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Imnovid 3 mg capsule rigide: Scheda Tecnica

Imnovid 3 mg capsule rigide

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Imnovid 3 mg capsule rigide: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Imnovid 3 mg capsule rigide: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Imnovid 3 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 3 mg di pomalidomide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Imnovid 3 mg capsula rigida: capsula rigida di gelatina, misura 2, con testa blu scuro opaco e corpo verde opaco, recante la scritta “POML 3 mg” con inchiostro bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Imnovid, in associazione con desametasone, è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib, e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Imnovid è di 4 mg una volta al giorno assunti per via orale nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio.

Il trattamento deve essere interrotto alla progressione della malattia.

Modifica della dose o sospensione del trattamento con pomalidomide

Le istruzioni per la sospensione e la riduzione della dose di pomalidomide correlate a reazioni avverse di natura ematologica sono riportate nella tabella seguente:

Istruzioni per la modifica della dose di pomalidomide

Tossicità Modifica della dose
Neutropenia • ANC* < 0,5 x 109/l o neutropenia febbrile (febbre ≥38,5° C e ANC < 1 x 109/l).Interrompere il trattamento con pomalidomide, controllare i valori del CBC** settimanalmente.
• ANC ritorna a ≥1 x 109/lRiprendere il trattamento con pomalidomide a 3 mg/die.
• Per ogni calo successivo < 0,5 x 109/lInterrompere il trattamento con pomalidomide.
• ANC ritorna a ≥1 x 109/lRiprendere il trattamento con pomalidomide a 1 mg in meno rispetto alla dose precedente.
Trombocitopenia • Conta piastrinica < 25 x 109/lInterrompere il trattamento con pomalidomide, controllare i valori del CBC** settimanalmente.
• Conta piastrinica ritorna a ≥ 50 x 109/lRiprendere il trattamento con pomalidomide a 3 mg/die
• Per ogni calo successivo < 25 x 109/lInterrompere il trattamento con pomalidomide.
• Conta piastrinica ritorna a ≥ 50 x 109/lRiprendere il trattamento con pomalidomide a 1 mg in meno rispetto alla dose precedente.

* ANC (Absolute Neutrophil Counts) – Conta assoluta dei neutrofili; **CBC – Quadro emocromocitometrico completo;

Per iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, la conta dei neutrofili deve essere ≥ 1 x 109/l e la conta piastrinica deve essere ≥ 50 x 109/l.

In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita.

Per altre reazioni avverse di grado 3 o 4 che si ritengano correlate a pomalidomide, sospendere il trattamento e riprenderlo a 1 mg in meno rispetto alla dose precedente quando la reazione avversa raggiunge un grado ≤ 2 a discrezione del medico.

Se si verificano reazioni avverse dopo la riduzione della dose a 1 mg, il medicinale deve essere interrotto.

Istruzioni per la modifica della dose di desametasone

Tossicità Modifica della dose
Dispepsia di grado= 1-2Mantenere la dose e trattare con antagonisti dell’istamina (H2) o equivalenti. Ridurre la dose di un livello se i sintomi persistono.
Dispepsia di grado≥ 3Interrompere la somministrazione fino a quando i sintomi non sono sotto controllo. Aggiungere un H2-antagonista o equivalente e ridurre la dose di un livello quando la somministrazione viene ripresa.
Edema di grado≥ 3Utilizzare diuretici al bisogno e ridurre la dose di un livello.
Confusione o alterazione dell’umore di grado≥ 2Interrompere la somministrazione fino alla risoluzione dei sintomi. Quando la somministrazione viene ripresa, ridurre la dose di un livello.
Debolezza muscolare di grado ≥2Interrompere la somministrazione fino alla riduzione della debolezza muscolare di grado≤ 1. Riprendere con la dose ridotta di un livello.
Iperglicemia di grado≥ 3Ridurre la dose di un livello. Trattare con insulina o agenti ipoglicemizzanti orali quando necessario.
Pancreatite acutaInterrompere il regime di trattamento con desametasone per il paziente
Altri eventi avversi di grado ≥ 3 correlati al desametasoneInterrompere la somministrazione di desametasone fino alla riduzione dell’evento avverso a grado≤ 2. Riprendere con la dose ridotta di un livello.

Livelli di riduzione della dose di desametasone:

Livelli di riduzione della dose (≤ 75 anni di età): dose iniziale 40 mg; livello di dose -1: 20 mg; livello di dose -2: 10 mg nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Livelli di riduzione della dose (> 75 anni di età): dose iniziale 20 mg; livello di dose -1: 12 mg; livello di dose -2: 8 mg nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Se il recupero dagli eventi di tossicità si prolunga oltre 14 giorni, la dose di desametasone sarà ridotta di un livello.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Imnovid nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni nell’indicazione del mieloma multiplo.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pomalidomide. Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi con pomalidomide in soggetti con insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina <45 ml/min) sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di reazioni avverse.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi con pomalidomide in soggetti con insufficienza epatica. I pazienti con bilirubina sierica totale > 2,0 mg/dl sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di reazioni avverse.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Imnovid deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate (vedere paragrafo 6.6). Questo medicinale deve essere deglutito intero, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo. Se il paziente dimentica di assumere una dose di Imnovid un giorno, deve assumere la dose normale prescritta come previsto il giorno seguente. I pazienti non devono aggiustare la dose per compensare una dose dimenticata nei giorni precedenti.

04.3 Controindicazioni

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Gravidanza.

Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Pazienti di sesso maschile non in grado di seguire o attenersi a misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Teratogenicità

Pomalidomide non deve essere assunta durante la gravidanza poiché è atteso un effetto teratogeno. Pomalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, un noto teratogeno nell’uomo che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Pomalidomide si è dimostrata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale (vedere paragrafo 5.3).

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata non in grado di concepire se rispetta almeno uno dei seguenti criteri:

Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale* per ≥ 1 anno

Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo

Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia

Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

*L’amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità.

Orientamento

Pomalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso

La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento

Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace

La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci

La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza

La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata pomalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo

La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube

La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di pomalidomide

In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:

La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che la paziente abbia un adeguato livello di comprensione

La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza.

Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che pomalidomide è presente nel liquido seminale umano. Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

Il paziente è consapevole del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile.

Il paziente è consapevole della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci, durante il trattamento e per 7 giorni dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento. I pazienti di sesso maschile vasectomizzati devono utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialment fertile, in quanto il liquido seminale potrebbe contenere pomalidomide anche in assenza di spermatozoi.

Il paziente è consapevole della necessità, se la sua partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo pomalidomide o 7 giorni dopo aver interrotto il trattamento con pomalidomide, di informare immediatamente il medico curante e della raccomandazione di indirizzare la partner presso un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza.

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino a 4 settimane dopo la terapia con pomalidomide, ed anche in caso di interruzione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:

Impianto

Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel

Medrossiprogesterone acetato depot

Sterilizzazione tubarica

Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)

A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono pomalidomide e desametasone, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).

Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia.

L’inserimento di dispositivi intrauterini a rilascio di rame è sconsigliato a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti affette da neutropenia severa o trombocitopenia severa.

Test di gravidanza

In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, si devono eseguire, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/ml, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua.

Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale devono avvenire nello stesso giorno. Pomalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.

Prima di iniziare il trattamento

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta pomalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con pomalidomide.

Follow-up e termine del trattamento

Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.

Pazienti di sesso maschile

Durante il trattamento, pomalidomide è presente nel liquido seminale umano. Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione potenzialmente prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide, inclusi quelli vasectomizzati, devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino a 7 giorni dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in stato di gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

I pazienti di sesso maschile non devono donare liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento (anche durante le sospensioni del trattamento) e per 7 giorni dopo l’interruzione di pomalidomide.

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.

I pazienti non devono donare sangue, liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento con pomalidomide (anche durante l’interruzione della dose) e per 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento.

Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a pomalidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di pomalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare il paziente in merito al rischio teratogeno atteso e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo educazionale, la scheda per i pazienti e/o strumento equivalente, in conformità al sistema di schede per i pazienti attuato a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in

collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente per il controllo della prescrizione e/o dispensazione e per la raccolta dei dati dettagliati relativi alle indicazioni, in modo da controllare l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Pomalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico. Per le donne potenzialmente fertili la durata massima della prescrizione è di 4 settimane, per tutti gli altri pazienti la durata massima della prescrizione è di 12 settimane.

Eventi ematologici

La neutropenia è stata la reazione avversa ematologica di grado 3 o 4 più frequentemente segnalata nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, seguita da anemia e trombocitopenia. I pazienti devono essere controllati per rilevare la comparsa di reazioni avverse di natura ematologica, in particolare neutropenia. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I medici devono tenere sotto osservazione i pazienti per rilevare segni di sanguinamento, tra cui epistassi, soprattutto in caso di uso concomitante di medicinali noti per aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.8). Il quadro emocromocitometrico deve essere monitorato al basale, settimanalmente per le prime 8 settimane e, successivamente, una volta al mese. Può essere necessaria una modifica della dose (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero necessitare di una terapia di supporto con emoderivati e/o fattori di crescita.

Eventi tromboembolici

I pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con desametasone hanno sviluppato eventi tromboembolici venosi (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e trombotici arteriosi (infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare). I pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia, compresa una precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. Si raccomanda una terapia anticoagulante, (ad es. acido acetilsalicilico, warfarin, eparina o clopidogrel) (salvo controindicazioni), soprattutto nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente. Negli studi clinici, i pazienti sono stati sottoposti a terapia profilattica con acido acetilsalicilico o a terapia antitrombotica alternativa. L’uso di agenti eritropoietici comporta un rischio di eventi trombotici, incluso tromboembolia. Pertanto, gli agenti eritropoietici, così come altri agenti che possono aumentare il rischio di eventi tromboembolici, devono essere utilizzati con cautela.

Neuropatia periferica

I pazienti con neuropatia periferica in corso di grado  2 sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Occorre usare adeguata cautela nel considerare il trattamento di tali pazienti con pomalidomide.

Disfunzione cardiaca significativa

I pazienti con disfunzione cardiaca significativa (insufficienza cardiaca congestizia [Classe III o IV della NY Heart Association], infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l’inizio dello studio, angina pectoris instabile o non efficacemente controllata) sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca, inclusa insufficienza cardiaca congestizia ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti con cardiopatia preesistente o fattori di rischio cardiaco. Occorre usare adeguata cautela nel considerare il trattamento di tali pazienti con pomalidomide, incluso il monitoraggio periodico per rilevare eventuali segni o sintomi di insufficienza cardiaca.

Sindrome da lisi tumorale

Può manifestarsi sindrome da lisi tumorale. I pazienti a maggior rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate.

Secondi tumori primari

Sono stati osservati secondi tumori primari, quali neoplasie cutanee diverse dal melanoma, in pazienti trattati con pomalidomide (vedere paragrafo 4.8). I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

Reazione allergica

Sono stati riportati casi di angioedema e reazioni dermatologiche gravi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche gravi associate a talidomide o a lenalidomide sono stati esclusi dagli studi clinici. Tali pazienti potrebbero avere un rischio più elevato di reazioni di ipersensibilità e non devono essere trattati con pomalidomide. Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di pomalidomide in caso rash cutaneo di grado 2 o 3. Il trattamento con pomalidomide deve essere interrotto definitivamente in caso di angioedema, rash di grado 4, rash esfoliativo o bolloso.

Capogiri e confusione

Sono stati osservati capogiri e stato confusionale con pomalidomide. I pazienti devono evitare situazioni in cui capogiri o confusione possono rappresentare un problema e non devono assumere altri medicinali che possano causare capogiri o confusione senza prima informare il medico.

Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)

ILD ed eventi correlati, includendo casi di polmonite, sono stati osservati con pomalidomide. Deve essere eseguita un’attenta valutazione dei pazienti con insorgenza acuta o improvviso peggioramento di sintomi polmonari preesistenti, al fine di escludere l’ILD. Pomalidomide deve essere interrotta nella fase di valutazione di questi sintomi e, in caso di conferma di ILD, deve essere istituito un trattamento appropriato. Il trattamento con pomalidomide deve essere ripreso solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi.

Patologie epatiche

Nei pazienti trattati con pomalidomide sono stati osservati livelli marcatamente elevati di alanina aminotransferasi e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Vi sono stati inoltre casi di epatite che hanno comportato l’interruzione di pomalidomide. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica per i primi 6 mesi di trattamento con pomalidomide e successivamente in base alle indicazioni cliniche.

Infezioni

Nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione a desametasone, con pregressa infezione da virus dell’epatite B (HBV), è stata segnalata raramente la riattivazione dell’epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione del trattamento con pomalidomide. Lo stato virale dell’epatite B deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con pomalidomide . Per i pazienti che risultano positivi al test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Si deve usare cautela quando pomalidomide in associazione a desametasone viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetto di Imnovid su altri medicinali

Non si prevede che pomalidomide causi interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco di rilievo clinico, dovute a inibizione o induzione degli isoenzimi del P450 o a inibizione dei trasportatori, in caso di somministrazione concomitante con substrati di tali enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni

farmaco-farmaco, incluso il potenziale impatto di pomalidomide sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati, non è stato valutato dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.4 Teratogenìcìtà).

Effetto di altri medicinali su Imnovid

Pomalidomide è metabolizzata in parte dal CYP1A2 e dal CYP3A4/5. È inoltre un substrato per la glicoproteina-P. La somministrazione concomitante di pomalidomide e ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pomalidomide. La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, e pomalidomide in presenza di ketoconazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 91% a 124%], rispetto a pomalidomide più ketoconazolo. In un secondo studio per valutare l’effetto sul metabolismo di un inibitore della CYP1A2 da solo, la co-somministrazione di fluvoxamina da sola con pomalidomide ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 125%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 98% a 157%], rispetto a pomalidomide da sola. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), ridurre la dose di pomalidomide del 50%.

Desametasone

La somministrazione concomitante di dosi ripetute fino a 4 mg di pomalidomide con 20-40 mg di desametasone (un debole-moderato induttore di diversi enzimi del CYP, incluso CYP3A) a pazienti con mieloma multiplo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di pomalidomide, rispetto alla somministrazione di pomalidomide da sola.

L’effetto del desametasone su warfarin non è noto. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con pomalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume pomalidomide la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. Pomalidomide è presente nel liquido seminale. Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e per 7 giorni dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in stato di gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Gravidanza

È atteso un effetto teratogeno di pomalidomide nell’uomo. Pomalidomide è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni per la prevenzione della gravidanza, vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4.

Allattamento

Non è noto se pomalidomide sia secreta nel latte materno umano. Pomalidomide è stata rilevata nel latte di ratto dopo somministrazione alla madre. Dato il potenziale di pomalidomide di causare reazioni avverse nei lattanti, si deve decidere se sospendere l’allattamento o l’assunzione del medicinale, tenendo conto dell’importanza del medicinale per la madre.

Fertilità

È stato riscontrato che pomalidomide ha un impatto negativo sulla fertilità ed è teratogena negli animali. Pomalidomide ha attraversato la placenta ed è stata rilevata nel sangue fetale, dopo somministrazione a femmine di coniglio gravide. Vedere paragrafo 5.3.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Imnovid altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sono stati riportati affaticamento, riduzione del livello di coscienza, confusione e capogiri durante il trattamento con pomalidomide. Se si manifestano tali effetti, i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli, usare macchinari o eseguire attività pericolose durante il trattamento con pomalidomide.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate negli studi clinici sono state le patologie del sistema emolinfopoietico, comprendendo anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); tra le patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione, quali affaticamento (28,3%), piressia (21%) ed edema periferico (13%); e tra le infezioni ed infestazioni, quali polmonite (10,7%). Sono state osservate reazioni avverse di neuropatia periferica nel 12,3% dei pazienti e sono stati riportati eventi trombotici o embolici venosi (VTE) nel 3,3% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comunemente segnalate rientravano tra le patologie del sistema emolinfopoietico, comprendendo neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); tra le infezioni ed infestazioni, quale la polmonite (9%); e tra le patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione, quali affaticamento (4,7%), piressia (3%) ed edema periferico (1,3%). La reazione avversa grave più comunemente segnalata è stata polmonite (9,3%). Altre reazioni avverse gravi osservate comprendevano neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni avverse di VTE (1,7%).

Le reazioni avverse tendevano a comparire con più frequenza entro i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide.

Elenco riassuntivo delle reazioni avverse

In uno studio randomizzato (CC-4047-MM-003), 302 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario sono stati esposti a 4 mg di pomalidomide, somministrata una volta al giorno per 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni, in associazione a una bassa dose settimanale di desametasone.

Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con pomalidomide più desametasone sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza per tutte le reazioni avverse e per le reazioni avverse di grado 3 o 4.

La frequenza delle reazioni avverse è quella riferita nel braccio pomalidomide più desametasone dello studio CC-4047-MM-003 (n = 302) e dai dati post-marketing. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi e di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. In conformità all’orientamento attuale, le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).

Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito Tutte le reazioni avverse/Frequenza Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni Molto comune Polmonite Comune Sepsi neutropenica Polmonite Broncopolmonite Infezione delle vie respiratorie Infezione delle vie respiratorie superiori
Comune Sepsi neutropenica Broncopolmonite Bronchite Infezione delle vie respiratorie Infezione delle vie respiratorie superiori Nasofaringite Non comune Bronchite
Patologie del sistemaemolinfopoietico Molto comune Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Anemia Molto comune Neutropenia Trombocitopenia Anemia
Comune Neutropenia febbrile Pancitopenia* Comune Neutropenia febbrile Leucopenia Pancitopenia*
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione Molto comune Appetito ridotto Comune Iperkaliemia Iponatriemia Iperuricemia*
Comune Iperkaliemia Iponatriemia Iperuricemia* Non comune Appetito ridotto Sindrome da lisi tumorale*
Non comune Sindrome da lisi tumorale*
Disturbi psichiatrici Comune Stato confusionale Comune Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso Comune Riduzione del livello di coscienza Neuropatia sensitiva periferica Capogiro Tremore Comune Riduzione del livello di coscienza
Non comune Neuropatia sensitiva periferica Capogiro Tremore
Patologiedell’orecchio e del labirinto Comune Vertigine Comune Vertigine
Patologie vascolari Comune Trombosi venosa profonda Non comune Trombosi venosa profonda
Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca* Fibrillazione atriale* Comune Insufficienza cardiaca* Fibrillazione atriale*
Disturbi del sistema immunitario Comune Angioedema* Orticaria* Non comune Angioedema* Orticaria*
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Molto comune Dispnea Tosse Comune Dispnea
Comune Embolia polmonare Epistassi* Malattia polmonare interstiziale* Non comune Embolia polmonare Tosse Epistassi* Malattia polmonare interstiziale*
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Nausea Costipazione Comune Diarrea Vomito Costipazione
Comune Vomito Non comune Nausea
Patologie epatobiliari Non comune Iperbilirubinemia Epatite* Non comune Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Comune Eruzione cutanea Prurito Comune Eruzione cutanea
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore osseo Spasmi muscolari Comune Dolore osseo
Non comune Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza nella funzione renale Ritenzione di urina Comune Insufficienza nella funzione renale
Non comune Ritenzione di urina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Dolore pelvico Comune Dolore pelvico
Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento Piressia Edema periferico Comune Affaticamento Piressia Edema periferico
Esami diagnostici Comune Conta dei neutrofili diminuita Conta dei leucociti diminuita Conta delle piastrine diminuita Alanina amminotransferasi aumentata Acido urico ematico aumentato* Comune Conta dei neutrofili diminuita Conta dei leucociti diminuita Conta delle piastrine diminuita Alanina amminotransferasi aumentata
Non comune Acido urico ematico aumentato*

* Identificato dai dati post-marketing, con frequenza basata sui dati degli studi clinici.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Teratogenicità

Pomalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Pomalidomide si è dimostrata teratogena sia nei ratti che nei conigli quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di pomalidomide (vedere paragrafo 4.4).

Neutropenia e trombocitopenia

Si è verificata neutropenia nel 45,3% dei pazienti trattati con pomalidomide più desametasone a basso dosaggio (Pom + LD-Dex) e nel 19,5% dei pazienti trattati con desametasone ad alto dosaggio (HD-Dex). La neutropenia è stata di grado 3 o 4 nel 41,7% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex, rispetto al 14,8% di quelli trattati con HD-Dex. Nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex, non di frequente (2,0% dei pazienti) la neutropenia è risultata grave, non ha comportato l’interruzione del trattamento ed è stata associata a sospensione del trattamento nel 21,0% dei pazienti e a riduzione della dose nel 7,7% dei pazienti.

È stata riportata neutropenia febbrile (NF) nel 6,7% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e in nessun paziente trattato con HD-Dex. Tutti i casi sono stati segnalati come grado 3 o 4. NF è stata osservata come grave nel 4,0% dei pazienti. NF è stata associata a sospensione della dose nel 3,7% dei pazienti, a riduzione della dose nell’1,3% dei pazienti e a nessuna interruzione del trattamento.

Si è verificata trombocitopenia nel 27,0% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e nel 26,8% dei pazienti trattati con HD-Dex. La trombocitopenia è stata di grado 3 o 4 nel 20,7% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e nel 24,2% dei pazienti trattati con HD-Dex. Nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex, la trombocitopenia è stata grave nell’1,7% dei pazienti, ha comportato la riduzione della dose nel 6,3% dei pazienti, la sospensione della dose nell’8% dei pazienti e l’interruzione del trattamento nello 0,7% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Infezione

La tossicità di natura non ematologica più comune è stata l’infezione: si è verificata nel 55,0% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e nel 48,3% dei pazienti trattati con HD-Dex. Circa metà di tali infezioni era di grado 3 o 4: il 24,0% nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e il 22,8% dei pazienti trattati con HD-Dex.

Nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex, la polmonite e le infezioni delle vie respiratorie superiori sono state le infezioni più comunemente segnalate (rispettivamente nel 10,7% e 9,3% dei pazienti); il 24,3% delle infezioni segnalate sono state infezioni gravi e fatali (grado 5), verificatesi nel 2,7% dei pazienti trattati. Nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex, le infezioni hanno comportato la sospensione della dose nel 2,0% dei pazienti, l’interruzione del trattamento nel 14,3% dei pazienti e la riduzione della dose nell’1,3% dei pazienti.

Eventi tromboembolici

Eventi trombotici o embolici venosi (VTE) si sono verificati nel 3,3% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e nel 2,0% dei pazienti trattati con HD-Dex. Reazioni di grado 3 o 4 si sono verificate nell’1,3% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e in nessun paziente trattato con HD-Dex. Nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex, VTE è stata segnalata come grave nell’1,7% dei pazienti, non sono state segnalate reazioni fatali negli studi clinici e la VTE non è stata associata a interruzione della dose.

La profilassi con acido acetilsalicilico (e altri anticoagulanti in soggetti ad alto rischio) era obbligatoria per tutti i pazienti negli studi clinici. È raccomandata la terapia anticoagulante (salvo controindicazioni) (vedere paragrafo 4.4).

Neuropatia periferica

I pazienti con neuropatia periferica in corso di grado ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici. Neuropatia periferica, per lo più di grado 1 o 2, si è verificata nel 12,3% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e nel 10,7% dei pazienti trattati con HD-Dex. Reazioni di grado 3 o 4 si sono verificate nell’1,0% dei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e nell’1,3% dei pazienti trattati con HD-Dex. Nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex, nessuna reazione di neuropatia periferica è stata segnalata come grave negli studi clinici e la neuropatia periferica ha comportato l’interruzione della dose nello 0,3% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Il tempo mediano all’insorgenza di neuropatia è stato di 2,1 settimane, su un intervallo compreso tra 0,1 e 48,3 settimane. Il tempo mediano all’insorgenza è risultato anticipato nei pazienti trattati con HD-Dex, rispetto ai pazienti trattati con Pom + LD-Dex (1,3 settimane vs. 2,1 settimane).

Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 22,4 settimane nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e di 13,6 settimane nei pazienti trattati con HD-Dex. Il limite inferiore dell’IC al 95% è stato di 5,3 settimane nei pazienti trattati con Pom + LD-Dex e di 2,0 settimane nei pazienti trattati con HD-Dex.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono state studiate dosi di pomalidomide fino a 50 mg, come dose singola in volontari sani, e fino a 10 mg una volta al giorno come dose ripetuta in pazienti con mieloma multiplo, senza segnalare eventi avversi seri correlati a sovradosaggio. Pomalidomide è stata eliminata mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agente immunomodulante.

Codice ATC: L04AX06.

Meccanismo d’azione

Pomalidomide esplica un’attività tumoricida anti-mieloma diretta, attività immunomodulatorie e inibisce il supporto delle cellule stromali per la crescita delle cellule tumorali del mieloma multiplo. Nello specifico, pomalidomide inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi delle cellule tumorali ematopoietiche. Inoltre, pomalidomide inibisce la proliferazione delle linee cellulari del mieloma multiplo resistenti a lenalidomide e innesca una sinergia con il desametasone, sia nelle linee cellulari sensibili a lenalidomide che in quelle resistenti a lenalidomide, per indurre l’apoptosi delle cellule tumorali. Pomalidomide potenzia l’immunità cellulo-mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK) e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad es. TNF-α e IL-6) da parte dei monociti. Pomalidomide inibisce inoltre l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di pomalidomide in combinazione con desametasone sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto (CC-4047-MM-003), nel quale una terapia con pomalidomide più desametasone a basso dosaggio (Pom +LD-Dex) è stata confrontata con desametasone ad alto dosaggio in monoterapia (HD-Dex) in pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti regimi di trattamento, comprendenti sia lenalidomide che bortezomib, e con dimostrata progressione della malattia durante l’ultima terapia. Nello studio sono stati arruolati in totale 455 pazienti: 302 nel braccio Pom +LD-Dex e 153 nel braccio HD-Dex. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (59%) e di razza bianca (79%); l’età mediana della popolazione complessiva era 64 anni (min., max: 35, 87 anni).

Ai pazienti del braccio Pom +LD-Dex sono stati somministrati 4 mg di pomalidomide per via orale nei giorni da 1 a 21 di ogni ciclo di 28 giorni. LD-Dex (40 mg) è stato somministrato una volta al giorno, nei giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 28 giorni. Per il braccio HD-Dex, desametasone (40 mg) è stato somministrato una volta al giorno, nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di un ciclo di 28 giorni. I pazienti di età > 75 anni hanno iniziato il trattamento con 20 mg di desametasone. Il trattamento è continuato fino alla comparsa di progressione della malattia nei pazienti.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS), secondo i criteri del gruppo internazionale di lavoro sul mieloma (International Myeloma WorkingGroup, IMWG). Per la popolazione Intention To Treatment (ITT), il tempo mediano di PFS, valutato da un Independent Review Adjudication Committee (IRAC) sulla base dei criteri IMWG, è stato di 15,7 settimane (CI al 95%: 13,0; 20,1) nel braccio Pom + LD-Dex; il tasso di PFS a 26 settimane stimato è stato del 35,99% (± 3,46%). Nel braccio HD-Dex, il tempo mediano di PFS è stato di 8,0 settimane (CI al 95%: 7,0; 9,0); il tasso di PFS a 26 settimane stimato è stato del 12,15% (± 3,63%).

La PFS è stata valutata in diversi importanti sottogruppi: sesso, razza, stato di validità ECOG, fattori di stratificazione (età, popolazione di malattia, terapie anti-mieloma precedenti [2, >2]), parametri selezionati di significatività prognostica (livello di beta 2-microglobulina al basale, livelli di albumina al basale, insufficienza renale al basale e rischio citogenetico) ed esposizione e refrattarietà a terapie anti-mieloma precedenti. Indipendentemente dal sottogruppo valutato, la PFS è risultata in genere coerente con quella osservata nella popolazione ITT per entrambi i gruppi di trattamento.

I risultati di PFS sono riassunti nella Tabella 1 per la popolazione ITT.

Tabella 1: Tempo di sopravvivenza libera da progressione valutato dall’IRAC sulla base dei criteri IMWG (log-rank test stratificato) (popolazione ITT)

POM+LD-Dex(N=302) HD-Dex(N=153)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS), n302 (100,0)153 (100,0)
Troncati (censored), n (%)138 (45,7)50 (32,7)
Progressione/Decesso, n (%)164 (54,3)103 (67,3)
Tempo di sopravvivenza libera da progressione (settimane)
Medianaa15,78,0
CI a due code al 95%b[13,0; 20,1][7,0; 9,0]
Hazard Ratio (Pom+LD-Dex:HD-Dex) CI a due code al 95%c0,45 [0,35; 0,59]
Valore p a due code derivato da log-rank testd<0,001

Nota: CI = Intervallo di confidenza; IRAC = Independent Review Adjudication Committee; NS = Non stimabile.

a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

b Intervallo di confidenza al 95% riguardo al tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione.

c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai gruppi di trattamento, stratificato per età (≤75 vs. >75), popolazione di malattia (refrattaria sia a lenalidomide che a bortezomib vs. non refrattaria a nessuno dei due farmaci), numero di terapie anti-mieloma precedenti (=2 vs. >2).

d Il valore p si basa su un log rank test stratificato con gli stessi fattori di stratificazione del modello di Cox sopra citato.

La sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) era l’endpoint chiave secondario dello studio. In totale, 226 (74,8%) dei pazienti del braccio Pom + LD-Dex e 95 (62,1%) dei pazienti del braccio HD-Dex erano in vita alla data di cut-off (7 sett. 2012). Il tempo mediano di OS basato sulla stima di Kaplan-Meier non è stato raggiunto per il braccio Pom + LD-Dex, ma è previsto in almeno 48 settimane, che corrisponde al il limite inferiore del CI al 95%. Il tempo mediano di OS per il braccio HD-Dex è stato di 34 settimane (CI al 95%: 23,4; 39,9). Il tasso libero da eventi a un anno è stato del 52,6% (± 5,72%) per il braccio Pom + LD-Dex e del 28,4% (± 7,51%) per il braccio HD-Dex. La differenza nella OS tra i due bracci di trattamento è stata statisticamente significativa (p <0,001).

I risultati di OS sono riassunti nella Tabella 2 per la popolazione ITT.

Sulla base dei risultati dei due endpoint di PFS e OS, il Comitato di monitoraggio dei dati costituito per questo studio ha raccomandato il completamento dello studio e il passaggio dei pazienti del braccio HD-Dex al braccio Pom +LD-Dex.

Tabella 2: Sopravvivenza globale: popolazione ITT

Dati statistici POM+LD-Dex(N=302) HD-Dex(N=153)
N302 (100,0)153 (100,0)
Troncati (censored)n (%)226 (74,8)95 (62,1)
Decedutin (%)76 (25,2)58 (37,9)
Tempo di sopravvivenza (settimane)MedianaaNS34,0
CI a due code al 95%b[48,1, NS][23,4, 39,9]
Hazard Ratio (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [CI a due code al 95%c]0,53 [0,37, 0,74]
Valore p a due code derivato da log-rank testd<0,001

Nota: CI = Intervallo di confidenza; NS = Non stimabile.

a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.

b Intervallo di confidenza al 95% riguardo al tempo mediano di sopravvivenza globale.

c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai gruppi di trattamento.

d Il valore p si basa su un log rank test non stratificato.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Imnovid in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Pomalidomide viene assorbita con una concentrazione plasmatica massima (Cmax) raggiunta in 2-3 ore ed è assorbita per almeno il 73% dopo la somministrazione di una dose orale singola. L’esposizione sistemica (AUC) di pomalidomide aumenta in modo approssimativamente lineare e proporzionale alla dose. Dopo dosi ripetute pomalidomide ha un rapporto di accumulo del 27-31% sull’AUC.

La co-somministrazione di un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi rallenta la velocità di assorbimento, con conseguente diminuzione della Cmax plasmatica media di circa il 27%, ma ha un effetto minimo sull’entità complessiva dell’assorbimento, con una diminuzione dell’8% dell’AUC media. Pertanto, pomalidomide può essere somministrata senza considerare l’assunzione di cibo.

Distribuzione

Pomalidomide ha un volume di distribuzione apparente (Vd/F) medio compreso tra 62 e 138 l allo steady state. Pomalidomide viene distribuita nel liquido seminale dei soggetti sani a una concentrazione di circa il 67% del livello plasmatico a 4 ore dalla somministrazione (circa Tmax

), dopo 4 giorni di somministrazione di 2 mg una volta al giorno. In vitro il legame degli enantiomeri di pomalidomide alle proteine nel plasma umano varia dal 12% al 44% e non è dipendente dalla concentrazione.

Biotrasformazione

Pomalidomide è il principale componente in circolo (circa il 70% della radioattività plasmatica) in vivo nei soggetti sani trattati con una dose orale singola di [14C]-pomalidomide (2 mg). Non erano presenti metaboliti a >10% rispetto alla radioattività del composto progenitore o totale nel plasma.

Le principali vie metaboliche della radioattività escreta sono idrossilazione con conseguente glucuronidazione o idrolisi. In vitro, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati identificati come i principali enzimi coinvolti nell’idrossilazione di pomalidomide mediata dal CYP, con ulteriori contributi di minore entità del CYP2C19 e CYP2D6. Pomalidomide è inoltre un substrato della glicoproteina-P in vitro. La somministrazione concomitante di pomalidomide e ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a pomalidomide. La somministrazione concomitante di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, e pomalidomide in presenza di ketoconazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 91% a 124%], rispetto a pomalidomide più ketoconazolo. In un secondo studio per valutare l’effetto sul metabolismo di un inibitore della CYP1A2 da solo, la co-somministrazione di fluvoxamina da sola con pomalidomide ha aumentato l’esposizione media a

pomalidomide del 125%, con un intervallo di confidenza al 90% [da 98% a 157%], rispetto a pomalidomide da sola. In caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con forti inibitori del CYP1A2 (ad es. ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), ridurre la dose di pomalidomide del 50%. La somministrazione di pomalidomide nei fumatori, considerata la capacità del fumo del tabacco di indurre l’isoforma CYP1A2, non ha avuto effetti clinici di rilievo sull’esposizione a pomalidomide, rispetto all’esposizione a pomalidomide osservata nei non fumatori.

Sulla base dei dati in vitro, pomalidomide non risulta un inibitore o induttore degli isoenzimi del citocromo P-450 e non inibisce nessun trasportatore di farmaci studiati. Non si prevedono interazioni farmaco-farmaco di rilievo clinico in caso di somministrazione concomitante di pomalidomide con substrati di queste vie.

Eliminazione

Pomalidomide viene eliminata con un’emivita plasmatica mediana di circa 9,5 ore nei soggetti sani e di circa 7,5 ore nei pazienti con mieloma multiplo. Pomalidomide ha una clearance corporea totale (CL/F) media di circa 7-10 l/h.

Dopo una singola somministrazione orale di [14C]-pomalidomide (2 mg) a soggetti sani, circa il 73% e il 15% della dose radioattiva sono stati eliminati rispettivamente nelle urine e nelle feci, con circa il 2% e l’8% del radiocarbonio somministrato eliminati come pomalidomide nelle urine e nelle feci.

Pomalidomide viene ampiamente metabolizzata prima dell’escrezione e i metaboliti risultanti vengono eliminati principalmente nelle urine. I 3 metaboliti predominanti nelle urine (formati per idrolisi o idrossilazione con successiva glucuronidazione) rappresentano rispettivamente circa il 23%, il 17% e il 12% della dose nelle urine.

I metaboliti dipendenti dal CYP costituiscono circa il 43% della radioattività totale escreta, mentre i metaboliti idrolitici non dipendenti dal CYP rappresentano il 25%, e l’escrezione di pomalidomide immodificata ha costituito il 10% (2% nelle urine e 8% nelle feci).

Farmacocinetica di popolazione

Sulla base dell’analisi di farmacocinetica di popolazione con l’uso di un modello bicompartimentale, i soggetti sani e i pazienti con MM presentavano una clearance apparente (CL/F) e un volume apparente di distribuzione centrale (V2/F) paragonabili. Nei tessuti periferici, pomalidomide è stata captata preferibilmente dai tumori con clearance di distribuzione apparente periferica (Q/F) e volume apparente di distribuzione periferico (V3/F) pari rispettivamente a 3,7 volte e 8 volte quelli dei soggetti sani.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili sulla somministrazione di pomalidomide in pazienti pediatrici o adolescenti (< 18 anni di età).

Pazienti anziani

Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione condotte in soggetti sani e in pazienti con mieloma multiplo, non è stata osservata un’influenza significativa dell’età (19-83 anni) sulla clearance orale di pomalidomide. Negli studi clinici, non è stato necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (> 65 anni) esposti a pomalidomide. Vedere paragrafo 4.2.

Insufficienza renale

Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno mostrato che i parametri farmacocinetici di pomalidomide non sono stati influenzati in misura apprezzabile nei pazienti con insufficienza renale (definita in base alla clearance della creatinina o al tasso presunto di filtrazione glomerulare [eGFR]), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥ 60 ml/minuto). L’esposizione media (AUC normalizzata) a pomalidomide è stata del 98,2%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 77,4% a 120,6%] nei pazienti con moderata insufficienza renale (eGFR da ≥ 30 a ≤ 45 ml/minuto/1,73 m2), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. L’esposizione media (AUC normalizzata) a pomalidomide è stata del 100,2%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 79,7% a 127,0%] nei pazienti con grave insufficienza renale che non richiedevano dialisi (CrCl < 30 o eGFR < 30 ml/minuto/1,73 m2), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. L’esposizione media (AUC normalizzata) a pomalidomide è aumentata del 35,8%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 7,5% a 70,0%] nei pazienti con grave insufficienza renale che richiedevano dialisi (CrCl < 30 ml/minuto che necessita dialisi), rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. I cambiamenti medi dell’esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi con insufficienza renale non sono di entità tale da richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Insufficienza epatica

I parametri farmacocinetici sono risultati moderatamente alterati nei pazienti con insufficienza epatica (definita in base ai criteri di Child-Pugh), rispetto ai soggetti sani. L’esposizione media a pomalidomide è aumentata del 51%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 9% a 110%] nei pazienti con lieve insufficienza epatica, rispetto ai soggetti sani. L’esposizione media a pomalidomide è aumentata del 58%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 13% a 119%] nei pazienti con moderata insufficienza epatica, rispetto ai soggetti sani. L’esposizione media a pomalidomide è aumentata del 72%, con un intervallo di confidenza del 90% [da 24% a 138%] nei pazienti con grave insufficienza epatica, rispetto ai soggetti sani. Gli aumenti medi dell’esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi con insufficienza epatica non sono di entità tale da richiedere un aggiustamento dello schema posologico o della dose (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Studi di tossicità a dosi ripetute

Nei ratti, la somministrazione cronica di pomalidomide a dosi di 50, 250 e 1000 mg/kg/die per 6 mesi è stata ben tollerata. Non sono stati osservati effetti avversi a una dose fino a 1000 mg/kg/die (175 volte il rapporto di esposizione rispetto alla dose clinica di 4 mg).

Nelle scimmie, pomalidomide è stata valutata in studi con somministrazione ripetuta della durata fino a 9 mesi. In questi studi, le scimmie hanno manifestato una maggiore sensibilità agli effetti di pomalidomide rispetto ai ratti. Le tossicità principali osservate nelle scimmie erano associate al sistema emopatopoietico/ linforeticolare. Nello studio di 9 mesi condotto nelle scimmie con dosi di 0,05, 0,1 e 1 mg/kg/die, morbilità ed eutanasia precoce di 6 animali sono state osservate alla dose di 1 mg/kg/die e sono state attribuite agli effetti immunosoppressivi (infezioni da stafilococco, riduzione dei linfociti del sangue periferico, infiammazione cronica dell’intestino crasso, deplezione linfoide istologica e ipocellularità del midollo osseo), ad esposizioni elevate a pomalidomide (15 volte il rapporto di esposizione rispetto alla dose clinica di 4 mg). Questi effetti immunosoppressivi hanno comportato l’eutanasia precoce di 4 scimmie, a causa delle scarse condizioni di salute (feci acquose, inappetenza, ridotto apporto di cibo e calo ponderale); la valutazione istopatologica di questi animali ha evidenziato un’infiammazione cronica dell’intestino crasso e atrofia dei villi dell’intestino tenue. L’infezione da stafilococco è stata osservata in 4 scimmie: 3 di questi animali hanno risposto al trattamento con antibiotici e 1 è deceduto senza trattamento. Inoltre, esiti compatibili con leucemia mieloide acuta hanno portato all’eutanasia di 1 scimmia; le osservazioni cliniche e la patologia clinica e/o le alterazioni del midollo osseo rilevate in questo animale erano coerenti con immunosopressione. Alla dose di 1 mg/kg/die sono stati inoltre osservati proliferazione minima o lieve dei dotti biliari, con associati aumenti dell’ALP e della GGT. La valutazione degli animali post-recupero ha indicato che tutti gli effetti correlati al trattamento erano reversibili dopo 8 settimane dalla cessazione della somministrazione, eccetto per la proliferazione dei dotti biliari intraepatici, osservata in 1 animale del gruppo 1 mg/kg/die. Il dosaggio senza effetto avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level) (NOAEL) era pari a 0,1 mg/kg/die (0,5 volte il rapporto di esposizione rispetto alla dose clinica di 4 mg).

Genotossicità/cancerogenicità

Pomalidomide non è risultata mutagena nei saggi di mutazione in batteri e mammiferi e non ha indotto aberrazioni cromosomiche nei linfociti del sangue periferico umano, né formazione di micronuclei negli eritrociti policromatici nel midollo osseo di ratti trattati con dosi fino a 2000 mg/kg/die. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Fertilità e primo sviluppo embrionale

In uno studio sulla fertilità e sul primo sviluppo embrionale nei ratti, pomalidomide è stata somministrata a maschi e femmine a dosi di 25, 250 e 1000 mg/kg/die. L’esame dell’utero al 13° giorno di gestazione ha evidenziato una riduzione del numero medio di embrioni vitali e un aumento della perdita post-impianto a tutti i livelli di dosaggio. Pertanto, il NOAEL per questi effetti osservati è stato <25 mg/kg/die (l’AUC24h

era 39960 ng•h/ml (nanogrammo•ora/millilitri) alla dose più bassa testata, e il rapporto di esposizione era pari a 99 volte la dose clinica di 4 mg). Quando i maschi trattati in questo studio si sono accoppiati con femmine non trattate, tutti i parametri uterini erano paragonabili ai controlli. Sulla base di questi risultati, gli effetti osservati sono stati attribuiti al trattamento delle femmine.

Sviluppo embrio-fetale

Pomalidomide si è rivelata teratogena sia nei ratti che nei conigli, quando è stata somministrata durante il periodo dell’organogenesi principale. Nello studio di tossicità dello sviluppo embriofetale nel ratto, sono stati osservati, a tutti i livelli di dosaggio (25, 250 e 1000 mg/kg/die), malformazioni per assenza della vescica urinaria, assenza della tiroide e fusione ed errato allineamento degli elementi vertebrali lombari e toracici (arco centrale e/o neurale).

In questo studio non è stata osservata tossicità materna. Pertanto, il NOAEL materno era pari a

1000 mg/kg/die e il NOAEL per la tossicità dello sviluppo era pari a <25 mg/kg/die (AUC24h era pari a 34340 ng•

h/ml il 17° giorno di gestazione a questa dose minima testata, e il rapporto di esposizione era pari a 85

volte la dose clinica di 4 mg). Nel coniglio, pomalidomide a dosi comprese tra 10 e 250 mg/kg ha prodotto malformazioni dello sviluppo embrio-fetale. Un aumento delle anomalie cardiache è stato osservato a tutte le dosi, con aumenti significativi a 250 mg/kg/die. A 100 e 250 mg/kg/die vi sono stati leggeri aumenti della perdita post-impianto e leggere riduzioni del peso corporeo fetale. A 250 mg/kg/die, le malformazioni fetali hanno riguardato anomalie degli arti (arti anteriori e/o posteriori flessi e/o ruotati, dita non fissate o assenti) e malformazioni scheletriche associate (mancata ossificazione del metacarpo, disallineamento di falange e metacarpo, dita assenti, mancata ossificazione della falange e tibia breve non ossificata o ricurva); moderata dilatazione del ventricolo laterale nel cervello; posizionamento anomalo dell’arteria succlavia destra; lobo intermedio assente nei polmoni; rene abbassato; alterata morfologia del fegato; incompleta o mancata ossificazione della pelvi; aumento della media di coste toraciche soprannumerarie e riduzione della media di tarsali ossificati. Leggera riduzione dell’aumento ponderale materno, significativa riduzione dei trigliceridi e significativa riduzione del peso assoluto e relativo della milza sono state osservate a 100 e 250 mg/kg/die. Il NOAEL materno era pari a 10 mg/kg/die e il NOAEL dello sviluppo era <10 mg/kg/die (l’AUC24h

era pari a 418 ng•h/ml il 19° giorno di gestazione a questa dose minima testata, simile a quella ottenuta dalla dose clinica di 4 mg).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula: Mannitolo

Amido pregelatinizzato Sodio stearil fumarato

Rivestimento della capsula:

Il rivestimento della capsula da 3 mg contiene: gelatina, biossido di titanio (E171), indigotina (E132), ossido di ferro giallo (E172) e inchiostro bianco.

Inchiostro della dicitura:

Il rivestimento della capsula da 3 mg contiene: inchiostro bianco – gommalacca, biossido di titanio (E171), simeticone, glicole propilenico (E1520) e idrossido di ammonio (E527).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le capsule sono confezionate in blister in polivinilcloruro (PVC)/policlorotrifluoroetilene (PCTFE) con foglio d’alluminio per estrazione a pressione.

Confezione da 21 capsule.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Le capsule non devono essere aperte o frantumate. Se la polvere di pomalidomide viene a contatto con la cute, la cute deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se pomalidomide viene a contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il medicinale non utilizzato deve essere restituito al farmacista al termine del trattamento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Celgene Europe Ltd. 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge

UB11 1DB

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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3 MG- CAPSULA RIGIDA- USO ORALE- BLISTER (PVC/PCTFE)- 21 CAPSULE

042927032

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 05 agosto 2013

10.0 Data di revisione del testo

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11/08/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Imnovid – 21 Cps 3 mg (Pomalidomide)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L04AX06 AIC: 042927032 Prezzo: 14663,99 Ditta: Celgene Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983