Pubblicita'

Keytruda

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Keytruda: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Keytruda: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

KEYTRUDA 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni flaconcino di polvere contiene 50 mg di pembrolizumab.

Dopo ricostituzione, 1 mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione stabilizzante di sequenza nella regione Fc) anti PD-1 (programmed cell death-1) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e brentuximab vedotin (BV), o che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro.

Test PD-L1 per i pazienti con NSCLC

I pazienti con NSCLC devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 confermata mediante un test opportuno (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

KEYTRUDA deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.

La dose raccomandata di KEYTRUDA è di:

• 200 mg per NSCLC non precedentemente trattato con chemioterapia o per cHL.

• 2 mg/kg per NSCLC precedentemente trattato con chemioterapia o per melanoma.

I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Sono state osservate risposte atipiche (cioè un aumento transitorio iniziale delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione.

Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4)

Tabella 1: Modifiche del trattamento raccomandate per KEYTRUDA

Reazioni avverse immunocorrelate Severità Modifica del trattamento
Polmonite Grado 2 Sospendere*
Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2 Interrompere definitivamente
Colite Grado 2 o 3 Sospendere*
Grado 4 Interrompere definitivamente
Nefrite Grado 2 con creatinina da > 1,5 a ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN) Sospendere*
Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN Interrompere definitivamente
Endocrinopatie Ipofisite sintomatica Sospendere*
Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado > 3 (glucosio > 250 mg/dL o > 13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi Ipertiroidismo di Grado ≥ 3 Per i pazienti con endocrinopatia di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorata fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso ed è controllata con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario. Altrimenti il trattamento deve essere interrotto. L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento.
Reazioni avverse immunocorrelate Severità Modifica del trattamento
Epatite Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > da 3 a 5 volte il LSN o bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte il LSN Sospendere*
Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 volte il LSN o bilirubina totale > 3 volte il LSN Interrompere definitivamente
In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT ≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana Interrompere definitivamente
Reazioni correlate all’infusione Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente

Nota: i gradi di tossicità sono conformi con il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

* fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1.

Il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente:

• Per tossicità di Grado 4 fatta eccezione per:

o le endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva o

o la tossicità ematologica, solo per i pazienti affetti da cHL, nei quali KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1

• Se entro 12 settimane il trattamento con corticosteroidi non può essere ridotto ad una dose giornaliera equivalente a ≤ 10 mg di prednisone

• Se la tossicità correlata al trattamento non migliora fino al Grado 0-1 entro 12 settimane dall’ultima somministrazione di KEYTRUDA

• Se un qualsiasi evento si verifica una seconda volta con una severità di Grado ≥ 3.

Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche il foglio illustrativo).

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) e i pazienti più giovani (età < 65 anni). In questa popolazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.

I dati nei pazienti di età ≥ 65 anni sono troppo limitati per trarre delle conclusioni nella popolazione affetta da cHL (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Melanoma oculare

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di KEYTRUDA nei pazienti con melanoma oculare (vedere paragrafo 5.1).

Performance Status ≥ 2 secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)

I pazienti con Performance Status ECOG ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di KEYTRUDA nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

KEYTRUDA deve essere somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Valutazione dello stato PD-L1

Quando si valuta lo stato PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia ben validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Reazioni avverse immuno-correlate

La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono verificate durante il trattamento con pembrolizumab è stata reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse

immuno-correlate si sono verificate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. In base alla gravità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, la graduale riduzione dei corticosteroidi deve essere iniziata e continuata per almeno 1 mese. In base ai dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-correlate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dopo l’ultima dose di KEYTRUDA se la reazione avversa rimane di Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa

immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenta e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-correlata,

eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite, compresi casi ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di riduzione graduale); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere

paragrafo 4.2).

Colite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di riduzione graduale); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale.

Epatite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e altre cause devono essere escluse. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3 seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da periodo di riduzione graduale) e, in base alla gravità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatie immuno-correlate

Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate gravi endocrinopatie, inclusa la ipofisite, diabete mellito di tipo I, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo.

In casi di endocrinopatie immuno-correlate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata ipofisite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di ipofisite (compresi ipopituitarismo e insufficienza surrenale secondaria) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza surrenale secondaria e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche, e pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipofisite sintomatica fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab può essere presa in considerazione, dopo un periodo di riduzione graduale dei corticosteroidi, se necessario (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo I, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e pembrolizumab deve essere sospeso in casi di iperglicemia di Grado 3 fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento; pertanto i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e se indicato in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi.

L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso per ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. Per i pazienti con ipertiroidismo di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorato fino al Grado 2 o inferiore, è possibile prendere in considerazione la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immuno- correlate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di pembrolizumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative: uveite, artrite, miosite, pancreatite, sindrome di

Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica e crisi epilettiche parziali insorte in un paziente con focolai infiammatori nel parenchima cerebrale (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse immuno-correlate, compresi casi severi e ad esito fatale, sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing.

In base alla severità della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa e devono essere somministrati corticosteroidi.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dopo l’ultima dose di KEYTRUDA se la reazione avversa rimane di Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenta e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-correlata (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Reazioni correlate all’infusione

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni severe correlate all’infusione, l’infusione deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione lieve o moderata all’infusione possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; una premedicazione con antipiretico e antistaminico può essere presa in considerazione.

Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT) nel linfoma di Hodgkin classico

Casi di GVHD e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) sono stati osservati in pazienti sottoposti ad HSCT allogenico dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi al SNC attive, Performance Status ECOG ≥ 2; infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia interstiziale polmonare; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. Pazienti con infezioni attive che insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie al basale clinicamente significative a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN in assenza di metastasi epatiche) sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e da moderata a severa

compromissione epatica sono limitate.

Per i soggetti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario, i dati clinici sull’utilizzo di pembrolizumab in pazienti non eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica.

Scheda di Allerta per il Paziente

Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la Scheda di Allerta per il Paziente.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco.

L’utilizzo di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab per trattare reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di pembrolizumab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti con pembrolizumab studi sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via di segnalazione PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e da luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un potenziale rischio, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, in base al suo meccanismo di azione, possa causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità delle immunoglobuline G4 umane (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab ha il potenziale di essere trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.

Allattamento

Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pembrolizumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di pembrolizumab sulla fertilità. Non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili di scimmie in base a studi di tossicità a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Pembrolizumab può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato affaticamento (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate").

La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in 3.194 pazienti con melanoma avanzato, NSCLC o cHL trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) in studi clinici. In questa popolazione di pazienti le reazioni avverse più comuni (> 10 %) in seguito alla somministrazione di pembrolizumab sono state affaticamento (22 %), prurito (15 %), eruzione cutanea (13 %), diarrea (12 %) e nausea (10 %). La maggior parte delle reazioni avverse riferite era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse riportate in 3.194 pazienti trattati con pembrolizumab nell’ambito di studi clinici. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab negli studi clinici

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune anemia
Non comune neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, eosinofilia
Raro porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario
Comune reazione da infusionea
Patologie endocrine
Comune ipertiroidismo, ipotiroidismob
Non comune ipofisitec, insufficienza surrenale, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune diminuzione dell’appetito
Non comune diabete mellito di tipo Id, iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici
Non comune insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune cefalea, capogiro, disgeusia
Non comune epilessia, letargia, neuropatia periferica
Raro sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica
Patologie dell’occhio
Comune secchezza oculare
Non comune uveitee
Patologie vascolari
Non comune ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune polmonitef, dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarrea, nausea
Comune coliteg, vomito, dolore addominaleh, stipsi, bocca secca
Non comune pancreatitei
Raro perforazione dell’intestino tenue
Patologie epatobiliari
Non comune epatitej
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune eruzione cutaneak, pruritol
Comune reazioni cutanee severem, vitiliginen, secchezza della cute, eritema, eczema
Non comune cheratosi lichenoideo, psoriasi, alopecia, dermatite, dermatite acneiforme, cambiamenti del colore dei capelli, papule
Raro eritema nodoso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune artralgia, miositep, dolore muscoloscheletricoq, dolore alle estremità, artriter
Non comune tenosinovites
Patologie renali e urinarie
Non comune nefritet
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune affaticamento
Comune astenia, edemau, piressia, malattia simil-influenzale, brividi
Esami diagnostici
Comune aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della creatinina ematica
Non comune aumento dell’amilasi, aumento della bilirubina ematica, ipercalcemia

I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento.

a. reazioni da infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, ipersensibilità e sindrome da rilascio di citochine)

b. ipotiroidismo (mixedema)

c. ipofisite (ipopituitarismo)

d. diabete mellito di tipo I (chetoacidosi diabetica)

e. uveite (irite e iridociclite)

f. polmonite (malattia polmonare interstiziale)

g. colite (colite microscopica ed enterocolite)

h. dolore addominale (fastidio addominale, dolore nella parte superiore dell’addome e dolore nella parte inferiore dell’addome)

i. pancreatite (pancreatite autoimmune e pancreatite acuta)

j. epatite (epatite autoimmune e danno epatico indotto da medicinale)

k. eruzione cutanea (eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea nella zona genitale)

l. prurito (orticaria, orticaria papulare, prurito generalizzato e prurito nella zona genitale)

m. reazioni cutanee severe (dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eruzione cutanea esfoliativa, pemfigoide, sindrome di Stevens-Johnson e manifestazioni di Grado ≥ 3 delle condizioni seguenti: prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata ed eruzione cutanea maculo-papulare, dermatite psoriasiforme)

n. vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra)

o. cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus)

p. miosite (mialgia, miopatia, polimialgia reumatica e rabdomiolisi)

q. dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore alla schiena, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo)

r. artrite (gonfiore articolare, poliartrite e versamento articolare)

s. tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo)

t. nefrite (nefrite autoimmune, nefrite tubulo interstiziale e insufficienza renale o insufficienza renale acuta con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica)

u. edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema palpebrale ed edema delle labbra, edema facciale, edema localizzato ed edema periorbitale)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono basati su pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab secondo tre diversi regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Reazioni avverse immunocorrelate (vedere paragrafo 4.4)

Polmonite immunocorrelata

Centotredici (3,5 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato polmonite, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 in 49 (1,5 %), 27 (0,8 %), 9 (0,3 %) e 4 (0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,1 mesi (range da 2 giorni a 19,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range da 1 giorno a 17,2+ mesi). La polmonite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 48 pazienti (1,5 %). In 68 pazienti la polmonite si è risolta, in 1 caso con sequele.

Colite immunocorrelata

Cinquantasei (1,8 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato colite, con casi di Grado 2, 3 o 4 in 12 (0,4 %), 35 (1,1 %) e 2 (<0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 3,5 mesi (range da 7 giorni a 16,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 8,7+ mesi). La colite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 15 pazienti (0,5 %). In 47 pazienti la colite si è risolta.

Epatite immunocorrelata

Diciannove (0,6 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato epatite, con casi di Grado 2, 3 o 4 in 4 (0,1 %), 12 (0,4 %) e 2 (<0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza dell’epatite è stato di 1,3 mesi (range da 8 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,8 mesi (range da 8 giorni a 20,9+ mesi). L’epatite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 6 pazienti (0,2 %). In 15 pazienti l’epatite si è risolta.

Nefrite immunocorrelata

Undici (0,3 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato nefrite, con casi di Grado 2, 3 o 4 in 3 (0,1 %), 6 (0,2 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 4,9 mesi (range da 12 giorni a 12,8 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (range da 12 giorni a 10,5+ mesi). La nefrite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1 %). La nefrite si è risolta in 6 pazienti.

Endocrinopatie immunocorrelate

Diciotto (0,6 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato ipofisite, con casi di Grado 2, 3 o 4 in 6 (0,2 %), 9 (0,3 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipofisite è stato di 4,0 mesi (range da 1 giorno a 11,9 mesi). La durata mediana è stata di 4,7 mesi (range da 8+ giorni a 12,7+ mesi). L’ipofisite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1 %). In 7 pazienti l’ipofisite si è risolta, in 2 casi con sequele.

Centoquindici (3,6 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato ipertiroidismo, con casi di Grado 2 o 3 in 27 (0,8%) e 4 (0,1 %) pazienti rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 21,9 mesi), e la durata mediana è stata di 2,0 mesi (range da 10 giorni a 15,0+ mesi). L’ipertiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 2 pazienti (0,1 %). In 88 (77 %) pazienti l’ipertiroidismo si è risolto, in 1 caso con sequele.

Duecentoottantacinque (8,9 %) pazienti in terapia con pembrolizumab hanno manifestato ipotiroidismo con casi di Grado 2 o 3 in 204 (6,4 %) e 4 (0,1 %) pazienti, rispettivamente. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipotiroidismo è stato di 3,5 mesi (range da 1 giorno a 18,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 2 giorni a 29,9+ mesi). Un paziente (< 0,1 %) ha interrotto l’assunzione di pembrolizumab a causa dell’ipotiroidismo. In 67 (24 %) pazienti l’ipotiroidismo si è risolto, in 4 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=241) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 14,1% (tutti i Gradi), 0,4% di Grado 3.

Complicazioni di HSCT allogenico nel linfoma di Hodgkin classico

Dei 23 pazienti affetti da cHL sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 6 pazienti (26%) hanno sviluppato una malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), che è risultata fatale in 1 caso, e 2 pazienti (9%) in seguito a terapia di condizionamento ad intensità ridotta hanno sviluppato una VOD epatica severa che è risultata fatale in 1 caso. I 23 pazienti sottoposti a HSCT allogenico hanno avuto un follow-up mediano post-trapianto di 5,1 mesi (range: 0-26,2 mesi).

Immunogenicità

Negli studi clinici su pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane, 29 (1,8 %) dei 1.619 pazienti valutabili è risultato positivo ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento.

Non c’è stata alcuna evidenza di un’alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpo anti-pembrolizumab.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esistono informazioni sul sovradosaggio con pembrolizumab.

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.

Codice ATC: L01XC18

Meccanismo d’azione

KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al recettore PD-1 (programmed cell death-1) e blocca la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che ha dimostrato di essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. KEYTRUDA potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2, che sono espressi sulle cellule che presentano l’antigene e possono essere espressi dai tumori o da altre cellule nel microambiente tumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

Melanoma

KEYNOTE-006: studio clinico controllato in pazienti con melanoma naïve al trattamento con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-006, uno studio multicentrico, controllato, di fase III per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti che erano naïve a ipilimumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2 (n=279) o 3 settimane (n=277) o a ricevere ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane (n=278). Non era richiesto che i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E avessero ricevuto una precedente terapia con un inibitore di BRAF.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia.

La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 48 e a seguire ogni 12 settimane.

Degli 834 pazienti, il 60 % era di sesso maschile, il 44 % aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range 18-89]) e il 98 % era di razza bianca. Il 65 % dei pazienti aveva uno stadio M1c, il 9 % aveva un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali, il 66 % non aveva ricevuto precedente terapia e il 34 % aveva ricevuto una precedente terapia. Il 31 % aveva un Performance Status ECOG pari a 1, il 69 % aveva un Performance Status ECOG pari a 0 e il 32 % aveva valori di LDH elevati. Mutazioni di BRAF sono state riportate in 302 (36 %) pazienti. Tra i pazienti il cui tumore presentava mutazione di BRAF, 139 (46 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS; valutata in base alla Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] review utilizzando i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi [RECIST], versione 1.1) e la sopravvivenza globale (OS). Gli outcome secondari di efficacia erano il tasso di risposta globale (ORR) e la durata della risposta. La Tabella 3 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti naïve al trattamento con ipilimumab.

Tabella 3: Risposta a pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane in pazienti con melanoma avanzato naïve al trattamento con ipilimumab nello studio KEYNOTE-006*

Endpoint Pembrolizumab10 mg/kg ogni3 settimane n=277 Pembrolizumab10 mg/kg ogni2 settimane n=279 Ipilimumab3 mg/kg ogni3 settimane n=278
OS
Numero (%) di pazienti con evento 92 (33%) 85 (30%) 112 (40%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,69 (0,52, 0,90) 0,63 (0,47, 0,83) – – –
p-value† 0,00358 0,00052 – – –
Mediana in mesi (IC 95%) Non raggiunta (ND, ND) Non raggiunta (ND, ND) Non raggiunta (13, ND)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento 157 (57%) 157 (56%) 188 (68%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,58 (0,47, 0,72) 0,58 (0,46, 0,72) – – –
p-value† < 0,00001 < 0,00001 – – –
Mediana in mesi (IC 95%) 4,1 (2,9, 6,9) 5,5 (3,4, 6,9) 2,8 (2,8, 2,9)
Migliore risposta globale
ORR % (IC 95%) 33% (27, 39) 34% (28, 40) 12% (8, 16)
Risposta completa % 6% 5% 1%
Risposta parziale % 27% 29% 10%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (1,4+, 8,1+) 8,3 (1,4+, 8,3) Non raggiunta (1,1+, 7,9+)
% in corso 97% 89% 88%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta globale come risposta completa o parziale confermata

ND = non disponibile

KEYNOTE-002: studio clinico controllato in pazienti con melanoma precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-002, uno studio multicentrico controllato per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e, in caso di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 (n=180) o 10 mg/kg (n=181) ogni 3 settimane o a ricevere chemioterapia (n=179; dacarbazina, temozolomide, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o i pazienti in terapia con medicinali immunosoppressori; ulteriori criteri di esclusione erano un’anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate gravi o potenzialmente pericolose per la vita causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o Grado 3 che abbia richiesto il trattamento con corticosteroidi (dose equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane; reazioni avverse in corso di Grado ≥ 2 causate dal precedente trattamento con ipilimumab; pregressa ipersensibilità severa ad altri anticorpi monoclonali; anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale; infezione da HIV, epatite B o epatite C e Performance Status ECOG ≥ 2.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione. La valutazione del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 48, e a seguire ogni 12 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione della malattia accertata con revisione indipendente dopo la prima valutazione programmata potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere in doppio cieco 2 mg/kg o 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Dei 540 pazienti, il 61 % era di sesso maschile, il 43 % aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range 15-89]) e il 98 % era di razza bianca. L’82 % aveva uno stadio M1c, il 73 % dei pazienti erastato sottoposto ad almeno due e il 32 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Il 45 % dei pazienti presentava un Performance Status ECOG pari a 1, il 40 % aveva valori di LDH elevati e il 23 % presentava tumore con una mutazione di BRAF.

Outcome primari di efficacia erano la PFS (Progression Free Survival) valutata in base alla IRO utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 e l’OS (Overall Survival). Outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. La Tabella 4 riassume i principali risultati di efficacia in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab. Entrambi i bracci di pembrolizumab sono stati superiori alla chemioterapia in termini di PFS, e non c’è stata alcuna differenza tra le dosi di pembrolizumab. Al momento dell’analisi della PFS i dati relativi all’OS non erano maturi. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia nell’analisi preliminare della OS che non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei pazienti randomizzati nel braccio con chemioterapia, il 48 % ha effettuato il crossover e ha ricevuto successivamente il trattamento con pembrolizumab.

Tabella 4: Risposta a pembrolizumab 2 mg/kg o 10 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico nello studio KEYNOTE-002

Endpoint Pembrolizumab2 mg/kg ogni3 settimane n=180 Pembrolizumab10 mg/kg ogni3 settimane n=181 Chemioterapian=179
PFS
Numero (%) di pazienti con evento 129 (72%) 126 (70%) 155 (87%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,57 (0,45, 0,73) 0,50 (0,39, 0,64) – – –
p-value† < 0,0001 < 0,0001 – – –
Mediana in mesi (IC 95%) 2,9 (2,8, 3,8) 2,9 (2,8, 4,7) 2,7 (2,5, 2,8)
OS
Numero (%) di pazienti con evento 73 (41%) 69 (38%) 78 (44%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,88 (0,64, 1,22) 0,78 (0,56, 1,08) – – –
p-value† 0,2294 0,0664 – – –
Migliore risposta globale
ORR % (IC 95%) 21% (15, 28) 25% (19, 32) 4% (2, 9)
Risposta completa % 2% 3% 0%
Risposta parziale % 19% 23% 4%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (1,4+, 11,5+) Non raggiunta (1,2+, 11,1+) 8,5 (1,6+, 9,5)
% in corso 87% 80% 63%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

KEYNOTE-001: studio in aperto in pazienti con melanoma naïve e precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato sono state valutate in uno studio non controllato, in aperto, KEYNOTE-001. L’efficacia è stata valutata in 276 pazienti appartenenti a due coorti definite, una che comprendeva pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (e, in presenza di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK) e l’altra che comprendeva pazienti naïve al trattamento con ipilimumab. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 3 settimane. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma di progressione. I criteri di esclusione erano simili a quelli dello studio KEYNOTE-002.

Degli 89 pazienti precedentemente trattati con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di pembrolizumab, il 53 % era di sesso maschile, il 33 % di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 59 anni (range 18-88). Tutti i pazienti tranne due erano di razza bianca. L’84 % dei pazienti presentava uno stadio M1c e l’8 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 70 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 35 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Nel 13 % della popolazione dello studio sono state riportate mutazioni di BRAF. Tutti i pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Dei 51 pazienti naïve al trattamento con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di pembrolizumab, il 63 % era di sesso maschile, il 35 % di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 60 anni (range 35-80).

Tutti i pazienti tranne uno erano di razza bianca. Il 63 % dei pazienti aveva uno stadio M1c e il 2 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 45 % non era stato sottoposto in precedenza a terapia per il melanoma avanzato. In 20 (39 %) pazienti sono state riportate mutazioni di BRAF. Dei pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF, 10 (50 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Outcome primario di efficacia era l’ORR (tasso di risposta globale) valutato mediante una revisione indipendente utilizzando i criteri RECIST 1.1. Outcome secondari di efficacia erano il tasso di controllo della malattia (DCR; che include risposta completa, risposta parziale e malattia stabile), la durata della risposta, PFS e OS. La risposta tumorale è stata valutata a intervalli di 12 settimane. La Tabella 5 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti precedentemente trattati o naïve al trattamento con ipilimumab, che avevano ricevuto pembrolizumab alla dose raccomandata.

Tabella 5: Risposta a pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico nello studio KEYNOTE-001

Endpoint Pembrolizumab 2 mg/kg ogni3 settimane in pazienti precedentemente trattati con ipilimumabn=89 Pembrolizumab 2 mg/kg ogni3 settimane in pazienti naïve al trattamento con ipilimumabn=51
Migliore risposta globale*secondo IRO
ORR %, (IC 95%) 25% (16, 35) 33% (21, 48)
Risposta completa 3% 10%
Risposta parziale 21% 24%
Tasso di controllo della malattia %‡ 49% 49%
Durata della risposta§
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (2,8+, 14,3+) Non raggiunta (1,6+, 13,8+)
% in corso 86%¶ 82%#
PFS
Mediana in mesi (IC 95%) 4,9 (2,8, 8,3) 5,5 (2,8, 14,0)
Tasso di PFS a 6 mesi 43% 50%
OS
Mediana in mesi (IC 95%) Non raggiunta (11, non disponibile) Non raggiunta (14, non disponibile)
Tasso di OS a 12 mesi 60% 72%

* Comprende pazienti che al basale non presentavano malattia misurabile in base a valutazioni radiologiche indipendenti

† IRO = Valutazione integrata radiologica e oncologica utilizzando i criteri RECIST 1.1

‡ In base alla migliore risposta di malattia stabile o migliore

§ In base ai pazienti con risposta confermata da revisione indipendente, a partire dalla data della prima registrazione della risposta; n=22 per pazienti precedentemente trattati con ipilimumab; n=17 per pazienti naïve al trattamento con ipilimumab

¶ I responder sono stati seguiti per un periodo minimo di 12 mesi dopo l’inizio della terapia

# I responder sono stati seguiti per un periodo minimo di 15 mesi dopo l’inizio della terapia

Nei pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (n=84) e naïve al trattamento con ipilimumab (n=52) che avevano ricevuto 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, i risultati erano simili a quelli osservati in pazienti trattati con 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Analisi di sottopopolazione

Stato della mutazione di BRAF nel melanoma

È stata effettuata un’analisi di sottogruppo dello studio KEYNOTE-002 in pazienti con BRAF wild type (n=415; 77 %) o BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=125; 23 %). Gli HR relativi alla PFS (dati aggregati di pembrolizumab [2 mg/kg o 10 mg/kg ogni 3 settimane] vs. chemioterapia) sono stati 0,51 (IC 95 %: 0,41, 0,65) per BRAF wild type e 0,56 (IC 95 %: 0,37, 0,85) per BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF. Gli HR relativi alla PFS per pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane vs. chemioterapia sono stati 0,51 (IC 95 %: 0,39, 0,67) per BRAF wild type e 0,74 (IC 95 %: 0,46, 1,18) per BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF. Gli HR relativi alla OS per dati aggregati di pembrolizumab vs. chemioterapia sono stati 0,83 (IC 95 %: 0,60, 1,15) per BRAF wild type e 0,82 (IC 95 %: 0,47, 1,43) per BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF. Gli HR relativi alla OS per pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane vs. chemioterapia sono stati 0,80 (IC 95 %: 0,55, 1,18) per BRAF wild type e 1,03 (IC 95 %: 0,55, 1,91) per BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF. Gli ORR per dati aggregati di pembrolizumab e pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane vs. chemioterapia sono stati 27 % e 25 % vs. 6 % per BRAF wild type e 12 % e 9 % vs. 0 % per BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF.

È stata effettuata un’analisi per sottogruppo dello studio KEYNOTE-006 in pazienti con BRAF wild type (n=525; 63 %), con BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=163; 20 %) e con BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=139; 17 %). Gli HR relativi alla PFS (dati aggregati di pembrolizumab [10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane] vs. ipilimumab) sono stati 0,57 (IC 95 %: 0,45, 0,73) per BRAF wild type, 0,50 (IC 95 %: 0,32, 0,77) per BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF e 0,73 (IC 95 %: 0,48, 1,11) per BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF. Gli HR relativi alla OS per dati aggregati di pembrolizumab vs. ipilimumab sono stati 0,61 (IC 95 %: 0,46, 0,82) per BRAF wild type, 0,69 (IC 95 %: 0,33, 1,45) per BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF e 0,75 (IC 95 %: 0,45, 1,26) per BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF.

Gli ORR per dati aggregati di pembrolizumab vs. ipilimumab sono stati 34 % vs. 13 % per BRAF wild type, 41 % vs. 13 % per BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF e 21 % vs. 6 % per BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF.

Stato di PD-L1 nel melanoma

È stata effettuata un’analisi per sottogruppo dello studio KEYNOTE-002 in pazienti che erano PD-L1 positivi (Allred proportion score ≥ 2 che rappresenta l’espressione di PD-L1 sulla membrana in ≥ 1 % delle cellule tumorali) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi (Allred proportion score di 0 o 1).

L’espressione di PD-L1 è stata valutata retrospettivamente tramite esame immunoistochimico con l’anticorpo anti-PD-L1 22C3. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (78 %), 69 % (n=291) erano PD-L1 positivi e 31 % (n=130) erano PD-L1 negativi. Gli HR relativi alla PFS (dati aggregati di pembrolizumab [2 mg/kg o 10 mg/kg ogni 3 settimane] vs. chemioterapia) sono stati 0,52 (IC 95 %: 0,39, 0,68) per i pazienti PD-L1 positivi e 0,60 (IC 95 %: 0,38, 0,94) per i pazienti PD-L1 negativi. Gli HR relativi alla PFS per pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane vs. chemioterapia sono stati 0,54 (IC 95 %: 0,39, 0,75) per i pazienti PD-L1 positivi e 0,89 (IC 95 %: 0,53, 1,50) per i pazienti PD-L1 negativi. Gli HR relativi alla OS per dati aggregati di pembrolizumab vs. chemioterapia sono stati 0,82 (IC 95 %: 0,55, 1,23) per i pazienti PD-L1 positivi e 0,77 (IC 95 %: 0,43, 1,37) per i pazienti PD-L1 negativi. Gli HR relativi alla OS per pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane vs. chemioterapia sono 0,93 (IC 95 %: 0,58, 1,49) per i pazienti PD-L1 positivi e 1,19 (IC 95%: 0,58, 2,46) per i pazienti PD-L1 negativi. Gli ORR per dati aggregati di pembrolizumab e pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane vs. chemioterapia sono stati 26 % e 23 % vs. 4 % per i pazienti PD-L1 positivi e 15 % e 11 % vs. 8 % per i pazienti PD-L1 negativi.

È stata effettuata un’analisi per sottogruppo dello studio KEYNOTE-006 in pazienti che erano PD-L1 positivi (n=671; 80 %) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi (n=150; 18 %). Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (98 %), 82 % erano PD-L1 positivi e 18 % erano PD-L1 negativi. Gli HR relativi alla PFS (dati aggregati di pembrolizumab [10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane] vs. ipilimumab) sono stati 0,53 (IC 95 %: 0,43, 0,65) per i pazienti PD-L1 positivi e 0,73 (IC 95 %: 0,47, 1,11) per i pazienti PD-L1 negativi. Gli HR relativi alla OS per dati aggregati di pembrolizumab vs. ipilimumab sono stati 0,56 (IC 95 %: 0,43, 0,73) per i pazienti PD-L1 positivi e 0,95 (IC 95 %: 0,56, 1,62) per i pazienti PD-L1 negativi. Gli ORR per dati aggregati di pembrolizumab vs. ipilimumab sono stati 37 % vs. 12% per i pazienti PD-L1 positivi e 18% vs. 11 % per i pazienti PD-L1 negativi.

Melanoma oculare

In 20 soggetti con melanoma oculare inclusi nello studio KEYNOTE-001, non sono state riportate risposte obiettive; in 6 pazienti è stata riportata una stabilizzazione della malattia.

NSCLC

KEYNOTE-024: studio clinico controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-024, uno studio multicentrico, controllato per il trattamento di NSCLC metastatico non precedentemente trattato. I pazienti esprimevano PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=154) o una chemioterapia contenente platino a scelta dello sperimentatore (n=151; pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con tumore ad istologia non squamosa potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia in caso di paziente clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione di malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o per ALK; pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione di malattia accertata con revisione indipendente potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere pembrolizumab.

Le caratteristiche al basale dei 305 pazienti dello studio KEYNOTE-024, erano: età mediana di 65 anni (54 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 82 % di razza bianca e 15 % di razza asiatica; 35 % e 65 % con un performance status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (18 %) e non squamosa (82 %); M1 (99 %); metastasi cerebrali (9 %).

L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’OS e la ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Nella Tabella 6 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione ITT.

Tabella 6: risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-024

Endpoint Pembrolizumab200 mg ogni3 settimane n=154 Chemioterapian=151
PFS
Numero (%) di pazienti con evento 73 (47 %) 116 (77 %)
Hazard ratio* (IC 95 %) 0,50 (0,37, 0,68)
p-value† <0,001
Mediana in mesi (IC 95 %) 10,3 (6,7, ND) 6,0 (4,2, 6,2)
OS
Numero (%) di pazienti con evento 44 (29 %) 64 (42 %)
Hazard ratio* (IC 95 %) 0,60 (0,41, 0,89)
p-value† 0,005
Mediana in mesi (IC 95 %) Non raggiunta (ND, ND) Non raggiunta (9,4, ND)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %) 45 % (37, 53) 28 % (21, 36)
Risposta completa % 4 % 1 %
Risposta parziale % 41 % 27 %
Durata della risposta‡
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (1,9+, 14,5+) 6,3 (2,1+, 12,6+)
% con durata ≥ 6 mesi 88 %§ 59 %¶

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta globale come risposta completa o parziale confermata

§ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 43 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 16 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

ND = non disponibile

In un’analisi di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia è stato osservato in un piccolo numero di pazienti che non aveva mai fumato; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

KEYNOTE-010: studio clinico controllato in pazienti con NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-010, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, per il trattamento del NSCLC avanzato in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ≥ 1 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. I pazienti con mutazione di attivazione di EGFR o translocazione di ALK avevano avuto anche una progressione della malattia in terapia approvata per queste mutazioni prima di ricevere pembrolizumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg (n=344) o 10 mg/kg (n=346) ogni 3 settimane o docetaxel a una dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (n=343) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune; una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane.

Le caratteristiche al basale per questa popolazione comprendevano: età mediana di 63 anni (42 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 72 % di razza bianca e 21 % di razza asiatica e 34 % e 66 % con un performance status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (21 %) e non squamosa (70 %); M1 (91 %); metastasi cerebrali stabili (15 %) e l’incidenza di mutazioni era EGFR (8 %) o ALK (1 %). La terapia precedente comprendeva un regime con una doppietta a base di platino (100 %); i pazienti avevano ricevuto una (69 %) oppure due o più (29 %) linee di trattamento.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutate da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. Nella Tabella 7 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione (TPS ≥ 1 %) e per i pazienti con TPS ≥ 50 %.

Tabella 7: Risposta a pembrolizumab 2 o 10 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti con esperienza di terapia pregressa affetti da NSCLC nello studio KEYNOTE-010

Endpoint Pembrolizumab2 mg/kg ogni3 settimane Pembrolizumab10 mg/kg ogni3 settimane Docetaxel75 mg/m2 ogni3 settimane
TPS 1%
Numero di pazienti 344 346 343
OS
Numero (%) di pazienti con evento 172 (50%) 156 (45%) 193 (56%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,71 (0,58, 0,88) 0,61 (0,49, 0,75) – – –
p-value† < 0,001‡ < 0,001‡ – – –
Mediana in mesi (IC 95%) 10,4 (9,4, 11,9) 12,7 (10,0, 17,3) 8,5 (7,5, 9,8)
PFS§
Numero (%) di pazienti con evento 266 (77%) 255 (74%) 257 (75%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,88 (0,73, 1,04) 0,79 (0,66, 0,94) – – –
p-value† 0,068 0,005 – – –
Mediana in mesi (IC 95%) 3,9 (3,1, 4,1) 4,0 (2,6, 4,3) 4,0 (3,1, 4,2)
Tasso di risposta globale §
ORR %(IC 95%) 18% (14, 23) 18% (15, 23) 9% (7, 13)
Durata della risposta§,#,φ
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (0,7+, 20,1+) Non raggiunta (2,1+, 17,8+) 6,2 (1,4+, 8,8+)
% in corso 73% 72% 34%
TPS 50%
Numero di pazienti 139 151 152
OS
Numero (%) di pazienti con evento 58 (42%) 60 (40%) 86 (57%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,54 (0,38, 0,77) 0,50 (0,36, 0,70) – – –
p-value† < 0,001‡ < 0,001‡ – – –
Mediana in mesi (IC 95%) 14,9 (10,4, ND) 17,3 (11,8, ND) 8,2 (6,4, 10,7)
PFS§
Numero (%) di pazienti con evento 89 (64%) 97 (64%) 118 (78%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,58 (0,43, 0,77) 0,59 (0,45, 0,78) – – –
p-value† < 0,001‡ < 0,001‡ – – –
Mediana in mesi (IC 95%) 5,2 (4,0, 6,5) 5,2 (4,1, 8,1) 4,1 (3,6, 4,3)
Tasso di risposta globale§
ORR %(IC 95%) 30% (23, 39) 29% (22, 37) 8% (4, 13)
Durata della risposta§,#β
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (0,7+, 16,8+) Non raggiunta (2,1+, 17,8+) 8,1 (2,1+, 8,8+)
% in corso 76% 75% 33%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a docetaxel) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ Statisticamente significativo in base ad un pre-specificato livello α aggiustato per molteplicità

§ Valutato da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1

Tutte le risposte erano risposte parziali

# In base ai pazienti con una migliore risposta globale come risposta completa o parziale confermata

φ Comprende 30, 31 e 2 pazienti con risposte in corso da 6 o più mesi rispettivamente nei bracci pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg e docetaxel

β Comprende 22, 24 e 1 paziente con risposte in corso da 6 o più mesi rispettivamente nei bracci pembrolizumab

2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg e docetaxel

I risultati di efficacia erano simili nei bracci di trattamento con 2 mg/kg e 10 mg/kg di pembrolizumab.

I risultati di efficacia relativi alla OS erano coerenti indipendentemente dalla datazione del campione tumorale (nuovo vs. archivio) sulla base di un confronto intergruppo.

Nelle analisi dei sottogruppi, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto a docetaxel è stato osservato nei pazienti che non avevano mai fumato o nei pazienti con tumori che presentavano mutazioni attivanti di EGFR che avevavo ricevuto almeno una chemioterapia a base di platino e un inibitore della tirosin-chinasi; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

L’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in pazienti con tumori che non esprimino PD-L1 non sono state stabilite.

Linfoma di Hodgkin classico

KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013: studi in aperto in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-087 e nel KEYNOTE-013, due studi multicentrici, in aperto in cui sono stati trattati 241 pazienti affetti da cHL. Questi studi hanno arruolato pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e BV, pazienti non eleggibili ad ASCT per il mancato ottenimento di una remissione completa o parziale con la chemioterapia di salvataggio e che avevano fallito il trattamento con BV, oppure pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e non avevano mai ricevuto BV. Cinque soggetti arruolati nello studio non erano eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a trapianto allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni ma affetti da GVHD), con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili per entrambi gli studi. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=210; KEYNOTE-087) o 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=31; KEYNOTE-013) fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-087, le caratteristiche al basale erano: età mediana 35 anni (9 % ≥ 65 anni); 54 % di sesso maschile; 88 % di razza bianca; 49 % e 51 % avevano un performance status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 4 (range da 1 a 12). L’81 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 35 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 61 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 38 % non era eleggibile al trapianto; il 17 % non era stato precedentemente trattato con brentuximab ed il 36 % era stato precedentemente sottoposto a radioterapia. I sottotipi di malattia erano 80 % sclerosi nodulare, 11 % cellularità mista, 4 % ricco in linfociti e 2 % deplezione linfocitaria.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-013, le caratteristiche al basale erano: età mediana 32 anni (7 % ≥ 65 anni); 58 % di sesso maschile; 94 % di razza bianca; 45 % e 55 % avevano un performance status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 5 (range da 2 a 15). L’87 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 39 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 74 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 26 % non era eleggibile al trapianto ed il 42 % era stato precedentemente trattato con radioterapia. I sottotipi di malattia erano 97 % sclerosi nodulare e 3 % cellularità mista.

I principali outcome di efficacia (ORR e CRR) sono stati valutati da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’International Working Group (IWG).

Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. La risposta è stata valutata in KN087 e KN013 ogni 12 e 8 settimane, rispettivamente, con la prima valutazione postbasale programmata alla settimana 12. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Risultati di efficacia negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013

KEYNOTE-087a KEYNOTE-013b
Endpoint Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n=210 Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane n=31
Tasso di risposta obiettiva c
ORR % (IC 95 %) 69% (62,3, 75,2) 58% (39,1, 75,5)
Remissione Completa 22% 19%
Remissione Parziale 47% 39%
Durata della risposta c
Mediana in mesi (range) 11,1 (0,0+, 11,1)d Non raggiunta (0,0+, 26,1+)e
% con durata ≥ 6 mesi 76%f 80%g
% con durata ≥ 12 mesi – – – 70%h
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range) 2,8 (2,1, 8,8)d 2,8 (2,4, 8,6)e
PFS c
Numero (%) di pazienti con evento 70 (33%) 18 (58%)
Mediana in mesi (IC 95 %) 11,3 (10,8, Non raggiunta) 11,4 (4,9, 27,8)
Tasso di PFS a 6 mesi 72% 66%
Tasso di PFS a 9 mesi 62% – – –
Tasso di PFS a 12 mesi – – – 48%
OS
Numero (%) di pazienti con evento 4 (2%) 4 (13%)
Tasso di OS a 6 mesi 99,5% 100%
Tasso di OS a 12 mesi 97,6% 87,1%

a Tempo mediano di follow-up di 10,1 mesi

b Tempo mediano di follow-up di 28,7 mesi

c Valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’International Working Group (IWG) tramite scansione PET CT

d Basata sui pazienti in risposta (n=145) secondo revisione indipendente

e Basata sui pazienti in risposta (n=18) secondo revisione indipendente

f In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 31 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

g In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 9 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

h In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 7 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Complessivamente, negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013 sono stati trattati con pembrolizumab 20 pazienti di età ≥ 65 anni affetti da cHL. I dati provenienti da questi pazienti sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni sulla sicurezza o l’efficacia in tale popolazione.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pembrolizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di tutte le condizioni comprese nella categoria delle neoplasie maligne (tranne sistema nervoso, tessuto ematopoietico e linfoide) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di pembrolizumab è stata studiata in 2.993 pazienti con melanoma metastatico o non resecabile, NSCLC o con carcinoma i quali avevano ricevuto dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane.

Assorbimento

Pembrolizumab viene somministrato per via endovenosa e pertanto la sua biodisponibilità è immediata e completa.

Distribuzione

Coerentemente con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di pembrolizumab allo stato stazionario è piccolo (~7,5 L; CV: 20 %). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

Eliminazione

La clearance sistemica di pembrolizumab è di ~0,2 L/die (CV: 37 %) e l’emivita terminale (t½) è di

~25 giorni (CV: 38 %).

Linearità/Non linearità

L’esposizione a pembrolizumab in termini di concentrazione di picco (Cmax) o area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentava in modo proporzionale alla dose all’interno del range di dosi utilizzate per la valutazione dell’efficacia. Dopo somministrazioni ripetute si è notato che la clearance di pembrolizumab era indipendente dal tempo e l’accumulo a livello sistemico era approssimativamente 2,1 volte quando pembrolizumab veniva somministrato ogni 3 settimane. Le concentrazioni prossime allo stato stazionario di pembrolizumab sono state raggiunte entro

18 settimane; le concentrazioni minime (Cmin) mediane allo stato stazionario a 18 settimane erano all’incirca di 21 mcg/mL ad una dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane e di 28 mcg/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane. L’area mediana sotto la curva concentrazione tempo allo stato stazionario

dopo 3 settimane (AUC0-3 settimane) è stata di 658 mcg∙die/mL ad una dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane e 876 mcg∙die/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane.

A seguito della somministrazione di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti affetti da cHL, la Cmin mediana osservata allo stato stazionario è stata fino al 40% più elevata rispetto ad altri tipi di tumore trattati allo stesso dosaggio; tuttavia, il range delle concentrazioni minime è simile. Non ci sono differenze notevoli nella Cmax mediana tra cHL ed altri tipi di tumore. Sulla base dei dati di sicurezza disponibili in cHL e in altri tipi di tumore, queste differenze non sono clinicamente significative.

Popolazioni speciali

Gli effetti delle diverse covariate sulla farmacocinetica di pembrolizumab sono state valutate in analisi farmacocinetiche di popolazione. I seguenti fattori non hanno esercitato effetti clinicamente importanti sulla clearance di pembrolizumab: età (range 15-94 anni), genere, razza, compromissione renale lieve o moderata, compromissione epatica lieve e massa tumorale. La relazione tra il peso corporeo e la clearance supporta l’uso sia della dose fissa che della dose basata sul peso corporeo, consentendo un controllo adeguato e similare dell’esposizione al farmaco.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve o moderata e i pazienti con funzionalità renale normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve (definita

secondo i criteri di disfunzione epatica del US National Cancer Institute) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione epatica lieve e i pazienti con funzionalità epatica normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in uno studio di tossicità a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi in scimmie cynomolgus cui sono state somministrate per via endovenosa dosi di 6, 40 o

200 mg/kg una volta alla settimana nello studio di 1 mese e una volta ogni due settimane nello studio di 6 mesi, seguiti da un periodo di 4 mesi senza trattamento. Non sono stati osservati risultati di rilevanza tossicologica e il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) in entrambi gli

studi era ≥ 200 mg/kg, ovvero 19 volte l’esposizione nell’uomo alla massima dose clinicamente testata (10 mg/kg).

Non sono stati condotti studi di riproduzione negli animali con pembrolizumab. Si pensa che la via di PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenere la tolleranza nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. È stato dimostrato in modelli murini di gravidanza che il blocco della via del segnale PD- L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e da luogo ad un aumento di perdite fetali.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale con pembrolizumab. In studi di tossicologia a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi condotti sulle scimmie, non ci sono stati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili; tuttavia, molti animali in questi studi non avevano raggiunto la maturità sessuale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-istidina

L-istidina cloroidrato monoidrato Saccarosio

Polisorbato 80

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino non aperto 3 anni.

Dopo ricostituzione

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita o diluita deve essere utilizzata immediatamente. La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica durante l’uso di KEYTRUDA è stata dimostrata per 24 ore da 2°C a 8°C. Tale periodo complessivo di 24 ore dalla ricostituzione può comprendere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (pari a o inferiore a 25°C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell’uso.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino da 15 mL in vetro di tipo I, con tappo grigio in bromobutile e sigillo in alluminio con capsula rimovibile color avocado, contenente 50 mg di pembrolizumab.

Ogni scatola contiene un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Preparazione e somministrazione

Prima della ricostituzione, il flaconcino di polvere liofilizzata può essere conservato non refrigerato (temperature pari o inferiori a 25°C) per un massimo di 24 ore.

Aggiungere asetticamente 2,3 mL di acqua per preparazioni iniettabili fino a ottenere una soluzione di 25 mg/mL (pH 5,2-5,8) di KEYTRUDA. Ogni flaconcino contiene un eccesso di prodotto di 10 mg (0,4 mL) per assicurare il recupero di 50 mg di KEYTRUDA per flaconcino. Dopo la ricostituzione, 1 mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab.

Per evitare la formazione di schiuma, iniettare l’acqua lungo le pareti del flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata.

Ruotare lentamente il flaconcino per ricostituire la polvere liofilizzata. Lasciar riposare per un massimo di 5 minuti per consentire l’eliminazione delle bolle. Non agitare il flaconcino.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Una volta ricostituito, KEYTRUDA è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.

Prelevare il volume richiesto di KEYTRUDA, fino a un massimo di 2 mL (50 mg) e trasferirlo in una sacca per infusione endovenosa contenente sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) o glucosio 50 mg/mL (5 %) per preparare una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1 e 10 mg/mL. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita o diluita deve essere utilizzata immediatamente. La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica durante l’uso di KEYTRUDA è stata dimostrata per 24 ore da 2°C a 8°C. Tale periodo complessivo di 24 ore dalla ricostituzione può comprendere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (pari a o inferiore a 25°C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell’uso. Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell’arco di 30 minuti utilizzando un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 µm.

Non co-somministrare altri medicinali utilizzando la stessa linea di infusione.

KEYTRUDA è esclusivamente per uso singolo. Eliminare il quantitativo di medicinale residuo non utilizzato rimasto nel flaconcino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/15/1024/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 17 luglio 2015

10.0 Data di revisione del testo

Indice

07/07/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Torna all’indice

Keytruda – 1 fl Polv Ev 50 mg (Pembrolizumab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: BT, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Prontuario terapeutico regionale, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), IO ATC: L01XC18 AIC: 044386011 Prezzo: 2828,79 Ditta: Msd Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

  • Keytruda 1 fl Polv Ev 50 mg – 1 fl Polv Ev 50 mg

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *