Lanreotide Zentiva
Lanreotide Zentiva (Lanreotide)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lanreotide Zentiva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Lanreotide Zentiva
01.0 Denominazione del medicinale
Lanreotide Zentiva 60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Lanreotide Zentiva 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Lanreotide Zentiva 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni siringa preriempita contiene una soluzione sovrassatura di lanreotide acetato corrispondente a 0,246 mg di lanreotide base per mg di soluzione, che assicura una dose effettiva per iniezione rispettivamente di 60 mg, 90 mg e 120 mg di lanreotide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile in siringa preriempita. Formulazione semisolida di colore da bianco a giallo pallido con un pH pari a 5,5 – 6,5.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Lanreotide Zentiva è indicato per:
- Il trattamento a lungo termine di individui affetti da acromegalia quando i livelli circolanti di ormone della
crescita (GH) e/o fattore di crescita insulino simile 1 (IGF-1) rimangono anormali dopo l’intervento chirurgico e/o radioterapia, o in pazienti che altrimenti necessitano di trattamento medico. L’obiettivo del trattamento dell’acromegalia è ridurre i livelli di GH e IGF-1 e, ove possibile, normalizzare questi valori.
- Il sollievo dei sintomi associati all’acromegalia.
- Il trattamento di tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) di grado 1 e un sottogruppo di
grado 2 (indice Ki67 fino al 10%) dell’intestino medio, pancreatici o di origine non nota laddove siano stati esclusi siti di origine nell’intestino colon-rettale, in pazienti adulti con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile (vedere paragrafo 5.1).
- Il trattamento dei sintomi associati a tumori neuroendocrini (in particolare carcinoidi).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Acromegalia La dose iniziale raccomandata va da 60 mg a 120 mg somministrata ogni 28 giorni.
Successivamente la dose deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente (da valutare in termini di una riduzione dei sintomi e/o da una riduzione dei livelli di GH e/o IGF-1).
Qualora non si ottenga la risposta desiderata, la dose può essere aumentata. La dose può essere aumentata se i livelli di GH sono superiori a 2,5 ng/mL. Per livelli di GH compresi tra 2,5 ng/mL e 1 ng/mL, la dose può essere mantenuta se il livello di IGF-1 aggiustato per l’età è normale.
Se si ottiene un controllo completo (in base a livelli di GH inferiori a 1 ng/mL, livelli di IGF-I normalizzati e/o scomparsa di sintomi), la dose può essere diminuita. I pazienti ben controllati con un analogo della somatostatina possono essere trattati con Lanreotide Zentiva 120 mg ogni 42-56 giorni Ad esempio, i pazienti che sono ben controllati con Lanreotide Zentiva 60 mg iniettato ogni 28 giorni, possono essere trattati con Lanreotide Zentiva 120 mg ogni 56 giorni e i pazienti che sono ben controllati con Lanreotide Zentiva 90 mg iniettato ogni 28 giorni, può essere trattato con Lanreotide Zentiva 120 mg ogni 42 giorni.
Il monitoraggio a lungo termine dei sintomi e dei livelli di GH e IGF-I deve essere effettuato come clinicamente indicato.
Trattamento dei sintomi associati a tumori neuroendocrini La dose iniziale raccomandata va da 60 a 120 mg somministrata ogni 28 giorni. Successivamente la dose deve essere personalizzata in base al grado di sollievo sintomatico ottenuto. La dose massima raccomandata è 120 mg di Lanreotide Zentiva ogni 28 giorni.
I pazienti ben controllati con un analogo della somatostatina possono essere trattati con Lanreotide Zentiva 120 mg ogni 42 o 56 giorni. Ad esempio, i pazienti che sono ben controllati con Lanreotide Zentiva 60 mg iniettato ogni 28 giorni, possono essere trattati con Lanreotide Zentiva 120 mg ogni 56 giorni e i pazienti che sono ben controllati con Lanreotide Zentiva 90 mg iniettato ogni 28 giorni, possono essere trattati con Lanreotide Zentiva 120 mg ogni 42 giorni. Dovrebbe esserci un attento monitoraggio dei sintomi quando viene prolungato l’intervallo di somministrazione.
Trattamento di tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici di grado 1 e un sottogruppo di grado 2 (indice Ki67 fino al 10%) dell’intestino medio, , pancreatici o di origine non nota laddove siano stati esclusi siti di origine nell’intestino colon-rettale, in pazienti adulti con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile. La dose raccomandata è un’iniezione di Lanreotide Zentiva 120 mg somministrata ogni 28 giorni. Il trattamento con Lanreotide Zentiva deve essere continuato per il tempo necessario al controllo del tumore.
Compromissione della funzionalità renale e/o epatica:
In pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio a causa dell’ampia finestra terapeutica di lanreotide (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani:
In pazienti anziani, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio a causa dell’ampia finestra terapeutica di lanreotide (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l’efficacia di Lanreotide Zentiva nei bambini e adolescenti non è stata stabilita.
Modo di somministrazione Lanreotide Zentiva viene somministrato mediante iniezione sottocutanea profonda nel quadrante superiore esterno del gluteo o nella parte superiore esterna della coscia.
Per i pazienti che ricevono una dose stabile di Lanreotide Zentiva, il prodotto può essere somministrato e dopo un addestramento adeguato, dal paziente o da una persona addestrata. In caso di auto-somministrazione, l’iniezione deve essere eseguita nella parte superiore esterna della coscia.
La decisione riguardante la somministrazione da parte del paziente o di una persona addestrata deve essere presa da un operatore sanitario.
Indipendentemente dal sito dell’iniezione, la pelle non deve essere piegata e l’ago deve essere inserito rapidamente e per intero, perpendicolarmente nella pelle.
Il sito dell’iniezione deve essere alternato tra il lato destro e quello sinistro.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, alla somatostatina o ai peptidi correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Colelitiasi e complicazioni da colelitiasi Lanreotide può ridurre la motilità della colecisti e portare alla formazione di calcoli biliari. Pertanto potrebbe essere necessario monitorare periodicamente i pazienti. Si consiglia, durante il trattamento prolungato, di eseguire prima del trattamento e ogni 6 mesi, un’ecografia della colecisti (vedere paragrafo 4.8). Ci sono state segnalazioni postmarketing di calcoli biliari che hanno portato a complicazioni, compresa colecistite, colangite e pancreatite, e che hanno richiesto colecistectomia in pazienti che assumevano lanreotide. Se si sospettano complicazioni della colelitiasi, interrompere il lanreotide e trattare la colelitiasi in modo appropriato.
Iperglicemia e Ipoglicemia Studi farmacologici sugli animali e sull’uomo hanno mostrato che lanreotide, come la somatostatina ed altri analoghi della somatostatina, inibisce la secrezione dell’insulina e del glucagone. Pertanto i pazienti trattati con lanreotide possono manifestare ipoglicemia o iperglicemia. I livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati quando si inizia il trattamento con lanreotide o quando la dose viene modificata e, se necessario, qualsiasi trattamento anti-diabetico deve essere adattato.
Ipotiroidismo Sono state osservate lievi diminuzioni della funzionalità tiroidea durante il trattamento con lanreotide nei pazienti acromegalici, sebbene l’ipotiroidismo clinico sia raro. Test sulla funzionalità tiroidea sono raccomandati quando clinicamente indicato.
Bradicardia Nei pazienti senza preesistenti problemi cardiaci, lanreotide può portare ad una diminuzione della frequenza cardiaca, senza necessariamente raggiungere la soglia della bradicardia. Nei pazienti affetti da disturbi cardiaci prima del trattamento con lanreotide, si può verificare bradicardia sinusale. Prestare attenzione quando si inizia il trattamento con lanreotide nei pazienti con bradicardia (vedere paragrafo 4.5).
Funzionalità pancreatica L’insufficienza esocrina pancreatica (IEP) è stata osservata in alcuni pazienti in trattamento con lanreotide per tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici. I sintomi della IEP possono includere steatorrea, feci liquide, gonfiore addominale e calo ponderale. Nei pazienti sintomatici devono essere presi in considerazione lo screening e l’appropriato trattamento della IEP secondo le linee guida cliniche .
Monitoraggio del tumore ipofisario Nei pazienti affetti da acromegalia, l’uso del lanreotide non è esente dal monitoraggio del volume del tumore ipofisario.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Gli effetti farmacologici di lanreotide a livello gastrointestinale possono portare a una riduzione dell’assorbimento intestinale di farmaci co-somministrati, inclusa la ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina con lanreotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina e quindi potrebbe essere necessario un aggiustamento nella dose di ciclosporina per mantenerne i livelli terapeutici.
Interazioni con farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche sono improbabili in considerazione del moderato legame di lanreotide alle proteine sieriche.
Dati limitati provenienti da pubblicazioni indicano che la somministrazione concomitante degli analoghi della somatostatina e bromocriptina, potrebbe aumentare la disponibilità di bromocriptina.
Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di insulina e di antidiabetici quando Lanreotide Zentiva viene somministrato contemporaneamente:
Rischio di ipoglicemia o iperglicemia: diminuzione della necessità di trattamento antidiabetico a seguito di diminuzione o aumento delle secrezioni di glucagone endogeno. L’automonitoraggio glicemico deve essere rafforzato e la posologia del trattamento antidiabetico durante il trattamento con lanreotide deve essere adattata secondo necessità.
La somministrazione concomitante di farmaci che inducono bradicardia (ad esempio betabloccanti) può avere un effetto additivo alla lieve riduzione della frequenza cardiaca associata a lanreotide. Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di tali farmaci concomitanti.
I limitati dati disponibili provenienti da pubblicazioni indicano che gli analoghi della somatostatina possono diminuire la clearance metabolica dei composti noti per essere metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, probabilmente a causa della soppressione dell’ormone della crescita. Poiché non si può escludere che lanreotide abbia questi effetti, devono essere utilizzati con cautela anche altri farmaci, metabolizzati principalmente dal CYP3A4, e che hanno un indice terapeutico basso (ad es. quinidina, terfenadina).
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di lanreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 esiti di gravidanza). Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva ma nessuna evidenza di effetti teratogeni_(vedere paragrafo 5.3). Il_rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di lanreotide durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se Lanreotide Zentiva sia escreto nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Lanreotide Zentiva non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità Nel ratto femmina è stata osservata una ridotta fertilità a causa dell’inibizione della secrezione del GH a dosi superiori rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lanreotide Zentiva ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, sono stati segnalati capogiri con Lanreotide Zentiva (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente ne è affetto, non deve guidare o utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati segnalati da pazienti affetti da acromegalia e GEP-NET trattati con lanreotide in studi clinici sono elencati nella tabella sotto riportata, nella corrispondente classificazione per sistemi e organi ed in accordo alla seguente classificazione:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1.000;<1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le più comuni reazioni avverse da farmaco dopo il trattamento con lanreotide sono i disturbi gastrointestinali (quelli più comunemente riportati sono diarrea e dolore addominale, di solito di grado lieve o moderato e transitorio), colelitiasi (spesso asintomatica) e reazioni al sito di iniezione (dolore, noduli ed indurimento). Il profilo degli effetti indesiderati per tutte le indicazioni è simile.
| Classificazione sistemica | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100; <1/10) | Non comune (≥1/1,000 – <1/100) | Esperienza post- marketing di sicurezza (Frequenza non nota) |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche (inclusi angioedema, anafilassi, ipersensibilità) | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia, diminuzione dell’appetito**, iperglicemia, diabete mellito | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia* | |||
| Disturbi del sistema nervoso | Capogiri, cefalea, letargia** | |||
| Disturbi cardiaci | Bradicardia sinusale* | |||
| Disturbi vascolari | Vampate di calore* | |||
| Disturbi gastrointestinali | Diarrea, feci liquide*, dolore addominali | Nausea, vomito, stipsi, flatulenza, distensione addominale, fastidio all’addome*, dispepsia, steatorrea** | Feci chiare* | Insufficienza esocrina pancreatica, pancreatite |
| Disturbi epatobiliari | Colelitiasi | Dilatazione biliare* | Colecistite, colangite | |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore muscoloscheletrico**, mialgia** | |||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, ipotricosi* | |||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia, stanchezza, reazioni al sito di iniezione (dolore, tumefazione, indurimento, nodulo, prurito) | Ascesso nel sito di iniezione | ||
| Esami diagnostici | Aumento dei valori di ALAT*, valori anomali di ASAT* e ALAT*, bilirubina ematica aumentata *, glucosio ematico aumentato *, emoglobina glicosilata aumentata*, peso diminuito, enzimi pancreatici diminuiti** | Aumento dei valori di ASAT*, fosfatasi alcalina ematica aumentata*, bilirubina ematica anormale*, sodio ematico diminuito* |
*Sulla base di studi condotti in pazienti acromegalici. **Sulla base di studi condotti in pazienti con GEP-NET.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, è indicato il trattamento sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni ipofisari e ipotalamici e analoghi; Somatostatina e analoghi. Codice ATC: H01 C B03
Meccanismo d’azione Lanreotide è un octapeptide, analogo della somatostatina naturale. Come la somatostatina, lanreotide è un inibitore di numerose funzioni endocrine, neuroendocrine, esocrine e paracrine. Lanreotide presenta un’elevata affinità di legame per i recettori umani della somatostatina (SSTR) 2 e 5 ed una ridotta affinità di legame per i recettori umani SSTR1, 3 e 4. L’attività a livello dei recettori umani SSTR2 e 5 è il meccanismo principale ritenuto responsabile dell’inibizione del GH. Lanreotide è più attivo della somatostatina naturale e presenta una durata d’azione più prolungata.
Lanreotide, come la somatostatina, possiede una generale azione anti-secretoria esocrina. Inibisce la secrezione basale di motilina, del peptide inibitore gastrico e del polipeptide pancreatico, ma non possiede un effetto significativo sulla stimolazione della secrezione a digiuno di secretina o gastrina. Diminuisce inoltre i livelli plasmatici di cromogranina A e i livelli urinari di 5-HIAA (acido 5 idrossindolacetico) nei pazienti con GEPNET e con elevati livelli di questi marcatori tumorali. Lanreotide inibisce in modo marcato l’aumento indotto dal pasto sia del flusso di sangue nell’arteria mesenterica superiore sia del flusso venoso portale. Lanreotide inibisce in modo significativo la secrezione di acqua, sodio, potassio e cloruro indotta dalle prostaglandine E1 a livello del digiuno. Nei pazienti acromegalici trattati a lungo termine lanreotide riduce i livelli di prolattina.
Nei pazienti acromegalici il lanreotide può causare una riduzione del volume del tessuto tumorale.
In uno studio non controllato in aperto, lanreotide 120 mg è stato somministrato ogni 28 giorni per 48 settimane a 90 pazienti acromegalici non precedentemente trattati, a cui era stato diagnosticato un macroadenoma dell’ipofisi e che non erano destinati a intervento chirurgico o radioterapia.
Sebbene il tasso di risposta non abbia raggiunto la significatività statistica, è stata osservata una riduzione del volume del tumore ≥ 20% in 56/89 pazienti (63%, 95% CI: 52% – 73%) alla settimana 48.
Alla settimana 48, la percentuale media di riduzione del volume del tumore era del 26,8%.
Alla settimana 48, i livelli di GH erano inferiori a 2,5 µg/L nel 77,8% dei pazienti e i livelli di IGF-1 si sono normalizzati nel 50%. Livelli di IGF-1 normalizzati combinati con livelli di GH inferiori a 2,5 µg/L sono stati osservati nel 43,5% dei pazienti.
La maggior parte dei pazienti ha riferito un netto sollievo dei sintomi dell’acromegalia quali cefalea (38,7%), stanchezza (56,5%), sudorazione eccessiva (66,1%), artralgia (59,7%) e gonfiore dei tessuti molli (66,1%).
Sia la riduzione precoce che quella sostenuta del volume del tumore, nonché dei livelli di GH e IGF-1 sono state osservate dalla settimana 12 in poi e mantenute per 48 settimane. Per valutare l’effetto antiproliferatlvo di lanreotide in pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici è stato condotto uno studio di fase III con lanreotide, di durata fissa di 96 settimane, in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere lanreotide 120 mg ogni 28 giorni (n=101) o placebo (n=103). La randomizzazione è stata stratificata sulla base della terapia precedente all’ingresso nello studio e della presenza/assenza di progressione al basale secondo RECIST 1.0 (criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi) durante una fase di screening da 3 a 6 mesi.
I pazienti presentavano malattia inoperabile metastatica e/o localmente avanzata con conferma istologica di tumore ben o moderatamente ben differenziato con localizzazione primaria a livello di pancreas (44,6% dei pazienti), intestino medio (35,8%), intestino colon-rettale (6,9%) o con localizzazione del tumore primitivo diversa/non nota (12,7%). Il 69% dei pazienti con GEP-NETs aveva un tumore di grado 1 (G1), definito sia sulla base dell’indice di proliferazione Ki67: ≥ 2% (50,5% dell’intera popolazione dei pazienti) o di un indice mitotico <2 mitosi/10 HPF (18,5% dell’intera popolazione dei pazienti) ed il 30% dei pazienti con GEP-NETs aveva tumori al livello inferiore del grado 2 (G2) (definito da un indice Ki67 > 2% – ≤ 10%). Il grado non era disponibile per 1’1% dei pazienti. Lo studio ha escluso pazienti con GEP-NETs G2 con un indice di proliferazione cellulare Ki67 più elevato (Ki67> 10% – 20%) e carcinomi neuroendocrini G3 GEP (indice Ki67 >20%).
Complessivamente, il 52,5% dei pazienti aveva un carico tumorale epatico ≤ 10%, il 14,5% aveva un interessamento tumorale epatico > 10% e ≤ 25% e il 33% aveva un interessamento tumorale epatico > 25%.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), misurata come tempo alla progressione della malattia, valutata secondo RECIST 1.0, o morte entro 96 settimane dopo la prima somministrazione del trattamento. L’analisi della PFS è stata fatta sulla base di una valutazione indipendente di progressione radiologica eseguita centralmente.
Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio di fase lII
| Mediana Sopravvivenza libera da progressione (settimane) | Hazard Ratio (95% CI) | Riduzione del rischio di progressione o decesso | Valore di p | |
| Lanreotide (n=101) | Placebo (n=103) | |||
| > 96 settimane | 72,00 settimane (IC 95%: 48,57, 96,00) | 0,470 (0,304, 0,729) | 53% | 0.0002 |
Figura 1: Curve di sopravvivenza libera da progressione di Kaplan-Meier
Il beneficio di lanreotide nel ridurre il rischio di progressione o morte era consistente indipendentemente da localizzazione del tumore primitivo, dall’interessamento tumorale epatico, dalla precedente chemioterapia, dal Ki67 al basale, grado tumorale o altre caratteristiche precedentemente specificate come illustrato nella Figura 2.
È stato osservato un beneficio clinicamente rilevante del trattamento con lanreotide nei pazienti con tumore del pancreas, dell’intestino medio e di origine diversa/non nota, in linea con il risultato ottenuto nella popolazione generale in studio. Il numero limitato di pazienti con tumore dell’intestino colon-rettale (14/204) ha contribuito alla difficile interpretazione dei risultati in questo sottogruppo. I dati disponibili non suggeriscono un beneficio di lanreotide in questi pazienti. Figura 2 – Risultati del Cox Proportional Hazards Covariates Analysis per PFS
Nota: Tutti i HR sono il rischio relativo per lanreotide soluzione iniettabile vs placebo. I risultati per le covariate sono derivati dai modelli Cox PH separati stratificati per trattamento, progressione al basale, terapia precedente all’ingresso, e riportati sull’asse verticale.
Nello studio di estensione è stato effettuato un crossover da placebo a lanreotide in aperto nel 45,6% (47/103) dei pazienti.
Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con lanreotide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’acromegalia e il gigantismo ipofisario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). L’Agenzia Europea dei Medicinali ha inserito i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (ad eccezione del neuroblastoma, del neuroganglioblastoma e del feocromocitoma) nella lista delle deroghe di classe.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
I parametri farmacocinetici intrinseci di lanreotide dopo la somministrazione endovenosa in volontari sani indicano una distribuzione extravascolare limitata con un volume di distribuzione allo stato stazionario di 16,1 L. La clearance totale è stata di 23,7 L/h, l’emivita della fase terminale in 1,14 ore ed il tempo medio di residenza di 0,68 ore. Negli studi sulla valutazione dell’escrezione, meno del 5% del lanreotide risultava escreto nell’urina e meno dello 0,5% rimaneva invariato nelle feci, indicando quindi una certa escrezione biliare.
Dopo la somministrazione sottocutanea profonda di lanreotide 60 mg, 90 mg, 120 mg in volontari sani, la concentrazione di lanreotide aumenta in modo da raggiungere la concentrazione media massima nel siero di 4,25, 8,39 e 6,79 ng/mL. Questi valori di Cmax sono raggiunti durante il primo giorno dopo la somministrazione a 8, 12 e 7 ore (valori mediani). Dal picco dei livelli sierici di lanreotide, le concentrazioni diminuiscono lentamente seguendo una cinetica di primo ordine con un’emivita di eliminazione finale di 23,3, 27,4 e 30,1 giorni rispettivamente e 4 settimane dopo la somministrazione i livelli medi sierici di lanreotide sono stati rispettivamente 0,9 -1,11 e 1,69 ng/mL. La biodisponibilità assoluta è stata pari a 73,4 – 69,0 e 78,4%. Dopo la somministrazione sottocutanea profonda di lpstyl 60 mg, 90mg e 120 mg in pazienti acromegalici, la concentrazione di lanreotide aumenta fino a raggiungere in media un massimo livello di concentrazione di 1,6, 3,5 e 3,1 ng/mL. Questi valori di Cmax sono raggiunti durante il primo giorno dopo la somministrazione a 6,6 e 24 ore. Dal picco dei livelli sierici di lanreotide le concentrazioni si riducono lentamente seguendo una cinetica di primo ordine e 4 settimane dopo la somministrazione i livelli medi sierici di lanreotide sono di 0,7 – 1,0 e 1,4 ng/mL, rispettivamente.
I livelli sierici di lanreotide allo stato stazionario sono stati raggiunti, in media, dopo 4 iniezioni ogni 4 settimane. Dopo la somministrazione ripetuta di dosi ogni 4 settimane i valori medi di Cmax allo stato stazionario sono stati di 3,8 – 5,7 e 7,7 ng/mL per 60 mg, 90 mg, 120 mg rispettivamente; la media dei valori di Cmin ottenuti sono stati 1,8, 2,5 e 3,8 ng/mL. L’indice di fluttuazione per le concentrazioni picco-valle è risultato moderato e compreso tra 81% e 108%.
Dopo la somministrazione sottocutanea profonda di lanreotide 60mg, 90mg e 120 mg in pazienti acromegalici sono stati osservati profili farmacocinetici di rilascio lineare.
In un’analisi farmacocinetica su di una popolazione di 290 pazienti con GEP-NET trattati con lanreotide 120 mg, è stato osservato un rapido rilascio iniziale con valori medi di C di 7,49 ± 7,58 ng/mL raggiunti entro il max primo giorno dopo una singola iniezione. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 5 iniezioni di lanreotide 120 mg ogni 28 giorni e sono state mantenute fino all’ultima valutazione (fino a 96 settimane dopo la prima iniezione). Allo stato stazionario i valori medi di C erano 13,9 ± 7,44 ng/mL e i max livelli sierici minimi in media erano di 6,56 ± 1,99 ng/mL. L’emivita terminale apparente media era di 49,8 ± 28,0 giorni.
Compromissione renale / epatica I soggetti con grave compromissione della funzionalità renale presentano una diminuzione di circa 2 volte della clearance sierica totale di lanreotide con un conseguente aumento dell’emivita e della AUC. Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave, è stata osservata una riduzione della clearance (30%). Il volume di distribuzione ed il tempo medio di residenza risultano aumentati nei soggetti con insufficienza epatica, a qualsiasi livello di gravità. Nessun effetto sulla clearance di lanreotide è stato osservato in un’analisi farmacocinetica su di una popolazione di pazienti con GEP-NET, che comprendeva 165 con compromissione renale lieve e moderata (106 e 59, rispettivamente) trattati con lanreotide. Non sono stati studiati pazienti con GEP-NET e funzionalità renale gravemente compromessa. Non sono stati studiati pazienti con GEP- NET con insufficienza epatica (secondo punteggio di ChildPugh).
Non è necessario modificare la dose di inizio terapia nei pazienti con compromissione renale o epatica poiché ci si aspetta che le concentrazioni sieriche di lanreotide in queste popolazioni siano ampiamente nel range di concentrazioni sieriche tollerate con sicurezza nei soggetti sani.
Pazienti anziani I soggetti anziani presentano un aumento dell’emivita e del tempo medio di residenza rispetto a quanto osservato nei giovani soggetti sani. Non è necessario modificare la dose di inizio terapia nei pazienti anziani poiché ci si aspetta che le concentrazioni sieriche di lanreotide in questa popolazione siano ampiamente nel range di concentrazioni sieriche tollerate con sicurezza nei soggetti sani. In un’analisi farmacocinetica su di una popolazione di pazienti con GEP-NET, tra cui 122 di età compresa tra 65 e 85 anni, non è stato osservato alcun effetto dell’età sulla clearance e sul volume di distribuzione di lanreotide.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi non clinici sono stati osservati effetti solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando poca rilevanza clinica. Negli studi di dosaggio biologico per carcinogenesi eseguiti nei ratti e nei topi, non sono state osservate modificazioni neoplastiche con dosi più elevate rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate nell’uomo. Un aumento dell’incidenza di tumori sottocutanei è stato osservato ai siti di iniezione e probabilmente dovuto alla maggiore frequenza di somministrazione della dose negli animali (giornaliera) rispetto alla somministrazione mensile negli uomini, quindi potrebbe non essere clinicamente rilevante.
Nei test in vitro ed in vivo, in batterie standard, lanreotide non ha mostrato alcun potenziale genotossico.
Lanreotide non ha mostrato effetti teratogeni in topi e conigli. È stata osservata tossicità embrio/fetale nei ratti (aumento della perdita pre-impianto) e nei conigli (aumento della perdita post-impianto). Studi sulla riproduzione in ratte in gravide a cui erano stati somministrati 30 mg/kg tramite iniezione sottocutanea ogni 2 settimane (cinque volte la dose umana, confrontando l’area della superficie corporea) hanno mostrato una diminuzione nella sopravvivenza embrio/fetale. Studi in coniglie gravide a cui erano stati somministrati 0.45 mg/kg al giorno tramite iniezioni sottocutanee (due volte le esposizioni terapeutiche umane alla massima dose raccomandata di 120 mg, confrontando l’area della superficie corporea umana) mostrano una diminuzione della sopravvivenza fetale ed un aumento delle anomalie fetali scheletriche/dei tessuti molli.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acqua per preparazioni iniettabili,
Acido acetico glaciale (per l’aggiustamento del pH).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
Dopo l’apertura del sacchetto laminato protettivo, il medicinale deve essere somministrato immediatamente.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Conservare nella confezione originale in modo da proteggere il medicinale dalla luce. Una volta rimosso dal frigorifero, il medicinale mantenuto nel suo sacchetto sigillato, può essere rimesso in frigorifero (il numero di escursioni termiche non deve essere superiore a tre) per consentirne la conservazione e il successivo utilizzo, a condizione che sia stato mantenuto in totale per non più di 72 ore al di sotto dei 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Lanreotide Zentiva è fornito in siringa di polipropilene da 0,5 mL con ago fisso e cappuccio in LDPE, chiusa con un tappo dello stantuffo in gomma clorobutilica grigia. La siringa preriempita etichettata è assemblata con uno stantuffo e un dispositivo di sicurezza dell’ago.
Ciascuna siringa preriempita pronta per l’uso viene posta in un vassoio di plastica e confezionata in un sacchetto laminato e in una scatola di cartone.
Confezioni:
Scatola contenente una siringa preriempita da 0,5 mL e un ago (1,2 mm x 20 mm). Scatola da tre sacchetti, ciascuno contenente una siringa preriempita da 0,5 mL e un ago (1,2 mm x 20 mm).
Confezioni da 1 o 3 siringhe preriempite o confezione multipla contenente 3 (3 confezioni da 1) siringhe preriempite
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per l’uso. Per singola somministrazione da effettuare immediatamente dopo l’apertura. È importante che la somministrazione del prodotto venga effettuata esattamente seguendo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo. Non utilizzare se il sacchetto laminato è danneggiato o aperto. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa, 7 20212 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051647016 – “60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 1 siringa preriempita in PP con ago 051647028 – “60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 3 siringhe preriempite in PP con ago 051647030 – “90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 1 siringa preriempita in PP con ago 051647042 – “90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 3 siringhe preriempite in PP con ago 051647055 – “120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 1 siringa preriempita in PP con ago 051647067 – “120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 3 siringhe preriempite in PP con ago 051647079 – “60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 3 (3 x 1) siringhe preriempite in PP con ago, confezione multipla 051647081 – “90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 3 (3 x 1) siringhe preriempite in PP con ago, confezione multipla 051647093 – “120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita” 3 (3 x 1) siringhe preriempite in PP con ago, confezione multipla
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Luglio 2026
