Jascayd
Jascayd (Nerandomilast)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Jascayd: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Jascayd
01.0 Denominazione del medicinale
Jascayd 9 mg compresse rivestite con film Jascayd 18 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Jascayd 9 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 9 mg di nerandomilast.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 81,1 mg di lattosio (come monoidrato).
Jascayd 18 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 18 mg di nerandomilast.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 162,2 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa)
Jascayd 9 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, ovale, biconvessa, con impresso “F9” su un lato e il logo Boehringer Ingelheim sull’altro (lunghezza della compressa: 9,5 mm, larghezza della compressa: 4,6 mm).
Jascayd 18 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore rosso chiaro, ovale, biconvessa, con impresso “F18” su un lato e il logo Boehringer Ingelheim sull’altro (lunghezza della compressa: 12 mm, larghezza della compressa: 5,9 mm).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Jascayd è indicato per il trattamento di pazienti adulti con fibrosi polmonare idiopatica (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Jascayd è indicato per il trattamento di pazienti adulti con fibrosi polmonare progressiva (progressive pulmonary fibrosis, PPF).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere avviato da medici esperti nella gestione delle patologie per cui Jascayd è approvato.
Posologia
La dose raccomandata è di 18 mg due volte al giorno, somministrati a circa 12 ore di distanza.
In base alla tollerabilità del singolo paziente agli effetti indesiderati di diarrea o calo ponderale (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8) e in base al beneficio atteso dal trattamento con nerandomilast (vedere paragrafo 5.1), la dose può essere ridotta a 9 mg due volte al giorno (tranne nei pazienti in trattamento concomitante con pirfenidone o con induttori potenti o moderati del citocromo P450 3A (CYP3A), vedere paragrafo 4.5). Quando la reazione avversa si è risolta o è adeguatamente controllata, il trattamento può essere ripreso alla dose raccomandata di 18 mg due volte al giorno.
Uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A
In caso di uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A, la dose deve essere ridotta a 9 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A
In caso di uso concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A, la dose raccomandata è di 18 mg due volte al giorno e non deve essere ridotta a 9 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante con pirfenidone
L’uso concomitante con pirfenidone ha ridotto l’esposizione a nerandomilast di circa il 50% (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti che usano pirfenidone, la dose raccomandata è di 18 mg due volte al giorno e non deve essere ridotta a 9 mg due volte al giorno.
Dose dimenticata
In caso di dimenticanza di una dose, la dose successiva deve essere assunta all’orario successivo previsto. Il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva. Non deve essere superata la dose massima raccomandata di 18 mg due volte al giorno.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (eGFR ≥ 15 e < 90 mL/min, calcolato con la formula CKD-EPI) (vedere paragrafo 5.2).
Il trattamento di pazienti con malattia renale allo stadio terminale (eGFR < 15 mL/min) non è raccomandato. La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di nerandomilast non sono state studiate in questi pazienti. Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B) (vedere paragrafo 5.2).
Il trattamento di pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C) non è raccomandato. La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di nerandomilast non sono state studiate in questi pazienti.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Jascayd è per uso orale. Le compresse devono essere assunte intere con dell’acqua.
Jascayd può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione alternativo
Per i pazienti che hanno difficoltà a ingerire una compressa intera, la compressa può essere dispersa in un bicchiere con circa 100 mL di acqua potabile non frizzante a temperatura ambiente. Non devono essere usati altri liquidi. La compressa deve essere immersa nell’acqua senza frantumarla, mescolando regolarmente per circa 15-20 minuti fino a quando non si sarà dispersa in pezzi molto piccoli (le compresse non si dissolvono completamente). La dispersione che ne risulta deve essere assunta entro 2 ore dalla miscelazione. Se la dispersione non viene assunta immediatamente, il paziente deve mescolare nuovamente prima di berla. Il bicchiere deve essere risciacquato con circa 100 mL di acqua e anche questi dovranno essere assunti per assicurare che sia somministrata la dose completa.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Diarrea, nausea e appetito ridotto
Negli studi clinici, diarrea, nausea e appetito ridotto sono state reazioni avverse segnalate frequentemente (vedere paragrafo 4.8), in particolare nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast in associazione a nintedanib o pirfenidone. Nella maggior parte dei pazienti, queste reazioni avverse sono state di intensità da lieve a moderata. I pazienti devono essere monitorati e le reazioni avverse devono essere gestite con trattamenti sintomatici adeguati, quali idratazione e medicinali antidiarroici o antiemetici, a seconda dei casi. La riduzione della terapia di base con nintedanib o pirfenidone deve essere gestita conformemente alle raccomandazioni contenute nei rispettivi RCP. Si raccomanda cautela nei pazienti debilitati, che già presentano sintomi gastrointestinali o che hanno manifestato in precedenza reazioni avverse gastrointestinali significative con l’uso di nintedanib o pirfenidone. Se i pazienti con diarrea severa o persistente, nausea o appetito ridotto non rispondono al trattamento sintomatico, alla riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) o alla sospensione del trattamento, il trattamento con nerandomilast deve essere interrotto. Calo ponderale
Il trattamento con nerandomilast è stato associato a perdita di peso dose‑dipendente, in particolare con l’uso concomitante di nintedanib. Il peso corporeo deve essere regolarmente monitorato durante la terapia. Nel caso di una perdita di peso inspiegata che diventa progressiva o clinicamente rilevante, il trattamento deve essere rivalutato e devono essere prese in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Nerandomilast deve essere usato con cautela nei pazienti sottopeso o con condizioni nelle quali un’ulteriore perdita di peso potrebbe essere clinicamente indesiderata (vedere paragrafo 4.8).
Disturbi psichiatrici
I disturbi psichiatrici possono essere una comorbilità comune nei pazienti con IPF e PPF. Eventi psichiatrici, inclusi casi molto rari di idee suicide e comportamento suicida, sono stati segnalati negli studi clinici con nerandomilast in tutti i gruppi di trattamento. È raccomandato il monitoraggio di routine per l’identificazione di eventuali disturbi psichiatrici.
Eccipienti con effetti noti
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Sulla base della valutazione in vitro, nerandomilast è metabolizzato principalmente dal CYP3A ed è un substrato della glicoproteina P- (P-gp).
Effetti di altri medicinali su nerandomilast
Potenti inibitori del CYP3A
| Impatto clinico: | Quando una dose singola da 6 mg di nerandomilast è stata somministrata insieme a dosi multiple di itraconazolo (un potente inibitore sia del CYP3A sia della P-gp) in volontari sani, l’esposizione a nerandomilast è aumentata di 2,2 volte in termini di AUC e di 1,3 volte in termini di C . max |
| Intervento: | In caso di uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A, la dose deve essere ridotta a 9 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). |
| Esempi: | Claritromicina, itraconazolo, ritonavir |
Induttori potenti o moderati del CYP3A
| Impatto clinico: | Quando una dose singola da 18 mg di nerandomilast è stata somministrata insieme a dosi multiple di carbamazepina (un potente induttore del CYP3A) in volontari sani, l’esposizione a nerandomilast è diminuita del 51% in termini di AUC e del 31% in termini di C . max Quando una dose singola da 18 mg di nerandomilast è stata somministrata insieme a dosi multiple di bosentan (un induttore moderato del CYP3A) in volontari sani, l’esposizione a nerandomilast è diminuita del 41% in termini di AUC e del 15% in termini di C . max |
| Intervento: | In caso di uso concomitante con induttori potenti o moderati del CYP3A, la dose raccomandata è di 18 mg due volte al giorno e non deve essere ridotta a 9 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). |
| Esempi: | Carbamazepina, erba di San Giovanni, rifampicina, fenitoina, bosentan, metamizolo |
Pirfenidone
| Impatto clinico: | L’uso concomitante con pirfenidone riduce l’esposizione a nerandomilast di circa il 50%, in base ai valori di C osservati nello studio di fase 3 in pazienti con IPF. trough,ss Sulla base di dati in vitro, pirfenidone può indurre l’attività del CYP3A, determinando una riduzione dell’esposizione a nerandomilast. Quando nerandomilast è stato somministrato insieme a pirfenidone in pazienti con IPF durante questo studio di fase 3, non è stata osservata efficacia con la dose di 9 mg, mentre è stata osservata una riduzione del declino della capacità vitale forzata (CVF) con la dose di 18 mg (vedere paragrafo 5.1). |
| Intervento: | Nei pazienti che usano pirfenidone, la dose raccomandata è di 18 mg due volte al giorno e non deve essere ridotta a 9 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). |
Nintedanib
L’uso concomitante con nintedanib non modifica l’esposizione a nerandomilast in base ai valori di concentrazione di valle allo stato stazionario.
Effetti di nerandomilast su altri medicinali
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dei seguenti principi attivi quando usati in concomitanza con nerandomilast: pirfenidone, nintedanib e midazolam (substrato del CYP3A4) somministrato per via orale. Sulla base dei risultati relativi all’uso concomitante con midazolam, non si prevede che nerandomilast possa ridurre o aumentare l’esposizione sistemica di altri medicinali metabolizzati principalmente attraverso il CYP3A, come i contraccettivi orali.
04.6 Gravidanza e allattamento
Contraccezione
Sulla base dei risultati di studi sugli animali, nerandomilast può causare perdita della gravidanza (vedere paragrafo “Gravidanza” di seguito e paragrafo 5.3).
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare di iniziare una gravidanza e di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gravidanza
I dati relativi all’uso di nerandomilast in donne in gravidanza non esistono. Sulla base dei risultati di studi sugli animali, nerandomilast può causare perdita della gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Jascayd. Jascayd non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico se si instaura una gravidanza o se sospettano una gravidanza durante la terapia con Jascayd. Le donne in gravidanza e le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio di perdita del feto.
Allattamento
Non ci sono dati relativi alla presenza di nerandomilast nel latte materno né ai suoi effetti sui lattanti o sulla produzione di latte. Gli studi sui ratti hanno mostrato evidenza dell’escrezione di nerandomilast nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Jascayd.
Fertilità
Non ci sono dati relativi all’effetto di nerandomilast sulla fertilità umana. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in maschi e femmine di ratto a un’esposizione pari a 4 volte quella umana (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Jascayd non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti sono diarrea e peso diminuito.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 1 riporta le frequenze delle reazioni avverse sulla base dei dati riferiti a un periodo di 52 settimane, provenienti da due studi clinici di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studio FIBRONEER-IPF sull’IPF e studio FIBRONEER-ILD sulla PPF), condotti con dosi di nerandomilast da 9 mg o da 18 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) MedDRA.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Categoria di frequenza | |
| IPFb | PPF | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Comune | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Diarreaa | Molto comune | Molto comune |
| Nausea | Comune | Comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale | Comune | Comune |
| Esami diagnostici | Peso diminuitoa | Comune | Comune |
a vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate b Le frequenze sono state calcolate escludendo i pazienti nel gruppo di dose da 9 mg in trattamento concomitante con pirfenidone, poiché questa associazione non è raccomandata a causa di un’interazione farmacologica clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.5).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Diarrea
Nella maggior parte dei pazienti in trattamento con nerandomilast, la diarrea è stata di intensità da lieve a moderata e si è manifestata generalmente nei primi 3 mesi di trattamento. La maggior parte dei casi è stata gestita mediante una terapia sintomatica con medicinali antidiarroici e, laddove pertinente, riducendo la terapia di base con nintedanib o pirfenidone. La diarrea severa è stata segnalata più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast in associazione a nintedanib. La frequenza della diarrea dipendeva dalla presenza e dal tipo di trattamento di base (vedere Tabella 2).
Tabella 2. Frequenze della diarrea per sottogruppi di trattamento di base nell’arco di 52 settimane durante lo studio FIBRONEER‑IPF (pazienti con IPF) e lo studio FIBRONEER‑ILD (pazienti con PPF).
| IPF (FIBRONEER‑IPF) | PPF (FIBRONEER‑ILD) | |||||
| Placebo | Nerandomilast 9 mg bid | Nerandomilast 18 mg bid | Placebo | Nerandomilast 9 mg bid | Nerandomilast 18 mg bid | |
| Nessun trattamento di base | 8% | 17% | 26% | 16% | 15% | 27% |
| Terapia di base con nintedanib | 27% | 49% | 62% | 36% | 48% | 49% |
| Terapia di base con pirfenidone | 8% | n.p.a | 23% | n.p.b | n.p.b | n.p.b |
a Non pertinente, poiché 9 mg di nerandomilast due volte al giorno non è una dose raccomandata per i pazienti che ricevono pirfenidone. b Non pertinente, poiché pirfenidone non era consentito come trattamento di base nello studio FIBRONEER‑ILD. bid = due volte al giorno
IPF
Nello studio FIBRONEER-IPF, non è stata segnalata diarrea severa nei pazienti che non ricevevano un trattamento di base per l’IPF; nei pazienti in trattamento di base con nintedanib, la frequenza è stata del 5% nel gruppo 18 mg, del 2% nel gruppo 9 mg e < 1% nel gruppo placebo; non è stata segnalata nei pazienti in trattamento di base con pirfenidone. La diarrea è stata la reazione avversa più comune associata all’interruzione del trattamento e si è verificata con maggiore frequenza nei pazienti in trattamento di base con nintedanib. In assenza di trattamento di base per l’IPF, si sono verificate interruzioni del trattamento nell’1% dei pazienti del gruppo 18 mg, mentre non sono state segnalate interruzioni nel gruppo 9 mg o nel gruppo placebo; nei pazienti in trattamento di base con nintedanib, la frequenza è stata del 13% nel gruppo 18 mg, del 2% nel gruppo 9 mg e dell’1% nel gruppo placebo; nei pazienti in trattamento di base con pirfenidone, non sono state segnalate interruzioni del trattamento nel gruppo 18 mg o nel gruppo placebo.
PPF
Nello studio FIBRONEER-ILD, non è stata segnalata diarrea severa nei pazienti che non ricevevano un trattamento di base con nintedanib; nei pazienti in trattamento di base con nintedanib, la frequenza è stata del 2% nel gruppo 18 mg, dell’1% nel gruppo 9 mg e < 1% nel gruppo placebo.
La diarrea è stata la reazione avversa più comune associata all’interruzione del trattamento e si è verificata con maggiore frequenza nei pazienti in trattamento di base con nintedanib. In assenza di trattamento di base con nintedanib, si sono verificate interruzioni del trattamento nell’1% dei pazienti del gruppo 18 mg, mentre non sono state segnalate interruzioni nel gruppo 9 mg o nel gruppo placebo; nei pazienti in trattamento di base con nintedanib, la frequenza è stata del 4% nel gruppo 18 mg, del 3% nel gruppo 9 mg e dell’1% nel gruppo placebo.
Calo ponderale
Negli studi clinici, il calo ponderale è iniziato dopo la seconda settimana di trattamento e si è stabilizzato dopo 12 settimane di trattamento.
IPF
Nello studio FIBRONEER-IPF, la variazione media assoluta del peso corporeo alla settimana 52 rispetto al basale è stata di -2,6 kg per i pazienti trattati con nerandomilast 18 mg, -2,4 kg per quelli trattati con nerandomilast 9 mg e -1,8 kg per quelli che ricevevano placebo.
La frequenza del calo ponderale dipendeva dalla presenza e dal tipo di trattamento di base per l’IPF: in assenza di trattamento di base per l’IPF, la frequenza è stata del 7% nel gruppo 18 mg, dell’1% nel gruppo 9 mg e del 6% nel gruppo placebo; nei pazienti in trattamento di base con nintedanib, la frequenza è stata del 16% nel gruppo 18 mg, del 13% nel gruppo 9 mg e dell’11% nel gruppo placebo; nei pazienti in trattamento di base con pirfenidone, la frequenza è stata del 5% nel gruppo 18 mg e nel gruppo placebo.
PPF
Nello studio FIBRONEER-ILD, la variazione media assoluta del peso corporeo alla settimana 52 rispetto al basale è stata di -3,2 kg per i pazienti trattati con nerandomilast 18 mg, -2,0 kg per quelli trattati con nerandomilast 9 mg e -2,0 kg per quelli che ricevevano placebo.
La frequenza del calo ponderale dipendeva dalla presenza o dall’assenza del trattamento di base con nintedanib: in assenza di trattamento di base con nintedanib, la frequenza è stata del 10% nel gruppo 18 mg, del 5% nel gruppo 9 mg e del 4% nel gruppo placebo; nei pazienti in trattamento di base con nintedanib, la frequenza è stata dell’11% nel gruppo 18 mg, del 9% nel gruppo 9 mg e dell’8% nel gruppo placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Negli studi clinici, nerandomilast è stato studiato in volontari sani a dosi singole massime di 48 mg senza evidenziare tossicità dose-limitanti. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio accidentale in pazienti che hanno ricevuto dosi fino a 72 mg/die per un massimo di 17 giorni.
Le reazioni avverse osservate sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza noto di nerandomilast.
Terapia
In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per l’insorgenza di segni e sintomi di reazioni avverse e di istituire un trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA61
Meccanismo d’azione
Nerandomilast è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 4 (PDE4) che esercita un’azione di inibizione preferenziale dell’isoenzima PDE4B rispetto a PDE4A, C e D. Sulla base di dati in vitro, presenta una selettività 9 volte superiore rispetto a PDE4D, una selettività 24 volte superiore rispetto a PDE4A e una selettività 870 volte superiore rispetto a PDE4C. Alle dosi raccomandate, si possono prevedere un’inibizione di PDE4B e un’inibizione più debole di PDE4D. PDE4 è responsabile dell’idrolisi e dell’inattivazione dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Nerandomilast esercita effetti sia antifibrotici sia immunomodulanti, poiché l’inibizione preferenziale di PDE4B incrementa i livelli intracellulari di cAMP e riduce l’espressione dei fattori di crescita profibrotici e delle citochine infiammatorie, che sono sovraespressi nella malattia polmonare fibrotica.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
A dosi singole di nerandomilast fino a 48 mg (2,2 volte i valori stimati di esposizione C alla dose max,ss massima raccomandata nell’uomo), non è stato osservato un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc.
Efficacia e sicurezza clinica
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (FIBRONEER-IPF) ha valutato l’efficacia e la sicurezza clinica di nerandomilast in pazienti adulti con IPF che ricevevano o meno un trattamento di base con nintedanib o pirfenidone. I pazienti dovevano presentare una capacità vitale forzata (CVF) pari o superiore al 45% del valore previsto e una capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) pari o superiore al 25% del valore normale previsto corretto per l’emoglobina (Hb). 1 177 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere nerandomilast 9 mg due volte al giorno, nerandomilast 18 mg due volte al giorno o placebo due volte al giorno per almeno 52 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per la presenza o assenza del trattamento di base con nintedanib o pirfenidone al basale. L’endpoint primario dello studio era la variazione assoluta della CVF in mL rispetto al basale a 52 settimane rispetto al placebo. Il principale endpoint secondario era il tempo alla prima insorgenza di uno qualsiasi dei componenti dell’endpoint composito: prima esacerbazione acuta dell’IPF, prima ospedalizzazione per cause respiratorie o morte nel corso dello studio. I pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 14,6 mesi al momento dell’analisi principale e di 17,0 mesi al momento dell’analisi di fine studio.
La popolazione dello studio era composta per l’83% da uomini e per il 17% da donne, con un’età media di 70 anni (intervallo: da 42 a 90 anni). Il 31% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 75 anni. La popolazione dello studio era composta per il 68% da soggetti bianchi, per il 32% da soggetti asiatici e per lo 0,5% da soggetti neri/afroamericani. Al basale, è stata segnalata ipertensione polmonare nel 3% dei pazienti. Il 78% dei pazienti era in trattamento stabile con nintedanib (46%) o con pirfenidone (32%) e il 22% non seguiva nessuno di questi trattamenti (il 15% dei pazienti era naïve al trattamento e l’8% aveva interrotto un precedente trattamento con nintedanib o pirfenidone). Al basale, la CVF media era pari a 2 843 mL e al 78% del valore normale previsto. I pazienti in trattamento di base con nintedanib o pirfenidone presentavano una malattia più avanzata al basale rispetto ai pazienti che non ricevevano un trattamento di base, come indicato da un valore medio della percentuale di CVF prevista inferiore (77% verso 82%), un valore medio della percentuale di DLCO prevista inferiore (50% verso 55%), un tempo medio dalla prima diagnosi più lungo (3,7 anni verso 2,8 anni) e un ricorso più frequente all’ossigenoterapia supplementare (23% verso 16%).
Variazione della CVF rispetto al basale
Complessivamente, l’endpoint primario di variazione assoluta della CVF (in mL) rispetto al basale a 52 settimane nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast è migliorato in maniera statisticamente significativa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Il declino medio aggiustato nei pazienti che hanno ricevuto 18 mg o 9 mg di nerandomilast due volte al giorno è stata, rispettivamente, di -115 mL e -139 mL, mentre nel gruppo placebo è stato osservato un declino medio aggiustato di -183 mL. La differenza tra i trattamenti in confronto al gruppo placebo è stata rispettivamente di 69 mL (IC 95%: 30; 107; valore p: 0,0005) e di 45 mL (IC 95%: 6; 83; valore p: 0,0222).
È stata osservata un’interazione farmaco-farmaco nei pazienti che ricevevano pirfenidone come trattamento di base per l’IPF (vedere paragrafo 4.5). Quando trattati con 9 mg di nerandomilast due volte al giorno, in questi pazienti non è stato osservato un effetto del trattamento.
I risultati relativi all’endpoint primario nella popolazione complessiva e per tipo di trattamento di base per l’IPF per le dosi di nerandomilast da 18 mg e 9 mg rispetto al placebo corrispondente sono illustrati rispettivamente nella Figura 1 e nella Figura 2.
Figura 1. Variazione assoluta della CVF (in mL) rispetto al basale a 52 settimane nello studio FIBRONEER-IPF nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg rispetto al placebo.
Ai pazienti deceduti prima della settimana 52 è stato assegnato il valore di variazione rispetto al basale pari al 10° percentile. bid = due volte al giorno Figura 2. Variazione assoluta della CVF (in mL) rispetto al basale a 52 settimane nello studio FIBRONEER-IPF nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 9 mg rispetto al placebo.
Ai pazienti deceduti prima della settimana 52 è stato assegnato il valore di variazione rispetto al basale pari al 10° percentile. bid = due volte al giorno
La Figura 3 illustra la variazione della CVF rispetto al basale nel tempo nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg due volte al giorno rispetto al placebo corrispondente. Tracciando la variazione media aggiustata della CVF rispetto al basale nel tempo, le curve hanno iniziato a separarsi alla settimana 2 e hanno continuato a divergere fino alla settimana 52 e oltre. Questo effetto nel tempo è stato osservato sistematicamente nei diversi sottogruppi di trattamento di base per l’IPF.
Figura 3. Variazione della CVF (in mL) rispetto al basale nel tempo nello studio FIBRONEER-IPF nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg rispetto al placebo.
bid = due volte al giorno Tempo alla prima esacerbazione acuta dell’IPF, alla prima ospedalizzazione per cause respiratorie o alla morte
Il principale endpoint secondario composito era il tempo al primo evento di esacerbazione acuta dell’IPF, ospedalizzazione per cause respiratorie o morte nel corso dello studio. La definizione di esacerbazione acuta dell’IPF era peggioramento acuto o insorgenza di dispnea generalmente di durata inferiore a 1 mese, tomografia computerizzata con nuove opacità a vetro smerigliato bilaterali e/o consolidamento sovrapposto a un quadro di fondo compatibile con IPF e deterioramento non pienamente motivato da insufficienza cardiaca o sovraccarico di liquidi. Né le esacerbazioni acute dell’IPF né le ospedalizzazioni per cause respiratorie sono state accertate. Complessivamente, non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i trattamenti per i gruppi nerandomilast 18 mg o 9 mg rispetto al placebo per quanto riguarda il principale endpoint secondario composito. Al momento dell’analisi principale, eventi relativi all’endpoint secondario principale si sono verificati in 85 pazienti (22%) nel gruppo 18 mg, in 79 pazienti (20%) nel gruppo 9 mg e in 80 pazienti (20%) nel gruppo placebo. Rispetto al placebo, l’hazard ratio (HR) per il tempo al primo evento è stato di 1,17 (IC 95%: 0,86; 1,59; p = 0,3102) per la dose da 18 mg e di 1,03 (IC 95%: 0,75; 1,41; p = 0,8568) per la dose da 9 mg.
Vedere la Figura 4 e la Figura 5 per i risultati del principale endpoint secondario e dei suoi componenti relativi a nerandomilast 18 mg e 9 mg verso placebo nel corso dello studio FIBRONEER-IPF al momento dell’analisi di fine studio.
Figura 4. Esacerbazione acuta dell’IPF, ospedalizzazione per cause respiratorie o morte nel corso dello studio FIBRONEER-IPF nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg rispetto al placebo.
bid = due volte al giorno
Figura 5. Esacerbazione acuta dell’IPF, ospedalizzazione per cause respiratorie o morte nel corso dello studio FIBRONEER‑IPF nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 9 mg rispetto al placebo.
Sono illustrati i risultati relativi alla popolazione complessiva trattata con nerandomilast 9 mg due volte al giorno rispetto al placebo corrispondente. bid = due volte al giorno
Al momento dell’analisi di fine studio, i pazienti deceduti erano 26 (7%) nel gruppo 18 mg, 36 (9%) nel gruppo 9 mg e 42 (11%) nel gruppo placebo. Rispetto al placebo, l’hazard ratio per il tempo alla morte è stato di 0,66 (IC 95%: 0,41; 1,08) per la dose da 18 mg e di 0,95 (IC 95%: 0,61; 1,49) per la dose da 9 mg.
La Figura 6 e la Figura 7 illustrano l’analisi del tempo alla morte nel corso di tutto lo studio (analisi di fine studio) nei gruppi di dose di nerandomilast rispettivamente da 18 mg e da 9 mg, rispetto al placebo corrispondente, per sottogruppi di trattamento di base.
Figura 6. Tempo alla morte nel corso dello studio FIBRONEER‑IPF nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg rispetto al placebo.
bid = due volte al giorno
Figura 7. Tempo alla morte nel corso dello studio FIBRONEER‑IPF nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 9 mg rispetto al placebo.
Sono illustrati i risultati relativi alla popolazione complessiva trattata con nerandomilast 9 mg due volte al giorno rispetto al placebo corrispondente. bid = due volte al giorno
Fibrosi polmonare progressiva (PPF)
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (FIBRONEER-ILD) ha valutato l’efficacia e la sicurezza clinica di nerandomilast in pazienti adulti con PPF. Sono stati selezionati pazienti con PPF che presentavano fibrosi rilevante (più del 10% di caratteristiche fibrotiche) alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (high resolution computed tomography, HRCT) e segni clinici di progressione (definita come declino della capacità vitala forzata (CVF) pari o superiore al 10%, declino della CVF pari o superiore al 5% e inferiore al 10% con peggioramento dei sintomi respiratori o del quadro radiologico oppure con peggioramento dei sintomi respiratori e peggioramento del quadro radiologico, il tutto nei 24 mesi precedenti lo screening). I pazienti dovevano presentare una CVF pari o superiore al 45% del valore previsto e una capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) pari o superiore al 25% del valore normale previsto corretto per l’emoglobina (Hb). I pazienti elegibili potevano essere o meno in trattamento di base stabile con nintedanib. 1 178 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere nerandomilast 9 mg due volte al giorno, nerandomilast 18 mg due volte al giorno o placebo due volte al giorno per almeno 52 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per la presenza o assenza del trattamento di base con nintedanib e in base al pattern osservato alla HRCT (pattern fibrotico di polmonite interstiziale usuale (UIP) o UIP-simile verso altri pattern fibrotici), mediante revisione centrale.
L’endpoint primario dello studio era la variazione assoluta della CVF in mL rispetto al basale a 52 settimane rispetto al placebo. Il principale endpoint secondario era il tempo alla prima insorgenza di uno qualsiasi degli eventi dell’endpoint composito di prima esacerbazione acuta della malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease, ILD), prima ospedalizzazione per cause respiratorie o morte nel corso dello studio. I pazienti sono stati seguiti per un periodo mediano di 15,4 mesi al momento dell’analisi principale e di 17,2 mesi al momento dell’analisi di fine studio.
La popolazione dello studio era composta per il 56% da uomini e per il 44% da donne, con un’età media di 66 anni (intervallo: da 26 a 88 anni). Il 20% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 75 anni. La popolazione dello studio era composta per il 58% da soggetti bianchi, per il 39% da soggetti asiatici e per l’1% da soggetti neri o afroamericani. Al basale, era segnalata ipertensione polmonare nel 5% dei pazienti.
Il 44% dei pazienti era in trattamento stabile con nintedanib e il 56% non era in trattamento con nintedanib (il 44% dei pazienti era naïve al trattamento e il 12% aveva interrotto un precedente trattamento con nintedanib). Alla HRCT al basale, il 71% dei pazienti presentava pattern fibrotico di UIP o UIP-simile e il 29% dei pazienti presentava altri pattern fibrotici. Le diagnosi cliniche delle ILD sottostanti erano ILD autoimmuni (28%), polmonite da ipersensibilità (20%), polmonite interstiziale idiopatica non classificabile (20%), polmonite interstiziale idiopatica aspecifica (19%) e altre ILD (14%). Al basale, la CVF media era pari a 2 353 mL e al 70% del valore normale previsto. I pazienti in trattamento di base con nintedanib presentavano una malattia più avanzata al basale rispetto ai pazienti che non ricevevano un trattamento di base, come indicato da un valore medio della percentuale di CVF prevista lievemente inferiore (69% verso 71%), un valore medio della percentuale di DLCO prevista inferiore (45% verso 52%), un tempo medio dalla prima diagnosi di ILD lievemente più lungo (4,4 anni verso 4,0 anni) e un ricorso più frequente all’ossigenoterapia supplementare (38% verso 19%).
Variazione della CVF rispetto al basale
Complessivamente, l’endpoint primario di variazione assoluta della CVF (in mL) rispetto al basale a 52 settimane nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast è migliorato in maniera statisticamente significativa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.
Il declino medio aggiustato nei pazienti che hanno ricevuto 18 mg o 9 mg di nerandomilast due volte al giorno è stata, rispettivamente, di -99 mL e -85 mL, mentre nel gruppo placebo è stato osservato un declino medio aggiustato di -166 mL. La differenza tra i trattamenti in confronto al gruppo placebo è stata rispettivamente di 67 mL (IC 95%: 32; 102; valore p: 0,0002) e di 81 mL (IC 95%: 46; 116; valore p: < 0,0001).
L’analisi primaria è risultata coerente tra i diversi sottogruppi prespecificati per presenza o assenza del trattamento di base con nintedanib, pattern HRCT e diagnosi clinica delle ILD sottostanti. Vedere Figura 8 e Figura 9. Figura 8. Variazione assoluta della CVF (in mL) rispetto al basale a 52 settimane nello studio FIBRONEER-ILD nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg rispetto al placebo.
Ai pazienti deceduti prima della settimana 52 è stato assegnato il valore di variazione rispetto al basale pari al 10° percentile. bid = due volte al giorno
Figura 9. Variazione assoluta della CVF (in mL) rispetto al basale a 52 settimane nello studio FIBRONEER-ILD nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 9 mg rispetto al placebo.
Ai pazienti deceduti prima della settimana 52 è stato assegnato il valore di variazione rispetto al basale pari al 10° percentile. bid = due volte al giorno
La Figura 10 illustra la variazione della CVF rispetto al basale nel tempo nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg due volte al giorno rispetto al placebo corrispondente. Tracciando la variazione media aggiustata della CVF rispetto al basale nel tempo, le curve hanno iniziato a separarsi alla settimana 2 e il distacco si è mantenuto fino alla settimana 52 e oltre. Questo effetto nel tempo è stato osservato in maniera sistematica, indipendentemente dal trattamento di base per l’IPF.
Figura 10. Variazione della CVF (in mL) rispetto al basale nel tempo nello studio FIBRONEER-ILD nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg rispetto al placebo.
bid = due volte al giorno
Tempo alla prima esacerbazione acuta dell’ILD, alla prima ospedalizzazione per cause respiratorie o alla morte
Il principale endpoint secondario composito era il tempo al primo evento di esacerbazione acuta dell’ILD, ospedalizzazione per cause respiratorie o morte nel corso dello studio. La definizione di esacerbazione acuta dell’ILD era peggioramento acuto o insorgenza di dispnea (generalmente di durata inferiore a 1 mese), tomografia computerizzata con nuove opacità a vetro smerigliato bilaterali e/o consolidamento sovrapposto a un quadro di fondo compatibile con ILD fibrosante e deterioramento non pienamente motivato da insufficienza cardiaca o sovraccarico di liquidi. Né le esacerbazioni acute dell’ILD né le ospedalizzazioni per cause respiratorie sono state accertate.
Il rischio per il principale endpoint secondario è stato numericamente inferiore per entrambi i gruppi di dose di nerandomilast rispetto al placebo. Al momento dell’analisi principale, eventi relativi all’endpoint secondario principale si sono verificati in 95 pazienti (24%) nel gruppo 18 mg, in 110 pazienti (28%) nel gruppo 9 mg e in 122 pazienti (31%) nel gruppo placebo. Rispetto al placebo, l’hazard ratio per il tempo al primo evento è stato di 0,77 (IC 95%: 0,59; 1,01; valore p: 0,0602) per la dose da 18 mg e di 0,88 (IC 95%: 0,68; 1,14; valore p: 0,3398) per la dose da 9 mg.
Vedere la Figura 11 e la Figura 12 per i risultati del principale endpoint secondario e dei suoi componenti relativi a nerandomilast 18 mg e 9 mg verso placebo nel corso dello studio FIBRONEER-ILD all’analisi di fine studio. Figura 11. Esacerbazione acuta dell’ILD, ospedalizzazione per cause respiratorie o morte nel corso dello studio FIBRONEER-ILD nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg rispetto al placebo.
bid = due volte al giorno
Figura 12. Esacerbazione acuta dell’ILD, ospedalizzazione per cause respiratorie o morte nel corso dello studio FIBRONEER-ILD nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 9 mg rispetto al placebo.
bid = due volte al giorno
I risultati relativi al principale endpoint secondario sono stati generalmente coerenti indipendentemente dal trattamento di base con nintedanib o dal pattern HRCT.
Al momento dell’analisi di fine studio, i pazienti deceduti erano 34 (9%) nel gruppo 18 mg, 36 (9%) nel gruppo 9 mg e 64 (16%) nel gruppo placebo. Rispetto al placebo, l’hazard ratio per il tempo alla morte è stato di 0,51 (IC 95%: 0,34; 0,78) per la dose da 18 mg e di 0,51 (IC 95%: 0,34; 0,78) per la dose da 9 mg.
La Figura 13 e la Figura 14 illustrano l’analisi del tempo alla morte nel corso di tutto lo studio (analisi di fine studio) nei gruppi di dose di nerandomilast rispettivamente da 18 mg e da 9 mg, rispetto al placebo corrispondente, per sottogruppi di trattamento di base, pattern HRCT e diagnosi clinica delle ILD sottostanti. Figura 13. Tempo alla morte nel corso dello studio FIBRONEER‑ILD nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 18 mg rispetto al placebo.
bid = due volte al giorno
Figura 14. Tempo alla morte nel corso dello studio FIBRONEER‑ILD nei pazienti che hanno ricevuto nerandomilast 9 mg rispetto al placebo.
bid = due volte al giorno
Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Jascayd in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia interstiziale polmonare fibrosante (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di nerandomilast è stata caratterizzata in volontari sani, in pazienti con IPF e in pazienti con PPF. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di nerandomilast tra queste popolazioni. Assorbimento
Nerandomilast ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche di picco (C ) a un tempo mediano (T ) max max di 1,00-1,25 ore (intervallo: 0,5-4 ore) dopo la somministrazione orale di dosi da 9 mg e 18 mg. La biodisponibilità orale assoluta di nerandomilast era del 73% (IC 90%: 67-79%).
La somministrazione di 18 mg di nerandomilast con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie non ha causato variazioni clinicamente significative nell’esposizione a nerandomilast (aumento dell’AUC di circa il 15% circa e diminuzione della C di circa il 14%). max
Distribuzione
Dopo una singola somministrazione endovenosa di nerandomilast, la media geometrica del volume di distribuzione V era di circa 94 L (gCV 32,0%). In vitro, nerandomilast si è dimostrato un substrato ss della proteina di trasporto P-gp, ma non di BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2.
In vitro, nerandomilast ha mostrato un legame alle proteine plasmatiche umane indipendente dalla concentrazione e pari al 77%.
In volontari sani, nerandomilast è distribuito prevalentemente nel plasma, con un rapporto sangue/plasma pari a 0,6-0,8.
Biotrasformazione
Nerandomilast è metabolizzato principalmente mediante ossidazione da parte del CYP3A e glucuronidazione da parte di diversi enzimi uridina‑5′‑difosfo‑glucuronosiltransferasi.
Dopo una singola somministrazione orale, nerandomilast rappresentava il principale componente in circolo, responsabile di circa il 50% della radioattività in circolo.
Dopo somministrazioni orali multiple di 12 mg di nerandomilast due volte al giorno, il metabolita bi-ossidativo BI 764333/M480(4) è stato l’unico metabolita principale identificato nel plasma allo stato stazionario. Questo metabolita farmacologicamente inattivo rappresentava il 12% del materiale plasmatico totale allo stato stazionario, che comprende il composto di origine e tutti i suoi metaboliti.
Nerandomilast presenta un atomo chirale di zolfo e Jascayd contiene prevalentemente nerandomilast chiralmente puro (enantiomero R). In seguito a somministrazione orale di nerandomilast, si verifica un’inversione chirale da enantiomero R a enantiomero S tramite via metabolica. L’enantiomero S, farmacologicamente inattivo, è stato identificato come metabolita minore (3% della radioattività totale in circolo) di nerandomilast. L’enantiomero R, farmacologicamente attivo, rimane il principale enantiomero in circolo.
Eliminazione
In seguito a dosi orali multiple da 18 mg di nerandomilast due volte al giorno, l’emivita terminale è risultata di circa 10-17 ore e la media geometrica della clearance plasmatica apparente allo stato stazionario è stata di 274 mL/min, con una variabilità interindividuale (gCV%) del 23,6%. Dopo somministrazione orale di una singola dose da 18 mg di nerandomilast radiomarcato, circa il 95% della dose è stato recuperato entro 9 giorni dalla somministrazione, il 58% nelle feci (per il 13% immodificato) e il 36% nelle urine (per il 12% immodificato).
Linearità/Non linearità
Nerandomilast ha evidenziato una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione orale sia di dosi singole (da 0,06 a 48 mg) sia di dosi multiple (da 1 a 18 mg due volte al giorno). Dopo somministrazione orale di 18 mg di nerandomilast due volte al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 4 giorni, con un tasso di accumulo fino a 1,38 sulla base dell’AUC e della C . max Farmacocinetica in specifiche popolazioni
Età, genere, etnia, compromissione renale o epatica
Non sono state osservate differenze clinicamente significative della farmacocinetica di nerandomilast in base all’età (18-90 anni), al genere, all’appartenenza etnica (soggetti ispanici/latini o non ispanici/latini), alla presenza di compromissione renale lieve, moderata e severa (eGFR ≥ 15 e < 90 mL/min calcolata con la formula CKD-EPI) o di compromissione epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B). I soggetti con malattia renale allo stadio terminale e quelli con compromissione epatica severa (Child Pugh C) non sono stati studiati.
Etnia
Rispetto ai pazienti bianchi, quelli asiatici presentano valori di concentrazione minima di nerandomilast fino al 47% più elevati. Questo effetto non è ritenuto clinicamente rilevante.
Peso corporeo
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato una maggiore esposizione a nerandomilast nei pazienti di peso corporeo inferiore e una minore esposizione nei pazienti di peso corporeo superiore. L’impatto del peso corporeo sulle concentrazioni plasmatiche di nerandomilast non è ritenuto clinicamente rilevante.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Gli aumenti dei valori di concentrazione di valle allo stato stazionario di nerandomilast sono stati associati a una migliore efficacia nei pazienti con IPF e PPF, come indicato da una riduzione inferiore della capacità vitale forzata (CVF) assoluta rispetto al basale nell’arco di 52 settimane.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicologia generale
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e cancerogenicità. Non vi è evidenza di potenziale fototossico.
Sono stati condotti studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti, nei maialini nani e nelle scimmie. Il riscontro principale nei ratti e nei maialini nani è stata la vasculopatia (infiammazione, emorragia e necrosi dei vasi sanguigni). Nelle scimmie, non sono stati osservati effetti avversi di tipo vascolare in seguito alla somministrazione di dosi fino a 30 mg/kg/die [10 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla dose massima raccomandata nell’uomo (maximum recommended human dose, MRHD) (vedere paragrafo 4.2)]. Gli effetti avversi di tipo vascolare osservati nei ratti e nei maialini nani hanno interessato diversi tessuti (mesentere e tratto GI nei ratti, cuore e polmone nei maialini nani). In studi a lungo termine, non sono state osservate alterazioni vascolari avverse nei ratti alla dose di 2 mg/kg/die e sono state osservate alterazioni vascolari in un maialino nano alla dose di 3 mg/kg/die (entrambe equivalenti all’esposizione nell’uomo, in base all’AUC alla MRHD). Il margine di esposizione nelle scimmie, la specie ritenuta la più attinente all’essere umano, suggerisce che i primati siano meno sensibili agli effetti vascolari rispetto ad altre specie.
In studi di tossicologia condotti nelle scimmie a livelli di esposizione oltre 10 volte superiori all’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD, sono stati osservati emesi ed effetti cardiaci (degenerazione o necrosi focale non accompagnate da alterazioni vascolari). Tossicità nella riproduzione e nello sviluppo
Fertilità e fasi iniziali dello sviluppo embrionale
In uno studio sulla fertilità in maschi di ratto, la somministrazione di nerandomilast alla dose di 6 mg/kg/die (circa 4 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD) non ha evidenziato effetti sull’accoppiamento, sulla fertilità o sui parametri spermatici.
In femmine di ratto, sono stati osservati effetti sull’accoppiamento e sulla fertilità, correlati a una tossicità generale, alla dose più alta studiata di 9 mg/kg/die (circa 9 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD). Tali effetti non sono stati osservati al livello di dose senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effects Level, NOAEL) di 6 mg/kg/die (circa 4 volte l’esposizione nell’uomo alla MRHD). Negli studi sulla fertilità, sulle fasi iniziali dello sviluppo embrionale e sullo sviluppo embriofetale, è stato osservato un aumento dei riassorbimenti precoci nei ratti a dosi ≥ 6 mg/kg/die. Tali effetti non sono stati osservati al livello di dose NOAEL di 3 mg/kg/die (circa 3 volte l’esposizione nell’uomo alla MRHD).
In seguito a somministrazione di nerandomilast per 39 settimane in femmine di scimmia sessualmente mature, è stato osservato occasionalmente il prolungamento del ciclo mestruale a livelli di dose di 10 mg/kg/die e 30 mg/kg/die (circa 3 o 10 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD). Non sono stati evidenziati effetti sul ciclo mestruale alla dose di 3 mg/kg/die (equivalente all’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD). Nei ratti non sono state osservate alterazioni del ciclo estrale.
Sviluppo embriofetale
In seguito alla somministrazione di nerandomilast radiomarcato in femmine di ratto gravide, è stata rilevata radioattività nella placenta, nel sangue e nei tessuti embriofetali, il che indica un attraversamento della barriera placentare.
Studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato teratogenicità, alterazioni scheletriche e fetotossicità fino ai livelli di dose più alti studiati di 9 mg/kg/die e 15 mg/kg/die, equivalenti rispettivamente a 7 e 4 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD. Nei ratti, è stata osservata letalità embriofetale dovuta a perdita post-impianto a causa di un aumento del riassorbimento precoce alla dose di 6 mg/kg/die (5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD), somministrata dal 6° al 17° giorno di gestazione. Nei ratti e nei conigli, non è stata osservata letalità embriofetale alla dose NOAEL di 3 mg/kg/die e 15 mg/kg/die (rispettivamente circa 3 e 4 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD).
Sviluppo pre- e post-natale
In uno studio di ricerca della dose sullo sviluppo pre- e post-natale condotto nei ratti, la somministrazione alle madri di una dose di 6 mg/kg/die (circa 5-6 volte l’esposizione nell’uomo in base alla MRHD) dal 6° giorno di gestazione al 6° giorno di allattamento ha determinato una riduzione del peso dei cuccioli. Nello studio cardine sullo sviluppo pre- e post-natale, nerandomilast somministrato a femmine di ratto gravide dal 6° giorno di gestazione al 20° giorno di allattamento non ha avuto effetti avversi in termini di esiti o tossicità nelle madri, né sullo sviluppo, sul comportamento e sulle prestazioni riproduttive della generazione F1 (prole) fino alla dose massima testata di 3 mg/kg/die (circa 2 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC alla MRHD). In questo studio, nerandomilast era presente nel plasma dei cuccioli di ratto durante il periodo dell’allattamento. In uno studio a dose singola sulla secrezione nel latte di femmine di ratto in allattamento alle quali era stato somministrato nerandomilast radiomarcato per via orale, sono state osservate concentrazioni simili di radioattività totale nel latte e nel plasma delle femmine in allattamento; le concentrazioni massime di radioattività sono state osservate 1 ora dopo la somministrazione e si sono ridotte significativamente entro 24 ore dalla somministrazione. La concentrazione di radioattività totale nel latte animale non è necessariamente un predittore della concentrazione del principio attivo nel latte materno umano.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Compresse rivestite con film da 9 mg
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Ipromellosa 2910 Talco Mannitolo Macrogol 8000 Ferro ossido giallo (E172)
Compresse rivestite con film da 18 mg
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Ipromellosa 2910 Talco Mannitolo Macrogol 8000 Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister divisibili per dose unitaria in PVC/alluminio. Confezioni da 10 × 1, 30 × 1 o 60 × 1 compresse rivestite con film.
Flacone in HDPE con chiusura a prova di bambino. Confezioni da 60 o 180 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Jascayd 9 mg compresse rivestite con film
EU/1/26/2040/001 EU/1/26/2040/002 EU/1/26/2040/003 EU/1/26/2040/004 EU/1/26/2040/005
Jascayd 18 mg compresse rivestite con film
EU/1/26/2040/006 EU/1/26/2040/007 EU/1/26/2040/008 EU/1/26/2040/009 EU/1/26/2040/010
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
