Gemcitabina Ratio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Gemcitabina Ratio: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

GEMCITABINA RATIOPHARM

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni flaconcino contiene gemcitabina cloridrato, equivalente a 200 mg di gemcitabina Ogni flaconcino contiene gemcitabina cloridrato, equivalente a 1000 mg di gemcitabina. Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 38 mg/ml di gemcitabina Eccipienti:

Ogni flaconcino da 200 mg contiene 3,5 mg (<1 mmol) di sodio. Ogni flaconcino da 1000 mg contiene 17,5 mg (<1 mmol) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per soluzione per infusione. Sostanza liofilizzata di colore bianco-bianco avorio in flaconcino.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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La gemcitabina, in combinazione con cisplatino, è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico.

La Gemcitabina è indicata nel il trattamento di pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.

La gemcitabina, in combinazione con cisplatino è indicata nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina in monoterapia può essere considerata in pazienti anziani o con performance status uguale a 2.

La gemcitabina in combinazione con carboplatino è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma dell’epitelio dell’ovaio localmente avanzato o metastatico che hanno recidivato almeno 6 mesi dopo terapia di prima linea con platino.

La gemcitabina, in combinazione con paclitaxel, è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella non resecabile localmente ricorrente o metastatico che hanno recidivato dopo chemioterapia adiuvante e/o neoadiuvante. La precedente chemioterapia deve aver incluso una antraciclina a meno che questa non fosse controindicata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La gemcitabina deve essere somministrata solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale.

Posologia raccomandata

Carcinoma della vescica

Gemcitabina in combinazione

In combinazione con cisplatino la dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m², da somministrare per via endovenosa in 30 minuti nei giorni 1-8-15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose di cisplatino generalmente consigliata è di 70 mg/m², da somministrare il giorno seguente la somministrazione di gemcitabina oppure il giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Carcinoma del pancreas

La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m², da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi dovranno consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Carcinoma del polmone non a piccole cellule

Gemcitabina in monoterapia

La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m², da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 3 settimane consecutive (giorni 1-8-15), facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Gemcitabina in combinazione

La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.250 mg/m², da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

La dose di cisplatino generalmente consigliata è di 75-100 mg/m², da somministrare una volta ogni 3 settimane.

Carcinoma della mammella

Gemcitabina in combinazione

Gemcitabina in combinazione con paclitaxel è raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore il giorno 1, seguita da gemcitabina (1250 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1.500/mm³ prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel.

Carcinoma dell’ovaio

Gemcitabina in combinazione

La dose di gemcitabina consigliata in combinazione con carboplatino è di 1.000 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1, in modo tale da raggiungere una AUC di 4 mg/ml•min. La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.

Monitoraggio per motivi di tossicità e variazione del dosaggio dovuta alla tossicità

Variazione della dose dovuta a tossicità non ematologica

Una visita medica periodica e controlli della funzionalità renale ed epatica devono essere effettuati per accertare una tossicità non ematologica. In base al grado di tossicità presentato dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell’ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicità non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per nausea/vomito, la terapia con la gemcitabina deve essere sospesa o ridotta, secondo il giudizio del medico curante.

Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta.

Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica

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Inizio di un ciclo

Per tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine.

I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1.500 (x 106/l) e una conta delle piastrine di 100.000 (x 106/l) prima dell’inizio di un ciclo.

Nell’ ambito di un ciclo

Le variazioni di dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo devono essere effettuate secondo la seguente tabella:

Variazione del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della vescica, carcinoma del polmone non a piccole cellule e carcinoma del pancreas, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino
Valore assoluto della conta dei granulociti (x106/l) Conta delle piastrine (x 106/l) Percentuale del dosaggio standard di gemcitabina (%)
> 1.000 e > 100.000 100
500 – 1.000 o 50.000 – 100.000 75%
< 500 o < 50.000 Omissione della dose*

*Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata prima che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 500 (x 106/l) e la conta delle piastrine torni a 50.000 (x 106/l).

Variazione del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della mammella, somministrata in associazione con paclitaxel
Conta assoluta dei granulociti (x106/l) Conta delle piastrine (x 106/l) Percentuale della dose standard di gemcitabina (%)
≥1.200 e > 75.000 100
1000 – < 1.200 o 50.000 – 75.000 75
700 – <1.000 e ≥ 50.000 50
< 700 o < 50.000 Omissione della dose*

*Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x 106/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x 106/l).

Variazione del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma dell’ovaio, somministrata in associazione con carboplatino
Conta assoluta dei granulociti (x106/l) Conta delle piastrine (x 106/l) Percentuale della dose standard di gemcitabina (%)
≥ 1.500 e ≥ 100.000 100
1.000 – <1.500 o 75.000 – 100.000 50
< 1.000 o < 75.000 Dose sospesa*

*Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x 106/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x 106/l).

Variazioni di dosaggio dovute a tossicità ematologica in cicli successivi di trattamento, in tutte le indicazioni

La dosaggio di gemcitabina deve essere ridotta al 75% della dose iniziale del primo ciclo, in presenza delle seguenti tossicità ematologiche:

• Valore assoluto della conta dei granulociti <500 x 106/l per più di 5 giorni

• Valore assoluto della conta dei granulociti <100 x 106/l per più di 3 giorni

• Neutropenia febbrile

• Piastrine <25.000 x 106/l

• Ritardo del ciclo di oltre una settimana a causa della tossicità

Modo di somministrazione

Gemcitabina ratiopharm è ben tollerata durante l’infusione e può essere somministrata in ambito ambulatoriale. Se si verifica uno stravaso, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e ricominciata in un altro vaso sanguigno. Il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la somministrazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.

Particolari categorie di pazienti

Pazienti con compromissione renale e/o epatica

La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti anziani (> 65 anni): La gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni di età. Non c’è evidenza che indichi che nell’anziano siano necessari aggiustamenti della dose oltre a quelli già consigliati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici (< 18 anni):

L’uso di gemcitabina nei pazienti sotto i 18 anni non è raccomandato poiché i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il prolungamento del tempo di infusione e una aumentata frequenza di somministrazioni possono determinare un aumento della tossicità del farmaco.

Tossicità ematologica

La gemcitabina può determinare riduzione della funzionalità midollare, come evidenziato dalla comparsa di leucopenia, piastrinopenia ed anemia. Nei pazienti in terapia con gemcitabina prima di ogni somministrazione devono essere effettuate la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. In caso di riduzione della funzionalità midollare secondaria alla somministrazione del farmaco, deve essere valutata la possibilità di interrompere o modificare la terapia (vedere paragrafo 4.2). Comunque la riduzione della funzionalità midollare è di breve durata e generalmente non richiede riduzioni di dosaggio e solo raramente può comportare interruzione del trattamento. Gli elementi cellulari ematologici periferici possono continuare ad abbassarsi anche dopo l’interruzione della terapia. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con funzionalità midollare compromessa. Come per altri antitumorali, quando la gemcitabina viene usata in combinazione o in sequenza con altri chemioterapici deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una riduzione della funzionalità midollare cumulativa.

Insufficienza epatica

La somministrazione di gemcitabina a pazienti con presenza di metastasi epatiche o con precedenti anamnestici di epatite, alcolismo o cirrosi epatica può condurre ad una esacerbazione dell’insufficienza epatica di base.

Controlli della funzionalità epatica e renale (comprendenti test virologici) devono essere effettuati periodicamente.

La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Radioterapia concomitante

Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni): è stata riportata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per i dettagli sulle raccomandazioni per l’uso).

Vaccini vivi

Nei pazienti trattati con gemcitabina non è raccomandata la somministrazione del vaccino per la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5).

Manifestazioni cardiovascolari

A causa del rischio di patologie cardiache e/o vascolari con gemcitabina, si deve fare particolare attenzione nei pazienti che presentano una storia di eventi cardiovascolari.

Manifestazioni polmonari

Manifestazioni polmonari, talvolta gravi [come edema polmonare, polmonite interstiziale o sindrome da di stress respiratorio dell’adulto (ARDS)] sono state riscontrate durante terapia con gemcitabina. La causa di tali manifestazioni non è nota. Se si verificano tali manifestazioni, considerare la possibilità di interrompere il trattamento con gemcitabina. L’impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico.

Manifestazioni renali

Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono state raramente riportate segnalazioni cliniche compatibili con una sindrome uremica emolitica (HUS) (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con gemcitabina deve essere interrotto ai primi segnali di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, innalzamento della bilirubinemia, della creatininemia, dell’uremia, o della LDH. Il danno renale potrebbe non essere reversibile anche dopo l’interruzione del trattamento ed in tali casi dovrà essere preso in considerazione il ricorso alla dialisi.

Fertilità

Studi preclinici sulla fertilità hanno dimostrato che la gemcitabina causa ipospermatogenesi nel topo maschio (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo gli uomini in trattamento con gemcitabina sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Sodio

Gemcitabina ratiopharm 200 mg contiene 3,5 mg (< 1 mmol) di sodio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta sodio controllata.

Gemcitabina ratiopharm 1000 mg contiene 17,5 mg (< 1 mmol) di sodio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta sodio controllata.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2).

Radioterapia

Concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni) – La tossicità associata a questa terapia multimodale dipende da svariati diversi fattori, inclusi dose e frequenza di somministrazione della gemcitabina, dose della radiazione, piano di trattamento radioterapico e tecnica applicata, tipo e volume di tessuto irradiato. Studi clinici e preclinici hanno dimostrato un’attività radiosensibilizzante della gemcitabina. In una sperimentazione clinica singola, in cui la gemcitabina è stata somministrata a dosi di 1000 mg/m² per 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa manifestatasi con gravi mucositi, in particolare esofagiti e polmoniti, potenzialmente a rischio di vita per i pazienti, particolarmente quelli trattati con radioterapia su campi estesi [volumi medi di trattamento 4.795 cm³]. I risultati di studi effettuati successivamente hanno suggerito che è realizzabile una somministrazione di gemcitabina a dosi inferiori in concomitanza con radioterapia in quanto presenta una tossicità prevedibile, come è risultato da uno studio di fase II su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Radioterapia al torace a 66Gy è stata somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m² quattro volte) e cisplatino (80 mg/m², due volte) nel corso di 6 settimane.

Il regime ottimale per una somministrazione sicura di gemcitabina in concomitanza con dosi radianti terapeutiche, non è stato ancora determinato in tutti i tipi di tumore.

Radioterapia non concomitante (effettuata separatamente in un periodo di tempo superiore ai 7 giorni): l’analisi dei dati non suggerisce alcun aggravamento della tossicità nel caso in cui la gemcitabina sia somministrata fino a 7 giorni prima o dopo l’effettuazione della radioterapia, ad eccezione del fenomeno di "recall" da radiazione. I dati indicano che la terapia con gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno dopo una settimana dalla sua effettuazione. Lesioni da radiazione sono stati osservati sui tessuti bersaglio (per es. esofagite, colite e polmonite) in associazione con l’uso, sia concomitante che non, di gemcitabina.

Altre

L’uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati non è consigliato, a causa del rischio di malattia sistemica, eventualmente con esito fatale, in particolare nei pazienti immunodepressi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non esistono dati sufficienti sull’uso della gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità sull’attività riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi su animali e sul meccanismo d’azione della gemcitabina, questa non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Donne in età fertile dovrebbero essere sconsigliate di iniziare una gravidanza durante la terapia con gemcitabina. Nel caso in cui la paziente rimanga incinta deve informare immediatamente il medico.

Allattamento

Non è noto se la gemcitabina viene eliminata nel latte materno e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina.

Fertilità

La gemcitabina causa nel topo maschio una ipospermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo, gli uomini sessualmente maturi sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. È stato tuttavia riportato che la gemcitabina può causare sonnolenza da lieve a moderata, specialmente in associazione al consumo di alcolici. Pertanto i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari finché non è sicuro che il trattamento con gemcitabina non ha causato sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati associati alla terapia con gemcitabina osservati più comunemente comprendono nausea con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria osservati in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 1040% dei pazienti (l’incidenza più alta è stata osservata nei pazienti affetti da carcinoma polmonare); reazioni allergiche cutanee sono state osservate in circa il 25% dei pazienti e sono associate a prurito nel 10% dei pazienti.

La frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti sono reazioni avverse dose-limitanti (vedere paragrafo 4.2).

Risultati di studi clinici

Definizione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 ma < 1/10), non comune(≥ 1/1.000 ma < 1/100), raro (≥ 1/10.000 ma < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati da studi clinici. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classe di organo-sistema Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune
• Leucopenia (Neutropenia Grado 3 = 19,3%; Grado 4 = 6%). La soppressione della funzione midollare è da lieve a moderata, ed è più pronunciata per la conta dei granulociti (vedere paragrafo 4.2)
• Trombocitopenia
• Anemia
Comune
• Neutropenia febbrile
Molto raro
• Trombocitosi
Disturbi del sistema immunitario Molto raro
• Reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune
• Anoressia
Patologie del sistema nervoso Comune
• Cefalea
Insonnia
Sonnolenza
Non comune:
• Accidente cerebrovascolare
Patologie cardiache Non comune
• Aritmie,prevalentemente di natura sopraventricolare
Insufficienza cardiaca
Raro
Infarto miocardico
Patologie vascolari Raro • Segni clinici di vasculite periferica e gangrena
• Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune
• Dispnea – solitamente di lieve entità e risolvibile rapidamente senza alcun trattamento
Comune
• Tosse
• Rinite
Non comune
Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4)
• Broncospasmo – solitamente di lieve entità e transitorio, ma potrebbe richiedere trattamento parenterale
Raro
• Edema polmonare
• Sindrome da distress respiratorio nell’ adulto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali Molto comune
• Vomito
• Nausea
Comune
• Diarrea • Stomatite e ulcerazione della bocca • Stipsi
Molto raro
Colite ischemica
Patologie epatobiliari Molto comune
• Aumento delle transaminasi (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina
Comune
• Aumento della bilirubina
Non comune
• Grave epatotossicità, tra cui insufficienza epatica e morte
Raro
• Aumento della gammaglutamil transferasi (GGT)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune
• Eruzioni cutanee allergiche frequentemente associate a prurito
• Alopecia
Comune
• Prurito
• Sudorazione
Raro
• Gravi reazioni cutanee, tra cui la desquamazione ed eruzioni cutanee bollose
• Ulcerazione
• Formazione di vesciche e ulcere
• Desquamazione
Molto raro
• Necrolisi epidermica tossica
• Sindrome di Steven-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune
• Dolore lombare
• Mialgia
Patologie renali ed urinarie Molto comune
• Ematuria
• Lieve proteinuria
Non comune
Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
• Sindrome emolitico-uremica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune
• Sintomi simil-influenzali – i sintomi più comuni sono febbre, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia. Sono stati riportati anche tosse, rinite, malessere, sudorazione e disturbi del sonno.
• Edema/edema periferico, compreso edema facciale. L’edema è generalmente reversibile dopo la sospensione del trattamento
Comune
• Febbre
• Astenia
• Brividi
Raro
• Reazioni nella sede di iniezione – prevalentemente di natura lieve
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da Procedura Raro
• Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5)
• Reazione da richiamo di radiazioni

Impiego in associazione nel carcinoma della mammella

La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, soprattutto la neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è usata in associazione con paclitaxel. Tuttavia, l’aumento di queste reazioni avverse non si associa con un aumento dell’incidenza di infezioni o eventi emorragici. L’affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano con maggior frequenza quando la gemcitabina viene usata in associazione con il paclitaxel. L’affaticamento, che non si associa ad anemia, si risolve abitualmente dopo il primo ciclo di terapia.

Eventi avversi di Grado 3 e 4 Paclitaxel versus gemcitabina più paclitaxel
Numero (%) di pazienti
Gruppo trattato con paclitaxel (N=259) Gruppo trattato con gemcitabina più paclitaxel (N=262)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Indagini di laboratorio
Anemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Indagini non di laboratorio
Neutropenia Febbrile 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Spossatezza 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diarrea 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatia motoria 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatia Sensoriale 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

* La neutropenia di grado 4 che persiste per più di 7 giorni si verificava nel 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento di associazione e nel 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con paclitaxel.

Impiego in associazione nel carcinoma della vescica

Eventi avversi di Grado 3 e 4 MVAC versus gemcitabina più cisplatino
Numero (%) di pazienti
Gruppo trattato con MVAC (metotrexato, vimblastina, doxorubicina e cisplatino) (N=196) Gruppo trattato con gemcitabina più cisplatino (N=200)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Indagini di laboratorio
Anemia 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Indagini non di laboratorio
Nausea e vomito 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diarrea 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infezione 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatite 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Impiego in associazione nel carcinoma dell’ovaio

Eventi avversi di Grado 3 e 4 Carboplatino versus gemcitabina più carboplatino
Numero (%) di pazienti
Gruppo trattato con carboplatino (N=174) Gruppo trattato con gemcitabina più carboplatino (N=175)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Indagini di laboratorio
Anemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Indagini non di laboratorio
Emorragia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenia Febbrile 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infezione senza Neutropenia 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)

La neuropatia sensoriale è stata anche più frequente nel braccio di trattamento in associazione rispetto a quello con impiego del solo carboplatino.

04.9 Sovradosaggio

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Non esistono antidoti per il sovradosaggio di gemcitabina. Dosi uniche fino a 5.700 mg/m² sono state somministrate per infusione endovenosa in 30 minuti ogni due settimane con una tossicità clinicamente accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere, se necessario, terapia di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC05

Attività citotossica in vitro La gemcitabina mostra una significativa attività citotossica verso varie colture cellulari tumorali murine e umane. Presenta una specificità a seconda della fase del ciclo cellulare, uccidendo soprattutto le cellule in fase di sintesi del DNA (fase S) e bloccando, in particolari condizioni, il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S. L’azione citotossica in vitro della gemcitabina dipende sia dalla concentrazione che dal tempo di esposizione.

Attività antitumorale in modelli preclinici In modelli tumorali su animali, l’attività antitumorale della gemcitabina dipende dallo schema di dosaggio. Quando la gemcitabina è somministrata giornalmente, si rileva un’alta mortalità tra gli animali ma una minima attività antitumorale. Se, tuttavia, la gemcitabina è somministrata ogni terzo o quarto giorno, può essere somministrata in dosi non letali ma con notevole attività antitumorale nei confronti di un ampio spettro di tumori murini.

Meccanismo di azione Metabolismo cellulare e meccanismo di azione: La gemcitabina (dFdC), un antimetabolita della pirimidina, viene metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside-chinasi nei nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L’attività citotossica della gemcitabina è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA cellulare ad opera dei suoi due metaboliti attivi, la difluorodeossicitidindifosfato (dFdCDP) e la difluorodeossicitidintrifosfato (dFdCTP).

Inizialmente, la dFdCDP inibisce la ribonucleotide riduttasi, che è l’unico enzima responsabile della catalizzazione delle reazioni producenti i trifosfati desossinucleosidici necessari per la sintesi del DNA. L’inibizione di questo enzima da parte del dFdCDP causa una riduzione della concentrazione dei desossinucleosidi in generale e , in particolare,della dCTP. Secondariamente, la dFdCTP compete con la dCTP per l’incorporazione nel DNA (autopotenziamento).

Analogamente, una piccola quantità di gemcitabina può anche essere incorporata nell’RNA. Di conseguenza, la ridotta concentrazione intracellulare della dCTP potenzia l’incorporazione della dFdCTP nel DNA. La DNA ε-polimerasi è essenzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, un nucleotide supplementare viene aggiunto alle catene di DNA in replicazione. Dopo questa aggiunta, si verifica una completa inibizione dell’ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo essere stata incorporata nel DNA, la gemcitabina appare indurre il programmato processo di morte cellulare conosciuto come apoptosi.

Efficacia clinica

Carcinoma della vescica

Uno studio randomizzato di fase III su 405 pazienti con carcinoma a cellule di transizione uroteliali avanzato o metastatico non ha mostrato differenze tra i due bracci di trattamento, gemcitabina/cisplatino versus metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), in termini di sopravvivenza media (rispettivamente 12,8 e 14,8 mesi, p=0,547), tempo alla progressione della malattia (rispettivamente 7,4 e 7,6 mesi, p=0,842) e percentuale di risposta (rispettivamente 49,4% e 45,7%, p=0,512). Comunque, l’associazione gemcitabina e cisplatino dimostrava un miglior profilo di tossicità rispetto al trattamento MVAC.

Carcinoma del pancreas

In uno studio randomizzato di fase III su 126 pazienti con carcinoma del pancreas avanzato o metastatico, la gemcitabina ha mostrato una percentuale di risposta nel beneficio clinico significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto al 5-fluorouracile (rispettivamente 23,8% e 4,8%, p= 0,0022). Inoltre, un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione da 0,9 a 2,3 mesi (log-rank p<0,0002) ed un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 4,4 a 5,7 mesi (log-rank p<0,0024) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina rispetto a quelli trattati con 5-fluorouracile.

Carcinoma del polmone non a piccole cellule

In uno studio randomizzato di fase III su 522 pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule, localmente avanzato o metastatico, inoperabile, la gemcitabina in associazione con cisplatino ha mostrato una percentuale di risposta significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto alla somministrazione di solo cisplatino (rispettivamente 31,0% e 12,0%, p<0,0001). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione, da 3,7 a 5,6 mesi (log-rank p < 0.0012) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 7,6 a 9,1 mesi (log-rank p < 0.004) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto a quelli trattati con cisplatino.

In un altro studio randomizzato di fase III su 135 pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio IIIB o IV, un’associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato una percentuale di risposta significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto ad un’associazione di cisplatino ed etoposide (rispettivamente 40,6% e 21,2%, p=0,025). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione, da 4,3 a 6,9 mesi (p = 0.014) è stato osservato in pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto a quelli trattati con etoposide/cisplatino. In entrambi gli studi è stato riscontrato che la tollerabilità era simile nei due bracci di trattamento.

Carcinoma dell’ovaio

In uno studio randomizzato di fase III, 356 pazienti con carcinoma epiteliale dell’ovaio avanzato che avevano presentato recidiva almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia basata sulla somministrazione di platino sono stati randomizzati al trattamento con gemcitabina e carboplatino (GCb), o solo carboplatino (Cb). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione della malattia, da 5,8 a 8,6 mesi (log-rank p = 0.0038) è stato osservato in pazienti trattati con GCb rispetto a quelli trattati con Cb. Differenze nella percentuale di risposta del 47,2% nel braccio di trattamento con GCb vs.30,9% nel braccio di trattamento Cb (p=0,0016) e nella sopravvivenza media a 18 mesi (GCb) vs. 17,3 mesi (Cb) (p=0,73) sono risultate favorevoli al braccio di trattamento con GCb.

Carcinoma della mammella

In uno studio randomizzato di fase III su 529 pazienti con carcinoma della mammella localmente ricorrente o metastatico, inoperabile, con recidiva dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, la gemcitabina in associazione con a paclitaxel ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione della malattia documentata da 3,98 a 6,14 mesi (log-rank p=0,0002) in pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto a quelli trattati con paclitaxel. Dopo 377 decessi, la sopravvivenza totale era 18,6 mesi contro 15,8 mesi (log-rank p=0,0489, HR 0,82) in pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto a quelli trattati con paclitaxel e la percentuale di risposta complessiva era 41,4% e 26,2% rispettivamente (p=0,0002).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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I dati farmacocinetici di gemcitabina sono stati verificati in 353 pazienti in sette studi. Le 121 donne ed i 232 uomini presentavano un’età variabile da 29 a 79 anni. Di questi pazienti, circa il 45% presentava carcinoma del polmone non a piccole cellule mentre il 35% aveva una diagnosi di carcinoma del pancreas.

Con dosaggi variabili da 500 a 2.592 mg/m² che venivano somministrati per infusione in un periodo variabile da 0,4 a 1,2 ore sono stati ottenuti i seguenti parametri farmacocinetici.

I picchi di concentrazione plasmatica (ottenuti entro 5 minuti dal termine dell’infusione) variavano da 3,2 a 45,5 mcg/ml. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita ottenute dopo somministrazione di una dose di gemcitabina di 1000 mg/m²/30 minuti risultano maggiori di 5 mcg/ml per circa 30 minuti dopo la fine dell’infusione, e superiori a 0,4 mcg/ml per un’altra ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del compartimento centrale era di 12,4 l/m²per le donne e 17,5 l/m²per gli uomini (variabilità interindividuale del 91,9%). Il volume di distribuzione del compartimento periferico era di 47,4 l/m²e risultava indipendente dal sesso del paziente. La gemcitabina si lega in modo trascurabile alle proteine plasmatiche. Emivita: questo dato variava da 42 a 94 minuti, in base all’età ed al sesso del paziente. In base allo schema di dosaggio consigliato, l’eliminazione della gemcitabina deve ritenersi virtualmente completa dopo 5-11 ore dall’inizio della somministrazione per infusione. La gemcitabina non presenta accumulo quando somministrata una volta alla settimana.

Metabolismo

La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata in dFdU dalla citidina deaminasi presente nel fegato, nei reni, nel sangue ed in altri tessuti. A livello intracellulare la gemcitabina viene trasformata in metaboliti mono-, di-e trifosfati (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP), dei quali il dFdCDP e il dFdCTP sono considerati metaboliti attivi. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma o nelle urine. Il metabolita 2′- desossi-2′,2′-difluorouridina (dFdU) non è attivo ed è rilevabile nel plasma e nell’urine.

Eliminazione

La clearance sistemica varia da 29,2 l/hr/m²a 92,2 l/hr/m², in base al sesso e all’età del paziente (la variabilità interindividuale era del 52,2%). Nelle donne la clearance è circa del 25% più bassa dei valori rilevati negli uomini. Quantunque rapida, la clearance si riduce sia negli uomini che nelle donne con l’età.

Alle dosi consigliate di gemcitabina di 1000 mg/m²somministrate per infusione in 30 minuti, i valori di clearance più bassi rilevati nelle donne e negli uomini non comportano una riduzione del dosaggio di gemcitabina.

Eliminazione urinaria: Meno del 10% del farmaco viene eliminata come sostanza immodificata. La clearance renale varia da 2 a 7 l/h/m².

Il 92-98% della dose di gemcitabina somministrata viene eliminato entro una settimana dalla somministrazione. Della quota eliminata, il 99% viene escreto per via urinaria sotto forma di dFdU, mentre meno dell’1% viene eliminato con le feci.

Dati di farmacocinetica del metabolita dFdCTP:

Questo metabolita può essere isolato dalle cellule mononucleate del sangue periferico, ed i dati che seguono sono riferibili a queste cellule. Le sue concentrazioni intracellulari aumentano in maniera direttamente proporzionale alla dosa di gemcitabina per infusioni variabili da 35 a 350 mg/m²/30 min, e producono valori di concentrazione all’equilibrio variabili da 0,4 a 5 mcg/ml. A dosi capaci di produrre concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superiori a 5 mcg/ml, i livelli intracellulari del metabolita dFdCTP non aumentano, suggerendo che la formazione del metabolita è saturabile nelle cellule mononucleate.

L’emivita della fase di eliminazione terminale varia da 0,7 a 12 ore.

Dati di farmacocinetica del metabolita dFdU:

Dopo una singola dose di 1.000 mg/m²/30 min. di gemcitabina il picco delle concentrazioni plasmatiche del metabolita dFdU varia da 28 a 52 mcg/ml ed è raggiunto 3-15 minuti dopo la fine dell’infusione. Valore minimo della concentrazione dopo la somministrazione della dose una volta alla settimana: 0.07-1.12 mcg/ml, senza fenomeni apparenti di accumulo. Concentrazione trifasica nel plasma rispetto alla curva tempo, emivita media della fase terminale -65 ore (variabile da 33 a 84 ore). Formazione di dFdU dal metabolita: 91-98%. Il volume medio di distribuzione del compartimento centrale del dFdU è di: 18 l/m² (variabile da 11 a -22 l/m²). Il volume medio di distribuzione all’equilibrio: è di 150 l/m² (variabile da 96 a 228 l/m²). Distribuzione dei tessuti: Ampia La clearance media del dFdU: 2,5 l/h/m² (1-4 l/h/m²).

Eliminazione urinaria: Totale.

Terapia di associazione gemcitabina e paclitaxel La terapia di associazione non ha modificato i dati di farmacocinetica sia di gemcitabina che di paclitaxel.

Terapia di associazione gemcitabina e carboplatino Quando somministrata in associazione con carboplatino, i dati di farmacocinetica di gemcitabina non sono stati modificati.

Insufficienza renale Un’insufficienza renale di grado da lieve a moderato (filtrato glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un effetto costante e significativo sulla cinetica della gemcitabina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In studi con dose ripetuta fino a 6 mesi effettuati nei topi e nei cani, il risultato principale era che lo schema e la soppressione dell’ematopoiesi dose-dipendente si presentava reversibile.

La gemcitabina si dimostra mutagena in un test di mutazione in vitro e in un test in vivo di micronuclei di midollo osseo. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sull’animale per la valutazione del potenziale cancerogeno.

In studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi reversibile nei topi maschi. Non è stato individuato alcun effetto sulla fertilità delle femmine.

La valutazione degli studi sperimentali sull’animale ha evidenziato tossicità riproduttiva, per es. difetti alla nascita ed altri effetti sullo sviluppo dell’embrione o del feto, la durata della gestazione o sullo sviluppo peri-e post-natale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Gemcitabina ratiopharm 200 mg contiene: Mannitolo (E421) Sodio acetato (E262) Acido cloridrico (E507) (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (E524) (per aggiustare il pH)

Gemcitabina ratiopharm 1.000 mg contiene: Mannitolo (E421) Sodio acetato (E262) Acido cloridrico (E507) (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (E524) (per aggiustare il pH)

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Flaconi sigillati: 3 anni.

Soluzione ricostituita: La stabilità chimica e fisica durante l’uso delle soluzioni di gemcitabina ricostituite è stata dimostrata per 24 ore a 30°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura ambiente, a meno che la ricostituzione (e successiva diluizione, se applicabile) abbia avuto luogo in condizioni di sterilità controllate e validate.

Le soluzioni ricostituite di gemcitabina non devono essere conservata in frigorifero, poiché potrebbe verificarsi cristallizzazione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Flaconcini sigillati: Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino in vetro tipo I, incolore, di forma tubolare con tappo di gomma bromobutilica e ghiera di 20 mm.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Manipolazione

Nel preparare e smaltire la soluzione per l’infusione devono essere osservate le normali precauzioni di sicurezza per gli agenti citotossici. La manipolazione della soluzione per infusione deve essere fatta in un ambiente sicuro e devono essere usati indumenti e guanti di protezione. Se non è disponibile un ambiente sicuro, all’equipaggiamento devono essere aggiunti una maschera e degli occhiali di protezione. Se la preparazione entra in contatto con gli occhi, può causare una grave irritazione. Gli occhi devono essere lavati immediatamente e accuratamente con acqua. Se continuano ad essere irritati, deve essere consultato un medico. Se la soluzione entra in contatto con la cute, lavare accuratamente con acqua.

Istruzioni per la ricostituzione (e successiva diluizione, se effettuata)

La gemcitabina può essere ricostituita solo con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili (senza conservanti). Per le sue caratteristiche di solubilità, la concentrazione massima di gemcitabina dopo ricostituzione è 40 mg/ml. Concentrazioni superiori possono determinare un passaggio in soluzione incompleto e devono perciò essere evitate.

1 Durante la ricostituzione e qualsiasi ulteriore diluizione della gemcitabina per la somministrazione dell’infusione endovenosa usare le tecniche di asepsi.

2 Ricostituire i flaconcini da 200 mg con 5 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili, senza conservanti, o ricostituire i flaconcini da 1.000 mg con 25 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili, senza conservanti. Il volume totale dopo ricostituzione è rispettivamente di 5,26 ml (flaconcino da 200 mg) o 26,3 ml (flaconcino da 1000 mg).

La diluizione dà una concentrazione di gemcitabina pari a 38 mg/ml, che tiene conto del volume spostato dalla polvere liofilizzata. Durante la fase di ricostituzione, il diluente deve essere aggiunto lentamente lungo il fianco del flaconcino. Agitare per favorire la dissoluzione. Possono essere fatte ulteriori diluizioni con la soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), per preparazioni iniettabili senza conservanti.

Dopo ricostituzione si ottiene una soluzione limpida e incolore.

3 Prima della somministrazione, i prodotti medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore. Non eseguire la somministrazione se viene osservata presenza di particelle.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ratiopharm GmbH Graf-Arco Strasse, 3 – Ulm – (Germania)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Gemcitabina ratiopharm 200 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino di vetro A.I.C. n. 038551014/M

Gemcitabina ratiopharm lg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino di vetro A.I.C. n. 038551026/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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28 aprile 2009

10.0 Data di revisione del testo

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Giugno 2011

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Genbrix 0,1% crena – Crema 30 G 0,1%
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