Kelsee
Kelsee
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Kelsee: ultimo aggiornamento pagina: 28/01/2025 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
KELSEE 2 mg/0,02 mg compresse a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Compresse bianche a rilascio prolungato: ogni compressa contiene 2 mg di dienogest e 0,02 mg di etinilestradiolo.
Compresse verdi placebo: la compressa non contiene principi attivi.
Eccipienti con effetti noti
Ogni compressa bianca attiva a rilascio prolungato contiene 19 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).
Ogni compressa verde placebo rivestita con film contiene 56 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato.
La compressa attiva è una compressa bianca, rotonda, con un diametro di circa 5 mm. La compressa placebo è una compressa verde, rotonda, con un diametro di circa 5 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Contraccezione ormonale orale.
La decisione di prescrivere KELSEE deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a KELSEE e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Modo di somministrazione
Uso orale. Posologia Le compresse devono essere assunte approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, se necessario con un po’ di liquido, nell’ordine indicato sul blister. L’assunzione delle compresse è continua. Si deve assumere una compressa bianca ogni giorno per 24 giorni consecutivi, seguita da una compressa verde per 4 giorni. Ogni confezione successiva viene iniziata il giorno dopo l’ultima compressa del blister precedente. L’emorragia da interruzione inizia di solito al 2°-3° giorno dopo l’inizio delle compresse verdi placebo (ultima fila) e può non essere terminata prima che si inizi il blister successivo.
Come iniziare KELSEE
1 Nessun uso di contraccettivi ormonali nel mese precedente:
L’assunzione della compressa deve iniziare al primo giorno del ciclo naturale (ovvero il primo giorno di mestruazione). Se l’assunzione inizia fra il giorno 2 e il giorno 5, deve essere utilizzato in aggiunta un metodo contraccettivo non ormonale (metodo di barriera) durante i primi 7 giorni di assunzione della compressa.
Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato, anello vaginale, cerotto transdermico) La donna deve iniziare l’assunzione di KELSEE preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato, ma al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo senza compresse o il giorno dopo l’assunzione dell’ultima compressa placebo del contraccettivo orale combinato precedente. Se è stato precedentemente usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, la donna deve iniziare l’assunzione di KELSEE preferibilmente il giorno della rimozione, ma al più tardi il giorno in cui ci sarebbe stata l’applicazione successiva.
Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, impianti, forme iniettabili) o da un dispositivo intrauterino a rilascio di progestinico (IUS): La donna può effettuare il passaggio dalla pillola a base di solo progestinico in qualsiasi giorno (da un impianto o da un dispositivo intrauterino deve avvenire il giorno della loro rimozione, da un contraccettivo iniettabile dal giorno in cui si sarebbe dovuta eseguire la successiva iniezione), ma, in tutti questi casi, si deve consigliare di utilizzare un metodo aggiuntivo di barriera per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.
Dopo un aborto avvenuto al primo trimestre:
La donna può iniziare immediatamente l’assunzione di KELSEE. In questo caso, non è richiesta alcuna misura contraccettiva aggiuntiva.
Dopo un parto o dopo un aborto avvenuto nel secondo trimestre:
Le donne devono essere informate di iniziare 21-28 giorni dopo il parto o dopo un aborto nel secondo trimestre. Se si inizia più tardi, la donna deve essere informata di usare un metodo di barriera durante i primi 7 giorni. Tuttavia, se c’è già stato un rapporto sessuale, si deve escludere la gravidanza prima che abbia inizio l’assunzione del contraccettivo ormonale combinato o la donna deve attendere fino al suo primo ciclo mestruale.
Per l’uso durante l’allattamento vedere il paragrafo 4.6.
Gestione delle compresse dimenticate
L’efficacia contraccettiva può essere diminuita se le compresse bianche vengono dimenticate e, in modo particolare, se le compresse vengono dimenticate durante i primi giorni della confezione.
Se il ritardo nell’assunzione della compressa attiva bianca è inferiore a 24 ore, la protezione della gravidanza non è ridotta. La donna deve assumere la compressa appena si ricorda e assumere le compresse successive alla solita ora.
Se il ritardo nell’assunzione di una qualsiasi compressa attiva bianca è superiore a 24 ore, la protezione della gravidanza può essere ridotta. La pillola dimenticata può quindi essere gestita secondo le seguenti due regole fondamentali: L’intervallo raccomandato per le compresse senza ormoni è di 4 giorni, l’assunzione delle compresse attive non deve mai essere interrotta per più di 4 giorni.
Per ottenere un’adeguata inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio per ottenere l’inibizione della ovulazione sono necessari sette giorni di assunzione ininterrotta delle compresse attive.
Di conseguenza, si possono dare le seguenti istruzioni per la pratica clinica:
Giorno 1-7
La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata appena possibile, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. La donna continua poi assumendo le compresse all’ora consueta. In aggiunta, deve essere utilizzato un metodo barriera, come il profilattico, finché non ha completato 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse bianche attive. Se c’è stato un rapporto sessuale nei 7 giorni precedenti, si deve prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza.
Più compresse vengono dimenticate e più la dimenticanza è vicina alla fase della compressa placebo, maggiore è il rischio di una gravidanza.
Giorno 8-14
La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata appena possibile, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. La donna continua poi assumendo le compresse all’ora consueta. Se la donna ha assunto le compresse correttamente nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, non è necessario utilizzare precauzioni contraccettive aggiuntive. Tuttavia, se ha dimenticato più di 1 compressa, la donna deve essere avvisata di prendere precauzioni aggiuntive finché non ha completato 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse bianche attive.
Giorno 15-24
Il rischio che l’affidabilità sia ridotta è imminente in quanto si avvicina la fase delle compresse placebo. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, è ancora possibile prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Aderendo ad una delle due seguenti opzioni, non è pertanto necessario usare precauzioni contraccettive aggiuntive, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata la donna abbia assunto correttamente tutte le compresse. In caso contrario, la donna deve seguire la prima di queste due opzioni e usare anche precauzioni aggiuntive finché non ha completato 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse bianche attive.
La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata appena possibile, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. La donna continua poi assumendo le compresse all’ora consueta finché non ha finito le compresse bianche attive. Le 4 compresse placebo verdi dell’ultima fila devono essere eliminate. Si deve iniziare subito il blister successivo. È improbabile che la donna abbia un’emorragia da sospensione fino al termine delle compresse bianche attive del secondo blister, ma potrebbero verificarsi macchie di sangue (spotting) o sanguinamento da interruzione nei giorni di assunzione delle compresse bianche attive.
La donna deve essere anche informata di sospendere l’assunzione delle compresse bianche attive dal blister in uso. Deve poi assumere le compresse verdi placebo dall’ultima fila per 4 giorni, inclusi i giorni in cui ha dimenticato le compresse, e in seguito continuare con il successivo blister.
Se la donna ha dimenticato le compresse e successivamente non si presenta un’emorragia da sospensione nella fase delle compresse placebo, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza.
Errori nell’assunzione di una o più compresse verdi non hanno alcuna conseguenza, a condizione che l’intervallo tra l’ultima compressa bianca del blister attuale e la prima compressa bianca del blister successivo non superi i quattro giorni. Le compresse di placebo dimenticate devono essere eliminate, per evitare un intervallo senza ormoni più lungo di 4 giorni.
Consigli in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di gravi disturbi gastrointestinali (ad esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può non essere completo e si devono utilizzare misure contraccettive aggiuntive. Se si verifica vomito entro 3-4 ore dopo l’assunzione della compressa bianca attiva, deve essere assunta una nuova compressa (in sostituzione) appena possibile. La nuova compressa bianca attiva deve essere assunta entro 24 ore dall’ora abituale di assunzione delle compresse, se possibile. Se sono trascorse più di 24 ore, si applicano i consigli sulle compresse dimenticate, forniti al paragrafo 4.2 “Gestione delle compresse dimenticate”. Se la donna non vuole modificare l’abituale schema di assunzione delle compresse, deve prendere la(e) compressa(e) bianca(che) attiva(e) aggiuntiva(e) da un altro blister.
Ritardare l’emorragia da interruzione
Per ritardare l’emorragia da interruzione, la donna deve continuare a prendere direttamente le compresse dal blister successivo di KELSEE senza assumere le compresse verdi placebo dal blister attuale. L’assunzione può essere proseguita fino a quando lo desidera la donna, ma non oltre la fine del secondo blister. Durante l’assunzione delle compresse del secondo blister possono verificarsi metrorragia da interruzione non programmata o spotting. La regolare assunzione di KELSEE viene poi ripresa dopo il consueto intervallo di 4 giorni di assunzione di compresse placebo.
Per spostare le mestruazioni in un giorno della settimana diverso da quello a cui la donna è abituata con il suo schema attuale, le si può consigliare di accorciare la successiva fase con la compressa verde placebo dei giorni che desidera. Più breve è l’intervallo, maggiore è il rischio che non si presenti un’emorragia da interruzione e che si presentino invece emorragia non programmata o spotting durante la confezione successiva (come quando si ritardano le mestruazioni).
Informazioni aggiuntive per gruppi speciali di pazienti
Popolazione pediatrica
KELSEE è indicato solo dopo il menarca (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani
Non applicabile. KELSEE non è indicato dopo la menopausa.
Pazienti con compromissione epatica
KELSEE è controindicato in donne con gravi patologie epatiche (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con compromissione renale
KELSEE non è stato studiato specificamente in pazienti con funzione renale compromessa. I dati disponibili non suggeriscono un cambiamento nel trattamento in questa popolazione di pazienti.
04.3 Controindicazioni
I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere assunti nelle seguenti condizioni. Se una di queste condizioni si presente per la prima volta durante l’assunzione di COC, l’assunzione deve essere interrotta immediatamente.
ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)
tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (per es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]) predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4) rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
tromboembolia arteriosa – TEA in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris) malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. ischemico transitorio, TIA) predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante) precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali
rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come: diabete mellito con sintomi vascolari
ipertensione grave
dislipoproteinemia grave
patologia del fegato in atto o pregressa, se i valori della funzione epatica non sono tornati alla normalità tumore epatico in atto o pregresso (benigno o maligno)
condizioni maligne note o sospette influenzate da steroidi sessuali (per es. degli organi genitali o della mammella) sanguinamento vaginale di natura non accertata.
È controindicato l’uso concomitante di KELSEE con medicinali contenenti o ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
e Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di KELSEE deve essere discussa con la donna.
In caso di peggioramento o di prima comparsa di una qualsiasi di queste condizioni o di questi fattori di rischio, la donna deve essere informata di contattare il proprio medico per determinare se l’uso di KELSEE debba essere interrotto.
In caso di trombosi sospetta o confermata, l’uso di COC deve essere interrotto. Nel caso in cui sia iniziata una terapia anti-coagulante, deve essere iniziata un’adeguata contraccezione alternativa a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarine).
Disturbi circolatori
Rischio di tromboembolia venosa (TEV)
L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Altri prodotti COC incluso KELSEE, possono avere un livello di rischio leggermente superiore. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli con un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV con KELSEE, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.
In donne che non usano un COC e che non sono in gravidanza circa 2 su 10.000 svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. Tuttavia, in una singola donna il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).
Gli studi epidemiologici su donne che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (<50 μg di etinilestradiolo) hanno evidenziato che un numero di donne compreso tra 6 e 12 su 10.000 svilupperanno una TEV in un anno.
Si stima che su 10.000 donne che usano un COC a basso dosaggio che contiene levonorgestrel, circa 61 svilupperanno una TEV in un anno.
Dai dati degli studi su donne che usano un COC che contiene dienogest ed etinilestradiolo 2 mg/0,03 mg, si stima2 che su 10.000 donne, tra 8 e 11 donne svilupperanno una TEV in un anno.
Il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo postparto.
La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi.
Numero di eventi TEV per 10.000 donne in un anno Numero di eventi TEV
<.. image removed ..> Non utilizzatrici di COC COC contenenti levonorgestrel COC contenenti dienogest/etinilestradiolo (2 eventi) (5-7 eventi) (8-11 eventi) Molto raramente, nelle pazienti trattate con COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio epatici, mesenterici, renali o a livello di vene e arterie della retina.
Fattori di rischio di TEV
Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente in una donna con fattori di rischio aggiuntivi, soprattutto se ci sono più fattori di rischio (vedere Tabella 1).
KELSEE è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori – in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).
1 Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.
2 I dati di una meta-analisi stimano che il rischio di TEV per le utilizzatrici di dienogest/etinilestradiolo 2 mg/0,03 mg è leggermente più elevato rispetto alle utilizzatrici di COC contenenti levonorgestrel (rapporto di rischio pari a 1,57 con un rischio compreso tra 1,07 e 2,30).
Tabella 1: Fattori di rischio di TEV
| Fattore di rischio | Commento |
|---|---|
| Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²) |
Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio. |
|
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio |
In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso della compressa (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se KELSEE non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico. |
| Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni). | Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC. |
| Altre condizioni mediche associate a TEV | Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme |
| Età avanzata | In particolare al di sopra dei 35 anni |
Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.
Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).
Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)
Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono essere informate di rivolgersi urgentemente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.
I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:
gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba
dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando
maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.
I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:
comparsa improvvisa e inspiegata di dispnea e di respirazione accelerata
tosse improvvisa che può essere associata a emottisi
dolore acuto al torace
stordimento grave o capogiri
battito cardiaco accelerato o irregolare
Alcuni di questi sintomi (ad es. “dispnea” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).
Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.
Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista che può progredire fino alla perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.
Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.
Fattori di rischio di TEA
Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle utilizzatrici di COC aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere Tabella 2). KELSEE è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che la pongono a un maggiore rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori – in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto beneficio/rischio sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).
Tabella 2: Fattori di rischio di TEA
| Fattore di rischio | Commento |
|---|---|
| Età avanzata | In particolare al di sopra dei 35 anni |
| Fumo | Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso. |
| Ipertensione | |
| Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2) |
Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio. |
| Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni). | Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC. |
| Emicrania | Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania quando si usano COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata. |
| Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi | Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico. |
Sintomi di TEA
Nel caso si presentassero sintomi, le donne devono essere informate di rivolgersi urgentemente a un medico e di informare l’operatore sanitario che stanno assumendo un COC.
I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:
intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione
improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione
improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi
improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota
perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.
Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia e stomaco
sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento
sudorazione, nausea, vomito o capogiri
estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro
battiti cardiaci accelerati o irregolari.
Tumori
In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato, nelle utilizzatrici a lungo termine di contraccettivi orali combinati, un aumentato rischio di cancro della cervice, ma continua ad esserci controversia sulla misura in cui questo risultato sia attribuibile all’influenza di fattori confondenti come il comportamento sessuale e il papilloma virus umano (HPV).
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato un leggero aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di cancro al seno nelle donne che attualmente stanno usando contraccettivi orali combinati.
L’aumento del rischio nel corso di 10 anni dopo l’interruzione dell’uso di contraccettivi orali combinati ritorna gradualmente al livello di rischio di fondo correlato all’età. Poiché il cancro al seno è raro in donne sotto i 40 anni di età, il numero in eccesso di diagnosi di cancro al seno in pazienti che utilizzano o hanno utilizzato contraccettivi orali combinati è piccolo in relazione al rischio complessivo di cancro al seno. Questi studi non forniscono prove di causalità. Il modello osservato di aumento del rischio può essere dovuto ad una diagnosi precoce di carcinoma mammario nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione di entrambi. I casi di cancro al seno diagnosticati nelle utilizzatrici abituali tendono ad essere clinicamente meno avanzati rispetto ai casi di cancro diagnosticati nelle non utilizzatrici.
In rari casi, nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati segnalati tumori benigni del fegato e in casi ancora più rari tumori maligni del fegato. In casi isolati, questi tumori hanno determinato emorragie intra-addominali potenzialmente mortali. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati deve essere preso in considerazione un tumore epatico nella diagnosi differenziale di forte dolore alla parte superiore dell’addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale.
I tumori maligni possono essere pericolosi per la vita o fatali. Altre condizioni Le donne con ipertrigliceridemia o un’anamnesi familiare di tale malattia possono avere un rischio maggiore di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati.
Anche se sono stati riportati piccoli aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati, aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si sviluppa costantemente un’elevata pressione arteriosa, è preferibile per il medico interrompere il contraccettivo orale combinato e trattare l’ipertensione in via precauzionale. Ove ritenuto opportuno, l’uso dei contraccettivi orali combinati può essere ripreso se si possono raggiungere valori di normotensione con la terapia antipertensiva.
È stata segnalata l’insorgenza o il peggioramento delle seguenti malattie durante la gravidanza e durante l’uso di contraccettivi orali combinati, ma l’evidenza di un’associazione con l’uso di contraccettivi orali combinati non è conclusiva: ittero e/o prurito correlato a colestasi, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremica emolitica, corea di Sydenham, herpes gestazionale e perdita dell’udito correlata ad otosclerosi.
Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi di angioedema ereditario e acquisito.
I disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono necessitare la sospensione dell’uso di contraccettivi orali combinati fino alla normalizzazione dei marcatori della funzione epatica. La ricorrenza di ittero colestatico che si è verificato precedentemente durante la gravidanza o durante un precedente uso di steroidi sessuali necessita l’interruzione dell’uso di contraccettivi orali combinati. Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non c’è evidenza di una necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche usando contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere monitorate attentamente.
Il morbo di Crohn e la colite ulcerosa possono essere associate all’uso di contraccettivi orali combinati.
Può occasionalmente verificarsi cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico. Le donne predisposte al cloasma devono evitare la luce solare o i raggi ultravioletti durante il trattamento con questo medicinale.
L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.
Esami/visite mediche
Prima di iniziare o riprendere l’uso di KELSEE si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa e arteriosa, incluso il rischio associato a KELSEE rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.
La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.
Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.
Efficacia ridotta
L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta in caso, ad esempio, di compresse dimenticate (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) o quando vengono assunti contemporaneamente altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Controllo del ciclo
Con tutti i contraccettivi orali combinati si possono verificare emorragie irregolari (spotting o emorragie non programmate), specialmente durante i primi mesi di utilizzo. Pertanto, la valutazione di eventuali emorragie irregolari è significativa solo dopo un intervallo di adattamento di circa tre cicli.
Se il sanguinamento o le irregolarità del sanguinamento persistono o si ripresentano dopo precedenti cicli regolari, devono essere considerate cause non ormonali e devono essere adottate adeguate misure diagnostiche per escludere malattie maligne e gravidanza. Queste possono anche includere il curettage.
È possibile che in alcune donne l’emorragia da interruzione non si verifichi durante la fase di compresse placebo. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo le indicazioni descritte al paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se, invece, il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo queste indicazioni prima della prima emorragia da sospensione mancata o se sono mancate due emorragie da sospensione, deve essere esclusa la gravidanza prima di continuare a usare il contraccettivo orale combinato.
Sulla base dei diari delle donne negli studi clinici, la percentuale di donne per ciclo che hanno manifestato sanguinamento non programmato durante i cicli 2-6 è stata del 50,5%. La percentuale di donne per ciclo che hanno manifestato sanguinamento non programmato durante i cicli 2-9 è stata del 41,7%.
La percentuale di donne che hanno interrotto gli studi di fase III LPRI424-301 e 302 nell’UE a causa di un evento avverso correlato al sanguinamento è stata dell’1,7%.
La percentuale di soggetti con sanguinamento prolungato (>10 giorni consecutivi) per KELSEE è stata del 5,6% durante i cicli 2-9.
Le utilizzatrici di KELSEE potrebbero non manifestare alcun sanguinamento pur non essendo in gravidanza. Sulla base dei diari delle pazienti di uno studio clinico comparativo, il mancato sanguinamento si verifica in circa il 10,5% dei soggetti durante i cicli 2-9.
KELSEE contiene lattosio
Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Per identificare potenziali interazioni, devono essere consultate le informazioni relative ad altri medicinali assunti contemporaneamente.
Effetti di altri medicinali su KELSEE
Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali che possono determinare un aumento nella clearance degli ormoni sessuali e che possono portare a sanguinamento da interruzione e/o mancata contraccezione.
Gestione
L’induzione enzimatica può già essere osservata dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si vede generalmente entro poche settimane. Dopo la cessazione della terapia farmacologica, l’induzione enzimatica può essere mantenuta per circa 4 settimane.
Trattamento a breve termine
Le donne in trattamento con medicinali a induzione enzimatica epatica devono utilizzare temporaneamente un metodo barriera o un altro metodo di contraccezione in aggiunta ai contraccettivi orali combinati. Il metodo barriera deve essere usato per tutto il tempo della terapia concomitante e per 28 giorni dopo la sua interruzione. Se la terapia prosegue dopo la fine delle compresse attive nella confezione di contraccettivi orali combinati, le compresse placebo devono essere scartare e si deve iniziare subito la confezione successiva di contraccettivi orali combinati.
Trattamento a lungo termine
Per le donne in trattamento a lungo termine con principi attivi ad induzione enzimatica epatica, si raccomanda l’uso di un altro metodo contraccettivo affidabile non-ormonale.
Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (diminuita efficacia dei contraccettivi orali combinati mediante induzione enzimatica), per esempio: Barbiturici, carbamazepine, fenitoina, primidone, rifampicina e possibilmente anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di San Giovanni (hypericum perforatum).
Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi orali combinati
Quando vengono somministrati contemporaneamente a contraccettivi orali combinati, molti inibitori della proteasi di HIV/HCV e inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa come anche la combinazione di entrambi, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. Questi cambiamenti possono essere clinicamente rilevanti in alcuni casi.
Pertanto, devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione di medicinali concomitanti contro HIV/HCV per identificare potenziali interazioni e le relative raccomandazioni. In caso di dubbio, le donne in terapia con inibitori della proteasi o inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera supplementare.
Sostanze che diminuiscono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici) Dienogest è un substrato del citocroma P450 (CYP) 3A4. La rilevanza clinica di una potenziale interazione con gli inibitori enzimatici rimane sconosciuta. La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni o dei progestinici o di entrambi.
Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg/die hanno dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo rispettivamente da 1,4 a 1,6 volte, quando somministrate in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.
Effetti di KELSEE su altri medicinali
I contraccettivi orali combinati possono interferire sul metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina).
Dati clinici suggeriscono che l’etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati del CYP1A2 portando ad un debole (per es. teofillina) o moderato (per. es. tizanidina) aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.
Interazioni farmacodinamiche
Durante studi clinici con pazienti trattati per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati aumenti delle transaminasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) in misura significativamente più frequente in donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche in pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sono stati osservati aumenti delle ALT in donne che utilizzavano farmaci contenenti etinilestradiolo come i COC (vedere paragrafo 4.3).
Perciò, le utilizzatrici di KELSEE devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (per esempio, contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare una terapia con questo regime combinato di medicinali. KELSEE può essere ricominciato 2 settimane dopo la fine del trattamento con questo regime combinato di medicinali.
Altre forme di interazione
Test di laboratorio
L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, compresi parametri biochimici di fegato, tiroide, corteccia surrenale e della funzione renale, livelli plasmatici delle proteine (di trasporto), per es. globuline legate a corticosteroidi e frazioni lipido/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati e parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rimangono generalmente entro i normali limiti di laboratorio.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
KELSEE non è indicato durante la gravidanza.
Se durante l’assunzione di KELSEE si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Approfonditi studi epidemiologici non hanno rilevato né un aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né un effetto teratogeno quando contraccettivi orali combinati sono stati presi inavvertitamente durante le prime fasi della gravidanza.
Studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). Sulla base di questi risultati di studi sugli animali, non possono essere esclusi effetti indesiderati attribuibili agli effetti ormonali dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza non ha fornito evidenza di effetti indesiderati nell’uomo.
Il maggior rischio di TEV nel periodo dopo il parto deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di KELSEE (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Allattamento
L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati in quanto possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o di loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno durante l’uso di contraccettivi orali combinati. Queste quantità possono influire sul bambino. Pertanto, KELSEE non deve essere utilizzato finché la madre che allatta non ha completamente svezzato il bambino.
Fertilità
KELSEE è indicato per la contraccezione orale. Per informazioni sul ritorno alla fertilità, vedere paragrafo 5.1.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con dienogest/ etinilestradiolo 2/ 0,02 mg durante gli studi clinici (1719 donne) sono stati metrorragia (8,4%), emicrania (3,7%) e dolore toracico (3.5%).
Variazioni del tipo di emorragia sono state una reazione avversa frequentemente segnalata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1).
Elenco tabulato delle reazioni avverse
La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate su dati di studi clinici. Vengono elencate tutte le reazioni avverse che sono state riportate negli studi clinici con dienogest/ etinilestradiolo 2/ 0,02 mg. Tutte le reazioni avverse elencate nella categoria “rara” si sono verificate solo una volta (in 1 volontaria) pari a < 0,1%.
Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Comune (≥ 1/100, < 1/10) |
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) |
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) |
Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni vaginali 1 | Infezioni del tratto urinario2 | Herpes genitale Miringite | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Fibroadenoma al seno | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Esacerbazione dei sintomi di angioedema ereditario e acquisito | |||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo | Ipertiroidismo | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Disturbi dell’appetito 3 Iperglicemia | Dislipidemia Ritenzione di liquidi | ||
| Disturbi psichiatrici |
Disturbi del desiderio sessuale 4 Disturbi dell’umore 5 |
Ansia 6 Umore depresso Depressione Disturbi mentali 7 Disturbi del sonno 8 |
||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea 9 |
Emicrania 10 Capogiri |
Disgeusia Ipoestesia Parestesia | |
| Patologie dell’occhio | Prurito agli occhi Compromissione della visione | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | |||
| Patologie vascolari | Ipertensione 11 Eventi tromboembolici12 | Fluttuazioni della pressione arteriosa Ematomi Vampate di calore Vene del ragno Vene varicose | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | |||
| Patologie | Nausea | Vomito | Costipazione |
| gastrointestinali | Dolore addominale 13 | Diarrea Flatulenza Distensione addominale |
Dispepsia Malattia da reflusso gastroesofageo Iperestesia dei denti |
|
|---|---|---|---|---|
| Patologia della cute e del tessuto sottocutaneo | Acne |
Alopecia Prurito Dermatite 14 Iperidrosi 15 Eruzione cutanea 16 |
Cloasma Secchezza cutanea Disturbi della cute Orticaria | |
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Dolore alle estremità | Artralgia | ||
| Patologie renali e urinarie | Ematuria, Leucocituria | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Metrorragia 17 Fastidio al seno 18 Dismenorrea 19 | Amenorrea Emorragia vaginale Ciste ovarica Secchezza vulvovaginale Dolore pelvico Prurito vulvovaginale Displasia cervicale Dispareunia Disturbi mestruali20 Secrezione vaginale Infiammazione vulvovaginale | Iperplasia dell’endometrio Fastidio genitale | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento Edema periferico Gonfiore 21 |
Fastidio Indolenza Deterioramento generale della salute fisica |
||
| Esami diagnostici |
Aumento del peso 22 Aumento nel sangue dell’ormone che stimola la tiroide Aumento dei trigliceridi nel sangue 23 |
Aumento della creatina fosfochinasi nel sangue Aumento del colesterolo nel sangue24 Aumento dell’enzima epatico 25 Diminuzione di peso |
Aumento della lattato- deidrogenasi nel sangue Aumento del potassio nel sangue Pressione arteriosa anormale Aumento della prolattina nel sangue Aumento del D-dimero della fibrina Test di resistenza all’insulina |
Incluse infezione micotica vulvovaginale, candidosi vulvovaginale e vaginosi batterica
Inclusa batteriuria
Inclusi diminuzione e aumento dell’appetito
Inclusi perdita della libido e disturbo da avversione sessuale
Inclusi sbalzi d’umore, umore alterato, irritabilità, labilità affettiva, disturbo affettivo, svogliatezza e apatia Inclusi disturbi d’ansia, nervosismo, irrequietezza, disforia e tensione
Inclusi disturbi mentali, disturbo borderline di personalità e attacchi di panico
Incluse insonnia e sonnolenza
Inclusa cefalea tensiva
Inclusa emicrania con aura
Incluso aumento della pressione arteriosa
Incluse trombosi venosa profonda, trombosi venosa ed embolia polmonare
Incluso dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore
Incluse dermatite atopica, dermatite allergica, dermatite periorale
Inclusi sudori notturni
Incluso rash maculare
Inclusa emorragia uterina
Inclusi dolore al seno, ingorgo mammario, ingrossamento del seno e tensione mammaria
Incluso dolore premestruale
Incluse oligomenorrea, mestruazioni irregolari, menorragia, polimenorrea
Inclusi gonfiore periferico, edema generalizzato e gonfiore
Inclusa obesità
Inclusa ipertrigliceridemia
Inclusa ipercolesterolemia
24. Incluse ALT aumentata, AST aumentata, GGT aumentata Descrizione di reazioni avverse selezionate
Nelle donne che usano COC è stato osservato un aumento del rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, inclusi infarto del miocardio, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, che sono discussi più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono state riportate in donne che utilizzano contraccettivi orali combinati e vengono discusse nel paragrafo 4.4.
Tumori
La frequenza di diagnosi di tumore al seno è leggermente aumentata nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati. Poiché il tumore al seno si verifica raramente in donne al di sotto dei 40 anni, il rischio aggiuntivo è basso rispetto al rischio complessivo di sviluppare un tumore al seno. Non è nota la relazione causale con l’uso di contraccettivi orali combinati.
Tumori epatici
Tumore della cervice
Altre condizioni
Donne con ipertrigliceridemia (rischio aumentato di pancreatite con l’uso di contraccettivi orali combinati) Ipertensione
Presenza o peggioramento di condizioni per le quali l’associazione con i contraccettivi orali combinati non è conclusiva: ittero colestatico, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell’udito correlata ad otosclerosi Disturbi della funzionalità epatica
Variazioni nella tolleranza al glucosio o effetti sull’insulina periferica
Morbo di Crohn, colite ulcerosa
Cloasma
Un’emorragia da sospensione e/o un fallimento della contraccezione possono essere il risultato di interazioni di altri medicinali (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
La tossicità orale acuta di etinilestradiolo e dienogest è molto bassa. Ad esempio, se un bambino assumesse contemporaneamente parecchie compresse di KELSEE, è improbabile che ne risultino sintomi tossici. I sintomi che possono verificarsi in un caso simile sono nausea, vomito e sanguinamento inatteso. Possono anche verificarsi sanguinamenti vaginali in ragazze prima del menarca, se accidentalmente assumono il medicinale. Normalmente non è richiesto un trattamento specifico. Se necessario, deve essere somministrata una terapia di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, contraccettivi ormonali per uso sistemico, progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse, codice ATC: G03AA16.
Meccanismo d’azione
L’effetto contraccettivo di KELSEE si basa sull’interazione di diversi fattori, il più importante dei quali è considerato l’inibizione dell’ovulazione.
KELSEE contiene dienogest ed etinilestradiolo. Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma dotato piuttosto di un’attività antiandrogena pari a circa un terzo di quella del ciproterone acetato. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell’utero umano con un’affinità relativa pari a solo il 10% di quella del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Il dienogest non ha una significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo.
L’etinilestradiolo è un potente estrogeno sintetico efficace per via orale ampiamente utilizzato in medicinali contraccettivi.
Efficacia e sicurezza clinica
Sono stati condotti due studi clinici europei multicentrici di Fase III con KELSEE. Nell’analisi aggregata di questi due studi sono stati calcolati i seguenti valori dell’indice di Pearl (limite superiore intervallo di confidenza al 95% (CI)): Indice di Pearl (18-35 anni di età), utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,2 (limite superiore IC 95% 0,77).
Indice di Pearl (18-45 anni di età), utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,2 (limite superiore IC 95% 0,64).
L’indice Pearl è stato calcolato in base al numero di cicli di esposizione generati negli studi clinici europei di Fase III. Il ciclo di esposizione è stato definito come un ciclo di 28 giorni, in cui è disponibile almeno una voce del diario del trattamento relativa all’assunzione di KELSEE. Inoltre, un ciclo è un ciclo di esposizione se la donna rimane incinta durante questo ciclo, indipendentemente dal fatto che questo ciclo sia o meno di 28 giorni.
Indici di Pearl per utilizzatrici di KELSEE negli studi combinati LPRI-424/301 e LPRI-424/302 Sono state osservate un totale di 2 gravidanze confermate durante l’uso del farmaco, inclusa una gravidanza da fallimento del metodo e una gravidanza da fallimento dell’utilizzatrice, in donne che hanno utilizzato KELSEE fino a cicli di 13×28 giorni negli studi LPRI-424/301 e LPRI-424/302.
Entrambe le gravidanze sono state segnalate per donne di età ≤ 35 anni. Nella tabella seguente viene presentata una panoramica del numero di cicli e degli IP complessivi, degli IP basati su cicli valutabili e degli IP relativi al fallimento del metodo (gravidanze confermate) per tutte le donne e per le donne di età ≤ 35 anni.
KELSEE
| Donne di età ≤ 35 Years | Tutte le donne | |
|---|---|---|
| N = 1309 | N = 1576 | |
|
Indice di Pearl complessivo Numero totale di cicli di esposizione |
12126 | 14597 |
| Gravidanza confermata durante l’uso del farmaco (n [%]) | 2 (0,2) | 2 (0,1) |
| Indice di Pearl (95% IC) | 0,2 (0,03, 0,77) | 0,2 (0,02, 0,64) |
| Indice di Pearl per cicli valutabili | ||
| Numero totale di cicli valutabili | 9624 | 11808 |
| Gravidanza confermata durante l’uso del farmaco (n [%]) | 2 (0,2) | 2 (0,1) |
| Indice di Pearl (95% IC) | 0,3 (0,03, 0,98) | 0,2 (0,03, 0,8) |
|
Indice di Pearl per fallimenti del metodo Numero totale di cicli perfetti |
6415 | 8006 |
| Gravidanza confermata durante l’uso del farmaco (n [%]) | 2 (0,2) | 2 (0,1) |
| Indice di Pearl (95% IC) | 0,4 (0,05, 1,46) | 0,3 (0,04, 1,17) |
Il rapporto cumulativo di gravidanze di 13 cicli (IC al 95%) di tutte le utilizzatrici di KELSEE (FAS) in entrambi gli studi è stato di 0,15 (0,00, 0,36), e quello del sottogruppo di età ≤ 35 anni è stato di 0,18 (0,00, 0,43).
Popolazione pediatrica
Esistono dati clinici limitati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso dei contraccettivi orali combinati nelle adolescenti di età inferiore a 18 anni.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con KELSEE in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica, come da decisione del piano di investigazione pediatrica (PIP), per l’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Etinilestradiolo
Assorbimento
La biodisponibilità orale media dell’etinilestradiolo è di circa il 45%, con un’ampia variazione interindividuale di circa il 20-65%. I profili plasmatici dopo dosi giornaliere ripetute della formulazione a rilascio prolungato (2 mg di dienogest e 20 µg di etinilestradiolo) erano caratterizzati da una Cmax media di 64 pg/mL di etinilestradiolo osservata ad un tmax di 3,8 ore. L’AUC0-24h osservata era 706 pg×h/mL di etinilestradiolo. Rispetto alla formulazione a rilascio immediato, il tmax è stato osservato più tardi, 3,8 ore (RP) rispetto a 1,3 ore (RI). Il cibo non ha alcun effetto sul profilo farmacocinetico di KELSEE.
Distribuzione
L’etinilestradiolo è ampiamente ma non specificamente legato all’albumina sierica (circa 98%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG (globulina legante gli ormoni sessuali). Il volume apparente di distribuzione per una dose orale di 0,03 mg dopo una singola somministrazione è 576-625 L.
Biotrasformazione
L’etinilestradiolo è soggetto alla coniugazione pre-sistemica nella mucosa dell’intestino tenue e nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente dall’ossidrilazione aromatica, per cui si formano vari metaboliti idrossilati e metilati. Questi sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfato.
Eliminazione
I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono in due fasi, che sono caratterizzate rispettivamente da un’emivita di circa 1 ora e 10-20 ore. L’etinilestradiolo non è escreto in forma immodificata. I metaboliti dell’etinilestradiolo sono escreti con le urine e nella bile con un rapporto di 4:6. L’emivita di eliminazione dei metaboliti è circa un giorno.
Dienogest
Assorbimento
Il dienogest ha un’elevata biodisponibilità orale di oltre il 90%. I profili plasmatici a seguito di dosi giornaliere ripetute della formulazione a rilascio prolungato (2 mg di dienogest e 20 µg di etinilestradiolo) erano caratterizzati da una Cmax media di 59 ng/mL di dienogest osservata ad un tmax di 3,8 ore. L’AUC0-24h osservata era pari a 732 ng×h/mL di dienogest. In confronto alla formulazione a rilascio immediato, la AUC0-24h era simile ma la Cmax era inferiore ed è stata osservata successivamente in seguito alla somministrazione ripetuta della formulazione a rilascio prolungato.
Il cibo non ha alcun effetto sul profilo farmacocinetico di KELSEE.
Distribuzione
Il dienogest è legato all’albumina sierica e non si lega a SHBG o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Circa il 10% del totale delle concentrazioni plasmatiche di sostanza attiva sono disponibili come steroide libero. Il 90% è legato non specificamente all’albumina. L’aumento dell’SHBG indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del dienogest con le proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione del dienogest è circa 40 L a seguito di una singola dose orale di 1 mg.
Biotrasformazione
Il dienogest viene metabolizzato prevalentemente attraverso idrossilazione e coniugazione, con la formazione di metaboliti endocrinologicamente in gran parte inattivi. Questi metaboliti vengono eliminati molto rapidamente dal plasma, tanto che nel plasma umano non si osserva alcun metabolita importante oltre al dienogest immodificato.
Eliminazione
Il dienogest viene escreto in un rapporto urina/feci di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. La clearance sierica del dienogest è di ~ 64 mL/min e il t1/2 per l’escrezione dei metaboliti urinari è di ~ 14 ore. La maggior parte dei metaboliti viene eliminata nelle prime 24 ore e circa l’86% della dose somministrata viene eliminata entro 6 giorni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi preclinici con etinilestradiolo e dienogest hanno rivelato gli effetti estrogenici e progestinici attesi.
I dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva. Va tuttavia tenuto presente che gli steroidi sessuali possono favorire la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono- dipendenti.
Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che il dienogest e l’etinilestradiolo possono rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo 6.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Compressa bianca (attive):
Lattosio monoidrato Ipromellosa (E 464) Povidone
Magnesio stearato (E 470b)
Rivestimento
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Biossido di titanio (E 171)
Macrogol (E 1521) Talco (E 553b)
Compressa verde (placebo):
Lattosio monoidrato Amido di mais Povidone
Silice colloidale
Magnesio stearato (E 470b)
Rivestimento
Ipromellosa (E 464)
Triacetina (E 1518)
Polisorbato 80
Biossido di titanio (E 171) Indigotina lacca d’alluminio Ossido di ferro giallo
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (PVC-PE-PVDC / Alluminio) contenente 24 compresse bianche e 4 compresse verdi. Le confezioni sono 1 x 28, 3 x 28, 6 x 28 e 13 x 28.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3).
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Exeltis Italia S.r.l. Via Lombardia, 2/A 20068 Peschiera Borromeo (MI) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051107011 – "2 Mg/0.02 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" lx28 Compresse In Blister Pvc-Pe- Pvdc/Al 051107023 – "2 Mg/0.02 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 3×28 Compresse In Blister Pvc-Pe- Pvdc/Al 051107035 – "2 Mg/0.02 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 6×28 Compresse In Blister Pvc-Pe- Pvdc/Al 051107047 – "2 Mg/0.02 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 13×28 Compresse In Blister Pvc-Pe- Pvdc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: