Gonal F 450 UI siringa
Gonal F 450 UI siringa
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gonal F 450 UI siringa: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
GONAL-f 450 UI/0,75 mL polvere e solvente per soluzione iniettabile.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino multidose contiene 44 microgrammi di follitropina alfa* (equivalenti a 600 UI), per poter rilasciare 33 microgrammi, (equivalenti a 450 UI) in 0,75 mL. Ogni mL di soluzione ricostituita contiene 600 UI.
ormone follicolostimolante ricombinante umano (recombinant human Follicle Stimulating Hormone, r-hFSH) prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: la soluzione ricostituita contiene 9,45 mg di alcool benzilico per mL.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Aspetto della polvere: pellet di liofilizzato bianco. Aspetto del solvente: soluzione limpida incolore.
Il pH della soluzione ricostituita è compreso tra 6,5 e 7,5.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Nelle donne adulte
Anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) in donne che non rispondono al trattamento con clomifene citrato.
Stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART), come la fertilizzazione in vitro (In Vitro Fertilisation, IVF), trasferimento di gameti all’interno delle tube o trasferimento di zigoti all’interno delle tube.
GONAL-f, in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (Luteinising Hormone, LH), è indicato per la stimolazione dello sviluppo follicolare e dell’ovulazione in donne con insufficienza di LH ed FSH severa.
Negli uomini adulti
GONAL-f è indicato nella induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, in associazione alla gonadotropina corionica umana (human chorionic gonadotropin, hCG).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con GONAL-f deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della fertilità.
Posologia
Le dosi raccomandate per GONAL-f sono quelle utilizzate per l’FSH urinario. La valutazione clinica di GONAL-f indica che le sue dosi giornaliere, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento non devono essere diversi da quelli normalmente usati per i medicinali contenenti FSH urinario. Si consiglia di seguire le dosi iniziali raccomandate sotto indicate.
Studi clinici comparativi hanno dimostrato che i pazienti in media richiedono una dose cumulativa di GONAL-f più bassa e una durata del trattamento più breve rispetto all’FSH urinario. Si considera pertanto corretto somministrare una dose totale di GONAL-f più bassa di quella generalmente utilizzata con l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare ma anche per ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata (vedere paragrafo 5.1).
È stata dimostrata la bioequivalenza tra la formulazione multidose di GONAL-f e dosaggi equivalenti della formulazione monodose.
La tabella seguente riporta il volume da somministrare per il rilascio della dose prescritta:
Dose (UI) | Volume da iniettare (mL) |
75 | 0,13 |
150 | 0,25 |
225 | 0,38 |
300 | 0,50 |
375 | 0,63 |
450 | 0,75 |
Donne con anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico)
Il trattamento con GONAL-f può essere effettuato con iniezioni giornaliere. Nelle donne con mestruazioni la terapia deve iniziare entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale.
Lo schema posologico più comune prevede iniezioni giornaliere di 75-150 UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario, preferibilmente di 37,5 o 75 UI ad intervalli di 7 o preferibilmente 14 giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e/o mediante il dosaggio degli estrogeni. La dose massima giornaliera non supera generalmente 225 UI di FSH. Se la paziente non risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento il ciclo di terapia deve essere interrotto; la paziente dovrà essere sottoposta a ulteriori accertamenti, al termine dei quali potrà iniziare il ciclo terapeutico seguente con una dose superiore a quella del ciclo precedentemente interrotto.
Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di GONAL-f è necessario somministrare 250 microgrammi di coriogonadotropina alfa umana ricombinante (r-hCG) o da 5 000 a 10 000 UI di hCG in unica somministrazione. È preferibile che la paziente abbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG sia quello successivo. In alternativa, potrà essere eseguita una inseminazione intrauterina.
Se si ottiene una risposta eccessiva, si deve interrompere il trattamento con GONAL-f e rinunciare alla somministrazione di hCG (vedere paragrafo 4.4). Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con una dose più bassa.
Donne sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo che precede la fertilizzazione in vitro o altre tecniche di riproduzione assistita Il regime comunemente adottato nella superovulazione prevede la somministrazione di 150-225 UI di GONAL-f al giorno iniziando il 2° o 3° giorno del ciclo. Il trattamento viene continuato finché non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare (valutato mediante monitoraggio della concentrazione degli estrogeni e/o mediante monitoraggio ecografico) adattando la dose in base alla risposta della paziente fino ad un massimo generalmente di 450 UI al giorno. In genere, un adeguato sviluppo follicolare viene raggiunto intorno al decimo giorno di trattamento (intervallo compreso tra 5 e 20 giorni).
Per indurre la maturazione follicolare finale devono essere somministrati 250 microgrammi di r-hCG o 5 000 UI fino a 10 000 UI di gonadotropina corionica (hCG), in unica somministrazione, 24-48 ore dopo l’ultima somministrazione di GONAL-f.
Comunemente si provoca una soppressione ipofisaria (down-regulation) con un agonista o antagonista dell’ormone che rilascia la gonadotropina (GnRH) al fine di sopprimere il picco dell’LH endogeno e di controllarne la secrezione tonica. Lo schema di trattamento più comune prevede l’utilizzo di GONAL-f circa 2 settimane dopo l’inizio della terapia con l’agonista; entrambi i trattamenti vengono continuati fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare. Per esempio dopo 2 settimane di trattamento con l’agonista, somministrare 150-225 UI di GONAL-f per i primi 7 giorni. La dose viene poi aggiustata secondo la risposta ovarica.
L’esperienza acquisita nella IVF indica che in genere la percentuale di successi rimane stabile durante i primi quattro tentativi, per poi diminuire successivamente in maniera graduale.
Donne con insufficienza di LH ed FSH severa
Nelle donne con insufficienza di LH ed FSH, l’obiettivo della terapia con GONAL-f in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (LH) è di favorire lo sviluppo follicolare fino ad arrivare alla maturazione finale dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). GONAL-f deve essere somministrato con iniezioni giornaliere contemporaneamente a lutropina alfa. Se la paziente è amenorreica e ha una bassa secrezione endogena di estrogeni, il trattamento può iniziare in qualsiasi giorno.
Uno schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa al giorno e 75-150 UI di FSH. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e mediante il dosaggio degli estrogeni.
Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi compresi tra 37,5 UI e 75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo può essere estesa fino a 5 settimane.
Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di GONAL-f e lutropina alfa, è necessario somministrare 250 microgrammi di r-hCG o da 5 000 a 10 000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo. In alternativa, può essere eseguita una inseminazione intrauterina o un’altra procedura di riproduzione medicalmente assistita in base al giudizio del medico sul caso clinico in questione.
Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attività luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata l’opportunità di un supporto della fase luteale.
In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e l’hCG non deve essere somministrato. Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH più bassi rispetto al ciclo precedente (vedere paragrafo 4.4).
Uomini con ipogonadismo ipogonadotropo
GONAL-f deve essere somministrato ad una dose di 150 UI tre volte la settimana, in associazione con l’hCG, per almeno 4 mesi. Se dopo tale periodo il paziente non risponde, il trattamento combinato può ulteriormente continuare; l’esperienza clinica corrente indica che il trattamento per almeno 18 mesi può essere necessario per indurre la spermatogenesi.
Popolazioni particolari
Anziani
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di GONAL-f nella popolazione anziana. La sicurezza e l’efficacia di GONAL-f nei pazienti anziani non sono state stabilite.
Compromissione renale o epatica
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di GONAL-f nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono state stabilite.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di GONAL-f nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione GONAL-f è destinato all’uso sottocutaneo. L’iniezione va effettuata ogni giorno alla stessa ora.
La prima iniezione di GONAL-f deve essere effettuata sotto diretta supervisione medica. L’autosomministrazione di GONAL-f deve essere effettuata unicamente da pazienti ben motivati, opportunamente addestrati e che abbiano la possibilità di consultare un esperto.
Siccome GONAL-f multidose è destinato a più iniezioni, ai pazienti vanno fornite chiare istruzioni per evitare l’uso non corretto della presentazione multidose.
A causa di una reattività locale all’alcool benzilico, non va usato lo stesso sito di iniezione in giorni consecutivi.
Ogni flaconcino ricostituito va usato per un solo paziente.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.6 e il foglio illustrativo.
04.3 Controindicazioni
ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria
ingrossamento ovarico o cisti ovarica non dovuta alla sindrome dell’ovaio policistico e di origine sconosciuta emorragie ginecologiche di origine sconosciuta
carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella
GONAL-f non deve essere usato quando non può essere ottenuta una risposta efficace a causa di: insufficienza ovarica primitiva
malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza
fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza
in caso di insufficienza testicolare primaria
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Raccomandazioni generali
GONAL-f è una potente gonadotropina in grado di causare reazioni avverse da lievi a severe e deve essere usato solo da medici esperti nei problemi di infertilità e nel loro trattamento.
La terapia con gonadotropine richiede un certo impegno in termini di tempo da parte del medico e degli operatori sanitari di supporto e la disponibilità di adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficace di GONAL-f prevede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Può verificarsi un certo grado di variabilità individuale nella risposta all’FSH, e in alcuni pazienti la risposta può essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne che negli uomini deve essere utilizzata la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento.
Porfiria
I pazienti affetti da porfiria o con familiarità per porfiria devono essere attentamente controllati durante il trattamento con GONAL-f. L’aggravamento o l’insorgenza di questa condizione può richiedere l’interruzione della terapia.
Trattamento nelle donne
Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l’infertilità di coppia e devono essere valutate eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare le pazienti devono essere esaminate per verificare l’eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia ed effettuata la terapia del caso.
Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare come trattamento dell’infertilità anovulatoria o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L’aderenza alla dose di GONAL-f raccomandata, alle modalità di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l’incidenza di tali eventi. Per l’interpretazione esatta degli indici dello sviluppo e della maturazione follicolare, il medico deve essere specializzato nella loro interpretazione.
Negli studi clinici si manifestava un incremento della sensibilità ovarica al GONAL-f quando veniva somministrato in associazione a lutropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovrà essere effettuato preferibilmente con incrementi compresi tra 37,5 e 75 UI ad intervalli di 7-14 giorni.
Non è stata eseguita una comparazione diretta tra GONAL-f /LH e gonadotropina umana menopausale (hMG). Un confronto eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione ottenuto con GONAL-f/LH sia simile a quello ottenuto con hMG.
Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)
Un certo grado di ingrossamento ovarico è un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. È più comune nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico e regredisce, in genere, senza alcun trattamento.
Al contrario dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, OHSS è una condizione che può manifestarsi con diversi gradi di gravità. Essa comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilità vascolare che può evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleure e, raramente, nelle cavità pericardiache.
In casi severi di OHSS può essere osservata la seguente sintomatologia: dolore addominale, distensione addominale, ingrossamento ovarico di grado severo, guadagno ponderale, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica può rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, sbilancio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici o idrotorace, insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, una severa OHSS può essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio.
I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS comprendono giovane età, una massa corporea magra, sindrome dell’ovaio policistico, dosi più elevate di gonadotropine esogene, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento e precedenti episodi di OHSS, un gran numero di follicoli ovarici in fase di sviluppo e un gran numero di ovociti recuperati in cicli di riproduzione assistita (assisted reproductive technology – ART).
L’aderenza alla dose e al regime terapeutico raccomandati di GONAL-f può ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomandano il monitoraggio ecografico dei cicli di stimolazione e la determinazione dei livelli di estradiolo per identificare tempestivamente i fattori di rischio.
Le evidenze suggeriscono che l’hCG svolga un ruolo chiave nell’induzione dell’OHSS e che la sindrome possa essere più severa e protratta in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, come livelli sierici di estradiolo > 5 500 pg/mL o > 20 200 pmol/L e/o ≥ 40 follicoli in totale, si raccomanda di astenersi dalla somministrazione di hCG e di istruire la paziente ad astenersi dai rapporti sessuali o a usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. L’OHSS può evolversi rapidamente (entro le 24 ore) o nell’arco di diversi giorni e diventare un evento clinico serio. Essa compare più frequentemente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiunge il suo massimo a circa 7-10 giorni dal trattamento. Pertanto, le pazienti devono essere tenute sotto controllo per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG.
Nella ART, l’aspirazione di tutti i follicoli prima dell’ovulazione può evitare il verificarsi di iperstimolazione.
La OHSS lieve o moderata regredisce in genere spontaneamente. Se si verifica una OHSS severa si raccomanda di sospendere il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata.
Gravidanza multipla
Nelle pazienti che si sottopongono ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanze multiple è aumentata rispetto ai concepimenti naturali. La maggior parte dei concepimenti multipli sono gemellari. La gravidanza multipla, in particolare se di ordine elevato, comporta un aumento del rischio di esiti avversi materni e perinatali.
Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica.
Nelle pazienti sottoposte a tecniche di riproduzione assistita il rischio di gravidanze multiple è correlato principalmente al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all’età della paziente.
Prima di iniziare il trattamento le pazienti devono essere informate del rischio potenziale di nascite multiple.
Interruzione della gravidanza
L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo prima o dopo il primo trimestre è maggiore nelle pazienti che si sottopongono a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l’ovulazione o per le ART rispetto a quanto avviene dopo un concepimento naturale.
Gravidanze ectopiche
Le donne con storia di precedenti disturbi alle tube sono a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza è ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per l’infertilità. Dopo le ART è stata riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche maggiore rispetto alla popolazione generale.
Neoplasie del sistema riproduttivo
Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo in donne sottoposte a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilità. Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine incrementi o meno il rischio di questi tumori nelle donne infertili.
Malformazioni congenite
La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di ART può essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Ciò si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche dei genitori (es. età materna, caratteristiche del liquido seminale) ed alle gravidanze multiple.
Eventi tromboembolici
Nelle donne con malattia tromboembolica recente o in corso o nelle donne che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici generalmente riconosciuti, sia personali che familiari, il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o di comparsa di tali eventi. In tali pazienti deve essere valutato il beneficio della somministrazione di gonadotropine in rapporto al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa e la OHSS inducono un incremento del rischio di eventi tromboembolici.
Trattamento negli uomini
Tassi endogeni elevati di FSH sono indicativi di insufficienza testicolare primitiva. Tali pazienti non rispondono alla terapia con GONAL-f/ hCG. GONAL-f non deve essere utilizzato quando non è possibile ottenere una risposta efficace.
Nell’ambito della valutazione della risposta, si raccomanda l’analisi del liquido seminale 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento.
Contenuto di sodio
GONAL-f contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Il solvente contiene alcol benzilico Dopo la ricostituzione con il solvente fornito, questo medicinale contiene 1,23 mg di alcol benzilico per dose da 75 UI, equivalente a 9,45 mg/mL. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La co-somministrazione di GONAL-f con altri medicinali stimolanti l’ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) può determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre la co-somministrazione di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, può richiedere un aumento della dose di GONAL-f necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante la terapia con GONAL-f.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi è indicazione all’uso di GONAL-f durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.
Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo 5.3).
In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di GONAL-f.
Allattamento
GONAL-f non è indicato durante l’allattamento. Fertilità GONAL-f è indicato per il trattamento dell’infertilità (vedere paragrafo 4.1).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
GONAL-f non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione).
La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) lieve o moderata è stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Una OHSS severa non è comune (vedere paragrafo 4.4).
Molto raramente può verificarsi tromboembolia (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). Trattamento nelle donne Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni di ipersensibilità da lievi a severe, comprendenti reazioni anafilattiche e shock Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea
Patologie vascolari
Molto raro: tromboembolia (sia in associazione, sia indipendente dalla OHSS)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, distensione addominale, fastidio addominale, nausea, vomito, diarrea Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: cisti ovariche
Comune: OHSS lieve o moderata (con la sintomatologia associata)
Non comune: OHSS severa (con la sintomatologia associata) (vedere paragrafo 4.4) Raro: complicanze della OHSS severa Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione) Trattamento negli uomini
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni di ipersensibilità da lievi a severe, comprendenti reazioni anafilattiche e shock.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: acne
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: ginecomastia, varicocele
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione) Esami diagnostici
Comune: guadagno ponderale Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio dovuti a GONAL-f, tuttavia esiste la possibilità che si verifichi una OHSS (vedere paragrafo 4.4).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, gonadotropine, codice ATC: G03GA05.
Meccanismo d’azione
L’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH) vengono secreti dalla ghiandola pituitaria anteriore in risposta all’ormone GnRH e svolgono un ruolo complementare nello sviluppo follicolare e nell’ovulazione. FSH stimola lo sviluppo dei follicoli ovarici, mentre l’azione di LH è coinvolta nello sviluppo, nella steroidogenesi e nella maturazione follicolare.
Effetti farmacodinamici
Dopo somministrazione di r-hFSH si ha un incremento dei livelli di inibina ed estradiolo (E2), con conseguente induzione dello sviluppo follicolare. L’incremento dei livelli sierici di inibina avviene rapidamente ed è rilevabile già al terzo giorno di somministrazione di r-hFSH, mentre i livelli di E2 aumentano più lentamente e l’incremento non è rilevabile prima del quarto giorno di trattamento. Il volume follicolare totale inizia ad aumentare dopo circa 4-5 giorni di somministrazione giornaliera di r-hFSH e, in base alla risposta della paziente, l’effetto massimo viene raggiunto all’incirca dopo 10 giorni dall’inizio della somministrazione di r-hFSH. Efficacia e sicurezza clinica nelle donne Negli studi clinici le pazienti con severa insufficienza di LH e FSH venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno < 1,2 UI/L dosati da un laboratorio centrale. Tuttavia è opportuno tenere conto della variabilità della misurazione dell’LH eseguita da differenti laboratori.
Negli studi clinici comparativi tra r-hFSH (follitropina alfa) e FSH urinario nell’ART (vedere tabella in basso) e nell’induzione dell’ovulazione, GONAL-f è risultato più potente dell’FSH urinario in termini di dose totale più bassa e di periodo di trattamento più breve necessari per ottenere la maturazione follicolare.
Nell’ART, rispetto all’FSH urinario, l’impiego di GONAL-f a una dose totale più bassa e con un periodo di trattamento più breve, ha consentito il recupero di un numero più elevato di ovociti.
Tabella: Risultati dello studio GF 8407 (studio clinico randomizzato a gruppi paralleli comparativo sull’efficacia e la sicurezza di GONAL-f e del FSH urinario nelle tecniche di riproduzione assistita)
GONAL-f (n=130) | FSH urinario (n=116) | |
Numero di ovociti recuperati | 11,0 ± 5,9 | 8,8 ± 4,8 |
Giorni di stimolazione di FSH | 11,7 ± 1,9 | 14,5 ± 3,3 |
Dose totale di FSH (numero di fiale di FSH da 75 UI) | 27,6 ± 10,2 | 40,7 ± 13,6 |
Necessità di incremento della dose (%) | 56,2 | 85,3 |
Le differenze tra i due gruppi erano statisticamente significative per tutti i parametri elencati (p< 0,05). Efficacia e sicurezza clinica negli uomini Negli uomini con deficit di FSH, GONAL-f, somministrato in associazione con hCG per almeno 4 mesi, induce la spermatogenesi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Non esiste alcuna interazione farmacocinetica tra follitropina alfa e lutropina alfa se somministrate simultaneamente.
Distribuzione
Dopo somministrazione per via endovenosa, la follitropina alfa si distribuisce nello spazio liquido extracellulare con un’emivita iniziale di circa 2 ore e viene eliminata con una emivita terminale di 14-17 ore. Il volume di distribuzione allo stadio stazionario è compreso tra 9 e 11 L.
Dopo somministrazione per via sottocutanea, la biodisponibilità assoluta è del 66% e l’emivita terminale apparente è compresa tra 24 e 59 ore. La proporzionalità della dose dopo somministrazione sottocutanea è stata dimostrata per dosi fino a 900 UI. Dopo somministrazioni ripetute l’accumulo di follitropina alfa è 3 volte maggiore raggiungendo la fase di equilibrio entro 3-4 giorni.
Eliminazione
La clearance totale è di 0,6 L/ora e circa il 12% della dose di follitropina alfa viene escreta nelle urine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute e genotossicità, oltre a quelli già menzionati in altri paragrafi di questo RCP.
Nel coniglio, sia la formulazione ricostituita con alcool benzilico allo 0,9% che il solo alcool benzilico allo 0,9%, per iniezione singola sottocutanea provocavano lieve emorragia e infiammazione subacuta e per somministrazione singola intramuscolare inducevano lieve infiammazione e cambiamenti degenerativi.
In ratti esposti a dosi farmacologiche di follitropina alfa (≥ 40 UI/kg/die) per periodi prolungati è stata osservata una compromissione della fertilità con fecondità ridotta.
Somministrata a dosi elevate (≥ 5 UI/kg/die) follitropina alfa ha causato la diminuzione nel numero di feti vivi, senza peraltro essere teratogeno, e distocia simile a quella osservata con gonadotropina menopausale (hMG) di origine urinaria. Tuttavia, dal momento che GONAL-f non è indicato in gravidanza, questi dati sono di scarsa rilevanza clinica.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere Saccarosio Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Acido fosforico concentrato (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Solvente Acqua per preparazioni iniettabili Alcool benzilico
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
La soluzione ricostituita è stabile per 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Prima della ricostituzione, non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo la ricostituzione, non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Non congelare. Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
GONAL-f è costituito da polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è contenuta in flaconcini da 3 mL (vetro di Tipo I) con tappo in gomma (gomma di bromobutile) e capsula di chiusura removibile in alluminio. Il solvente per la ricostituzione è confezionato in siringhe preriempite da 1 mL (vetro di Tipo I) con tappo in gomma. Per la somministrazione sono fornite siringhe in polipropilene con ago pre-fissato in acciaio inossidabile.
Il medicinale è fornito in confezione da 1 -flaconcino di polvere con 1 siringa preriempita di solvente per la ricostituzione e 6 siringhe monouso, graduate in unità di FSH, per la somministrazione.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La polvere di GONAL-f 450 UI/0,75 mL deve essere ricostituita con il solvente fornito da 1 mL prima dell’uso.
La polvere di GONAL-f 450 UI/0,75 mL non deve essere ricostituita con altri contenitori di GONAL-f.
La siringa preriempita di solvente deve essere utilizzata solo per la ricostituzione e poi smaltita in conformità ai requisiti di legge locali. Nella confezione di GONAL-f multidose è incluso un set di siringhe graduate per la somministrazione. In alternativa, possono essere utilizzate delle siringhe graduate con ago pre-fissato per iniezioni sottocutanee da 1 mL (vedere sezione “Come preparare e usare la polvere e il solvente di GONAL-f” nel foglio illustrativo).
La soluzione ricostituita non deve essere somministrata se contiene particelle o se non è limpida.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/95/001/031
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 ottobre 1995 Data del rinnovo più recente: 20 ottobre 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/07/2023
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Bemfola – sc 5 penna 75 UI/0,125 ml+A
- Bemfola – sc 5 penna 300 UI/0,50 ml+A
- Bemfola – sc penna 225 UI/0,375 ml+A
- Bemfola – sc 5 penna 150 UI/0,25 ml+A
- Bemfola – sc penna 450 UI/0,75 ml+Ag
- Gonal F – sc 1 flac 1050 UI/1,75 ml
- Ovaleap – sc Cart 450 UI/0,75 ml+10
- Ovaleap – sc Cart 900 UI/1,5 ml+20
- Ovaleap – sc Cart 300 UI/0,5 ml+10