AUC) pari a 27 volte l’esposizione umana alla MRHD. La reversibilità dei risultati di fertilità maschile non è stata valutata.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa, microcristallina (tipo 102) Fosfato di calcio dibasico Sodio amido glicolato (tipo A) Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcool polivinilico Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 Talco Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
28 x 1 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria in alluminio/alluminio. 2 blister con 14 compresse rivestite con film ciascuno.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svezia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/26/2046/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.
