Flutamide Alfa: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Flutamide Alfa è indicato quale monoterapia (con o senza orchiectomia) o in associazione con un agonista LHRH nel trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato sia di pazienti non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia specifica sia di quelli che non hanno risposto o che sono divenuti refrattari al trattamento ormonale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il dosaggio raccomandato è di 750 mg/die di Flutamide (1 compressa di Flutamide Alfa tre volte al giorno), preferibilmente dopo i pasti.

In associazione con un agonista LHRH, i due farmaci possono essere somministrati contemporaneamente oppure Flutamide Alfa può essere somministrato 24 ore prima dell’inizio della terapia con l’agonista LHRH.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

Controindicato nelle donne e nei bambini.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Poiché con l’uso di Flutamide sono state rilevate anormalità nei valori delle transaminasi, ittero colestatico, necrosi epatica ed encefalopatia epatica, è opportuno effettuare controlli periodici dei test di funzionalità epatica.

È altresì consigliato il frequente monitoraggio dei segni/sintomi di eventuali disfunzioni epatiche (ad es. prurito, urine scure, anoressia persistente, ittero, dolore epigastrico o sintomi di tipo influenzale).

Se il paziente manifesta ittero o evidenze di laboratorio di danno epatico, in assenza di biopsia che confermi metastasi epatiche, interrompere il trattamento con Flutamide o ridurre il dosaggio. L’insufficienza epatica è solitamente reversibile dopo interruzione della terapia ed in qualche paziente dopo riduzione della dose. Tuttavia, sono stati riportati casi di morte a seguito di insufficienza epatica grave associata all’uso di Flutamide.

Nel corso di terapia combinata Flutamide Alfa – LHRH-agonista, devono essere tenuti presenti i possibili effetti indesiderati di ciascun medicinale.

I pazienti devono essere informati che non si può interrompere il trattamento o modificare lo schema posologico senza consultare il medico.

Inoltre, i pazienti dovrebbero essere avvertiti che Flutamide Alfa contiene lattosio, anche se la quantità di lattosio contenuta non è sufficiente a causare sintomi di intolleranza.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In pazienti sottoposti a trattamento contemporaneo con Warfarin e Flutamide è stato osservato un aumento del tempo di protrombina. In questo caso si raccomanda un monitoraggio del tempo di protrombina e un aggiustamento del dosaggio dell’anticoagulante.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Nelle donne non è previsto il trattamento con Flutamide. Tuttavia, si dovrebbe considerare che esso può causare danni al feto o al neonato se somministrato a donne in stato di gravidanza o durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Flutamide Alfa non riduce il livello di vigilanza. È opportuno comunque segnalare ai pazienti un iniziale effetto sedativo del prodotto che può interferire con la guida e con l’uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati

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Monoterapia : le reazioni secondarie da Flutamide più spesso segnalate sono ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talora accompagnate da galattorrea.

Tali reazioni scompaiono in seguito all’interruzione del trattamento o alla riduzione del dosaggio.

Flutamide presenta scarsa attività sul sistema cardiovascolare e comunque un’attività significativamente minore di quella osservata con trattamenti ormonali.

Reazioni secondarie meno frequentemente osservate sono: diarrea, nausea, vomito, aumento dell’appetito, insonnia, stanchezza, alterazioni transitorie della funzionalità epatica ed epatite.

Reazioni secondarie più rare sono rappresentate da: diminuzione della libido, pirosi gastrica, stipsi, dolore epigastrico, anoressia, edema, ecchimosi, herpes zoster, prurito, sindrome simil-lupoide, cefalea, vertigini, debolezza, malessere, visione confusa, sete, dolore toracico, ansia, depressione, linfoedema.

Raramente è stata segnalata riduzione del numero di spermatozoi.

Inoltre, altri effetti evidenziati sono: anemia emolitica, anemia macrocitica, metaemoglobinemia, reazioni da fotosensibilizzazione (comprendenti eritema, ulcerazione, eruzioni bollose e necrolisi epidermica) e modifiche del colore delle urine ad ambra o giallo-verde, che possono essere attribuite a Flutamide e/o ai suoi metaboliti.

Si sono osservati anche ittero colestatico, encefalopatia epatica e necrosi epatica.

Il danno epatico è solitamente reversibile dopo interruzione della terapia. Tuttavia, sono stati riportati casi di morte a seguito di insufficienza epatica grave associata all’uso di Flutamide.

I valori alterati dei tests di laboratorio comprendono modifiche nella funzionalità epatica, azoto ureico ematico (BUN) elevato e raramente valori aumentati di creatinina sierica.

In associazione con LHRH-agonisti gli effetti collaterali segnalati con maggior frequenza nel corso della terapia di associazione sono: vampate di calore, diminuzione della libido, impotenza, diarrea, nausea e vomito.

Con l’eccezione della diarrea, questi effetti collaterali si osservano nel corso di terapia con gli LHRH-agonisti o in monoterapia con una frequenza confrontabile.

L’incidenza di ginecomastia osservata a seguito di trattamento con Flutamide viene ridotta in modo marcato con l’associazione.

Nel corso degli studi clinici non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell’incidenza di ginecomastia tra i gruppi in trattamento con placebo e quelli in trattamento con Flutamide e LHRH-agonista.

Raramente i pazienti manifestano: anemia, leucopenia, disturbi gastroenterici aspecifici, anoressia, segni di irritazione cutanea, edema, sintomi neuromuscolari, ittero, sintomi genitourinari, ipertensione, effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (sonnolenza, depressione, confusione, ansia, irritabilità) e trombocitopenia. Molto raramente si sono osservati sintomi polmonari, epatite e fotosensibilizzazione.

04.9 Sovradosaggio

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Nelle sperimentazioni sugli animali, in caso di sovradosaggio di Flutamide, si sono manifestate ipoattività, diminuzione della respirazione, piloerezione, atassia e/o lacrimazione, anoressia, apatia, emesi e metaemoglobinemia.

Non è stata definita la dose di Flutamide in grado di provocare l’insorgenza di sintomi da sovradosaggio o di mettere in pericolo la vita del paziente.

Poiché Flutamide presenta un elevato legame proteico, la dialisi non può essere d’aiuto nei casi di sovradosaggio. Come per qualsiasi farmaco, occorre prendere in considerazione la possibilità che siano state assunte anche altre sostanze.

Se non si manifesta spontaneamente, il vomito deve essere provocato solo nei pazienti coscienti e vigili. Sono altresì indicati il lavaggio gastrico e misure generali di supporto, incluso il frequente monitoraggio dei segni vitali e una attenta e costante osservazione del paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Flutamide è un antiandrogeno non steroideo, attivo per via orale, caratterizzato da potenti effetti antiandrogeni. Svolge la sua azione inibendo la captazione e/o il legame degli androgeni a livello dei tessuti bersaglio.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Nei soggetti trattati con una dose singola di 200 mg di Flutamide marcata con tritio, l’analisi ha permesso di rilevare come il farmaco sia assorbito con rapidità e completamente escreto, principalmente attraverso l’emuntorio renale.

Il metabolita urinario principale è il 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometil)-fenolo.

Flutamide viene metabolizzato rapidamente e massicciamente.

Il metabolita plasmatico maggiore è un derivato alfa-idrossilato biologicamente attivo.

A seguito della somministrazione di una dose orale singola di 250 mg il metabolita alfa-idrossilato raggiunge i livelli plasmatici massimi in circa 2 ore, con una emivita di circa 6 ore.

Nei soggetti anziani l’emivita del metabolita attivo dopo una dose singola di Flutamide è di circa 8 ore e allo steady state di circa 9,6 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La DL₅₀ è stata valutata per via orale e ha dato i seguenti risultati: ratto M 3.258 mg/kg, ratto F 2.768 mg/kg; topo M 1.653 mg/kg; cavia M 218 mg/kg, cavia F 333 mg/kg; gatto ≥ 1.000 mg/kg; cane ≥ 1.000 mg/kg.

Flutamide non svolge alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio anche a dosi fino a 20 volte superiori alla dose consigliata nell’uomo.

Negli studi condotti utilizzando i consueti animali di laboratorio, le modifiche correlate a Flutamide riflettono l’azione farmacologica caratteristica del farmaco. Si sono osservate riduzioni della dimensione della prostata, delle vescicole seminali e dei testicoli.

Il peso medio del fegato aumenta nei ratti e nei cani, ma non si osservano modifiche morfologiche distinguibili e importanti, associate a tali modifiche ponderali.

In tutte le specie sono rilevabili le modifiche istologiche caratteristiche dell’attività antiandrogena di Flutamide ed inoltre si osserva soppressione della spermatogenesi.

Nei ratti si è manifestata insorgenza di adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli in modo farmaco-correlato, ma non dose-correlato.

Nel cane e nella scimmia, per dosi giornaliere fino a 4 e 9 volte quella prevista per l’uomo e per periodi fino a 78 settimane e 42 giorni rispettivamente, non sono stati osservati effetti carcinogenetici.

Complessivamente è scarsa l’evidenza di organotossicità.

Flutamide non ha dimostrato potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio "in vivo" dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nel ratto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato, amido di mais, polivinilpirrolidone, polivinilpirrolidone reticolato, sodio laurilsolfato, magnesio stearato, idrossipropil metilcellulosa.