Leqembi
Leqembi (Lecanemab)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Leqembi: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Leqembi
01.0 Denominazione del medicinale
LEQEMBI 100 mg/mL concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni mL di concentrato contiene 100 mg di lecanemab. Un flaconcino da 5 mL contiene 500 mg di lecanemab (500 mg/5 mL). Un flaconcino da 2 mL contiene 200 mg di lecanemab (200 mg/2 mL).
Lecanemab è un anticorpo monoclonale (mAb) del tipo immunoglobulina gamma 1 (IgG1) umanizzato ricombinante prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipienti con effetti noti Un flaconcino da 2 mL contiene 1,0 mg di polisorbato 80 (E 433). Un flaconcino da 5 mL contiene 2,5 mg di polisorbato 80 (E 433).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido.
La soluzione ha un pH di circa 5,0 e un’osmolalità di 350-430 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Leqembi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con diagnosi clinica di disturbo cognitivo lieve o demenza di grado lieve dovuti alla malattia di Alzheimer (malattia di Alzheimer in fase iniziale) che non sono portatori dell’allele ε4 del gene per l’apolipoproteina E (ApoE ε4) o sono eterozigoti con patologia amiloide confermata (vedere paragrafo 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer con accesso tempestivo all’imaging con risonanza magnetica (RM). Le infusioni di lecanemab devono essere somministrate da operatori sanitari qualificati, formati per monitorare, riconoscere e gestire le reazioni correlate all’infusione.
Ai pazienti trattati con lecanemab deve essere consegnata la scheda paziente e i pazienti devono essere informati sui rischi di lecanemab (vedere anche il foglio illustrativo). Test ApoE4
Il genotipo ApoE4 deve essere valutato mediante un test diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE e atto allo scopo specifico. Se non è disponibile un test IVD con marchio CE, è necessario utilizzare un test alternativo convalidato (vedere paragrafo 5.1).
Prima di iniziare il trattamento con lecanemab, è necessario eseguire il test per lo stato ApoE ε4 per acquisire informazioni in merito al rischio di sviluppare ARIA (vedere paragrafi 4.1 e 5.1). Prima di sottoporre i pazienti al test, questi devono seguire un percorso di consulenza e prestazione del consenso secondo le linee guida nazionali o locali, ove applicabili.
Posologia
La dose raccomandata di lecanemab è di 10 mg/kg di peso corporeo somministrati tramite infusione endovenosa (e.v.) una volta ogni 2 settimane.
Il trattamento con lecanemab deve essere interrotto quando il paziente mostra progressione verso la malattia di Alzheimer di grado moderato.
Durante il trattamento con lecanemab, i test della funzione cognitiva e la valutazione dei sintomi clinici devono essere effettuati all’incirca ogni 6 mesi. I test cognitivi e la progressione dei sintomi devono essere utilizzati per valutare se il paziente è progredito verso una demenza tipoAlzheimer di grado moderato e/o se il decorso clinico suggerisce che lecanemab non si sia dimostrato efficace per il paziente e orientare la decisione in merito all’eventuale interruzione del trattamento con lecanemab.
Monitoraggio delle anomalie di imaging relative all’amiloide (ARIA)
Lecanemab può causare ARIA, caratterizzate come ARIA con edema (ARIA-E), che possono essere osservate tramite RM come edema cerebrale o versamenti sulcali, e ARIA con deposito di emosiderina (ARIA-H), che comprendono microemorragia e siderosi superficiale. Oltre alle ARIA, nei pazienti trattati con lecanemab si sono verificate emorragie intracerebrali di diametro superiore a 1 cm.
Acquisire una RM cerebrale basale recente (non più di 6 mesi) prima di iniziare il trattamento con lecanemab per valutare la presenza di ARIA preesistenti. Eseguire una RM prima della 3a, 5a, 7a e 14a infusione. In generale, la RM deve essere eseguita all’incirca entro una settimana prima dell’infusione programmata di lecanemab ed esaminata prima di procedere con l’infusione. Se un paziente manifesta sintomi suggestivi di ARIA in qualsiasi momento durante il trattamento, è necessario effettuare una valutazione clinica, inclusa una RM (vedere paragrafo 4.4).
Raccomandazioni per l’interruzione della somministrazione o la sospensione del trattamento nei pazienti con ARIA
ARIA-E La somministrazione può essere portata avanti nei casi asintomatici di ARIA-E radiograficamente lieve. Sospendere la somministrazione per qualsiasi ARIA-E sintomatica o radiograficamente moderata o severa. Deve essere eseguita una RM di follow-up per valutare la risoluzione da 2 a 4 mesi dopo l’identificazione iniziale. Quando la RM avrà dimostrato la risoluzione radiografica e i sintomi, se presenti, si saranno risolti, la ripresa della somministrazione deve essere guidata dal giudizio clinico. Consultare la Tabella 1 per la gravità radiografica della RM (vedere paragrafo 4.4).
Utilizzare il giudizio clinico nel valutare se continuare la somministrazione nei pazienti con ARIA-E ricorrente. Dopo la seconda comparsa di ARIA-E sintomatica o radiograficamente moderata o severa, il trattamento con lecanemab deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).
ARIA-H La somministrazione può essere portata avanti nei casi asintomatici di ARIA-H radiograficamente lieve. Sospendere la somministrazione per qualsiasi ARIA-H sintomatica lieve o moderata o radiograficamente moderata. Deve essere eseguita una RM di follow-up per valutare la stabilizzazione da 2 a 4 mesi dopo l’identificazione iniziale. Quando la RM avrà dimostrato la stabilizzazione radiografica e i sintomi, se presenti, si saranno risolti, la ripresa della somministrazione deve essere guidata dal giudizio clinico (vedere paragrafo 4.8). In caso di ARIA-H severa radiograficamente o sintomatica, il trattamento con lecanemab deve essere interrotto definitivamente. Consultare la Tabella 1 per la gravità radiografica della RM (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia intracerebrale Il trattamento con lecanemab deve essere interrotto definitivamente in caso di emorragia intracerebrale di diametro superiore a 1 cm nel punto di massimo diametro.
Dosi ritardate o saltate Se si salta un’infusione, la dose successiva deve essere somministrata il prima possibile.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani Nessun aggiustamento della dose necessario in pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose specifico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose specifico nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Non esiste alcun uso pertinente di lecanemab nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Lecanemab è destinato esclusivamente all’uso endovenoso. Lecanemab viene somministrato tramite infusione endovenosa della durata di circa 1 ora una volta ogni 2 settimane. Per la prima infusione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per circa 2,5 ore dopo il completamento dell’infusione per segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).
Lecanemab viene diluito prima dell’infusione endovenosa.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con disturbi della coagulazione non adeguatamente controllati.
Pazienti risultanti alla RM pretrattamento di una precedente emorragia intracerebrale, più di 4 microemorragie, siderosi superficiale o edema cerebrale vasogenico o altri risultati suggestivi di angiopatia amiloide cerebrale (CAA) (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento con lecanemab non deve essere iniziato nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante in corso (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Programma di accesso controllato e registro
Al fine di promuovere l’uso sicuro ed efficace di lecanemab, l’inizio del trattamento in tutti i pazienti deve avvenire tramite un sistema di registrazione centrale implementato come parte di un programma di accesso controllato.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni da ipersensibilità
Nei pazienti trattati con lecanemab si sono verificate reazioni da ipersensibilità, tra cui angioedema, broncospasmo e anafilassi, che possono essere gravi. Interrompere immediatamente l’infusione alla prima osservazione di segni o sintomi compatibili con una reazione da ipersensibilità e iniziare una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.2).
Patologia beta-amiloide
La presenza di patologia beta-amiloide deve essere confermata mediante un test appropriato prima di iniziare il trattamento.
Anomalie di imaging relative all’amiloide (ARIA)
Le ARIA possono verificarsi spontaneamente nei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer. Le ARIA-H si verificano generalmente in associazione con un’occorrenza di ARIA-E.
Le ARIA si verificano generalmente all’inizio del trattamento e sono solitamente asintomatiche, anche se raramente possono verificarsi eventi gravi e pericolosi per la vita, tra cui crisi epilettiche e stato epilettico. Quando presenti, i sintomi segnalati associati alle ARIA possono includere cefalea, confusione, alterazioni della vista, capogiro, nausea e difficoltà di deambulazione. Possono verificarsi anche deficit neurologici focali. Nei pazienti che hanno manifestato ARIA durante il trattamento con placebo o con lecanemab, 1/3 ha manifestato ARIA ricorrenti. A seguito di un evento iniziale di ARIA, il tasso di recidiva alla ripresa del trattamento con lecanemab è molto comune (vedere paragrafo 4.8). I sintomi associati alle ARIA di solito si risolvono nel tempo (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di ARIA, incluse le ARIA sintomatiche e di grado severo, è maggiore negli omozigoti dell’allele Ɛ4 del gene per l’apolipoproteina E (ApoE ε4) (vedere paragrafo 4.8). Oltre alle ARIA, nei pazienti trattati con lecanemab si sono verificate emorragie intracerebrali di diametro superiore a 1 cm.
Quando si decide di iniziare il trattamento con lecanemab, considerare il beneficio di lecanemab per il trattamento della malattia di Alzheimer e il potenziale rischio di gravi eventi avversi associati ad ARIA (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio per ARIA Si raccomandano una RM cerebrale al basale e un monitoraggio periodico con RM. Si raccomanda una maggiore vigilanza clinica per ARIA durante le prime 14 settimane di trattamento con lecanemab. Se un paziente manifesta sintomi suggestivi di ARIA (vedere paragrafo 4.8), è necessario effettuare una valutazione clinica, compresi ulteriori esami RM (vedere paragrafo 4.2).
Reperti radiografici La gravità radiografica delle ARIA associata a lecanemab è stata classificata secondo i criteri indicati nella Tabella 1. Tabella 1: Criteri di classificazione RM ARIA
| Tipo di ARIA | Gravità radiografica1 | ||
| Lieve | Moderata | Grave | |
| ARIA-E | Iperintensità in FLAIR limitata alla sostanza bianca del solco e/o della corteccia/sottocorteccia in una posizione < 5 cm | Iperintensità in FLAIR da 5 a 10 cm nella singola dimensione massima o più di 1 sito di coinvolgimento, ciascuno di dimensioni < 10 cm | Iperintensità in FLAIR > 10 cm con associato rigonfiamento dei giri e obliterazione dei solchi. Possono essere notati uno o più siti di coinvolgimento separati/indipendenti. |
| Microemorragia ARIA-H | ≤ 4 nuove microemorragie incidenti | Da 5 a 9 nuove microemorragie incidenti | 10 o più nuove microemorragie incidenti |
| ARIA-H siderosi superficiale | 1 area focale di siderosi superficiale | 2 aree focali di siderosi superficiale | > 2 aree di siderosi superficiale |
1 La gravità radiografica è definita dal numero totale di nuove microemorragie rispetto al basale o dal numero totale di aree di siderosi superficiale.
Per i pazienti con reperti radiografici asintomatici di ARIA-E, si raccomanda una maggiore vigilanza clinica per i sintomi di ARIA (vedere paragrafo 4.8 per i sintomi). Eseguire ulteriori RM dopo 1 o 2 mesi per valutare l’eventuale risoluzione o prima se si presentano sintomi.
Stato di portatore dell’allele ε4 di ApoE e rischio di ARIA I pazienti trattati con lecanemab che sono portatori omozigoti dell’allele ε4 di ApoE presentano un’incidenza più elevata di ARIA, tra cui ARIA sintomatiche gravi e ricorrenti, rispetto ai portatori eterozigoti e ai non portatori (vedere paragrafo 4.8). Lecanemab non è indicato per l’uso nei pazienti omozigoti (vedere paragrafo 4.1).
Aumento del rischio di emorragia intracerebrale Si deve usare cautela quando si considera l’uso di lecanemab in pazienti con fattori che indicano un rischio aumentato di emorragia intracerebrale.
Sono state osservate emorragie intracerebrali di diametro superiore a 1 cm, inclusi eventi fatali, in pazienti che assumevano sia lecanemab sia anticoagulanti o in pazienti che ricevevano agenti trombolitici durante il trattamento con lecanemab. È necessario prestare particolare cautela quando si valuta la somministrazione di anticoagulanti a un paziente già in trattamento con lecanemab.
Farmaci antitrombotici concomitanti L’uso al basale di medicinali antitrombotici (aspirina, altri antipiastrinici o anticoagulanti) è stato consentito nelle sperimentazioni cliniche se il paziente assumeva una dose stabile. La maggior parte delle esposizioni ai farmaci antitrombotici è stata all’aspirina. Non è stato osservato un aumento del rischio di ARIA o emorragia intracerebrale con l’uso di antipiastrinici.
Poiché sono state osservate emorragie intracerebrali in pazienti che assumevano sia lecanemab sia anticoagulanti (vedere paragrafo 4.8) e in pazienti che ricevevano agenti trombolitici durante il trattamento con lecanemab, è necessario prestare ulteriore cautela quando si considera la somministrazione di anticoagulanti o di un agente trombolitico (ad es. attivatore tissutale del plasminogeno) a un paziente già in trattamento con lecanemab:
- Se è necessario iniziare una terapia anticoagulante durante la terapia con lecanemab (ad
esempio in caso di trombosi arteriose incidentali, embolia polmonare acuta o altre condizioni pericolose per la vita), la somministrazione di lecanemab deve essere sospesa. Il trattamento con lecanemab può essere ripreso se la terapia anticoagulante non è più indicata dal punto di vista medico. È consentito l’uso concomitante di aspirina e di altre terapie antipiastriniche.
- Nelle sperimentazioni cliniche l’esposizione agli agenti trombolitici è stata limitata, tuttavia, il
rischio di grave emorragia intracranica derivante dall’uso concomitante è plausibile. L’uso di agenti trombolitici deve essere evitato, fatta eccezione per situazioni che comportano un imminente pericolo di vita e per le quali non vi sono alternative terapeutiche (ad esempio, embolia polmonare con compromissione emodinamica), quando i benefici potrebbero superare i rischi.
- Poiché le ARIAE possono causare deficit neurologici focali simili a quelli di un ictus
ischemico, i medici curanti devono valutare se tali sintomi possano essere dovuti ad ARIAE prima di somministrare una terapia trombolitica a un paziente in cura con lecanemab.
Il trattamento con lecanemab non deve essere iniziato nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante in corso (vedere paragrafo 4.3).
Altri fattori di rischio per emorragia intracerebrale I pazienti sono stati esclusi dall’arruolamento nello Studio 301 se i reperti delle indagini di neuroimaging indicavano un rischio aumentato di emorragia intracerebrale. Tra questi rientravano reperti suggestivi di CAA (emorragia cerebrale pregressa di diametro maggiore di 1 cm al punto di massimo diametro, più di 4 microemorragie, siderosi superficiale, edema cerebrale vasogenico) o altre lesioni (aneurisma, malformazione vascolare) che potevano potenzialmente aumentare il rischio di emorragia intracerebrale.
La presenza di un allele ε4 di ApoE è associata alla CAA, che comporta un rischio aumentato di emorragia intracerebrale.
Reazioni correlate all’infusione
Sono state osservate reazioni correlate all’infusione nelle sperimentazioni cliniche con lecanemab (vedere paragrafo 4.8); la maggior parte è stata di entità lieve o moderata e si è verificata con la prima infusione. In caso di reazione correlata all’infusione, la velocità di infusione può essere ridotta o l’infusione può essere interrotta e può essere avviata una terapia appropriata come clinicamente indicato. Prima di future infusioni, può essere preso in considerazione un trattamento profilattico con antistaminici, acetaminofene, farmaci antinfiammatori non steroidei o corticosteroidi.
Pazienti esclusi dalle sperimentazioni cliniche (vedere paragrafo 5.1)
I pazienti con un’anamnesi di attacchi ischemici transitori (TIA), ictus o crisi epilettiche nei 12 mesi precedenti lo screening sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche con lecanemab. La sicurezza e l’efficacia in questi pazienti non sono note.
I pazienti con disturbi immunologici che non erano adeguatamente controllati o che necessitavano di terapia con immunoglobuline, anticorpi monoclonali sistemici, immunosoppressori sistemici o plasmaferesi sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche con lecanemab; pertanto, la sicurezza e l’efficacia in questi pazienti non sono note.
I pazienti con malattia di Alzheimer autosomica dominante o con sindrome di Down possono essere associati a un tasso più elevato di eventi CAA e ARIA e sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche con lecanemab. La sicurezza e l’efficacia di lecanemab in questi pazienti non sono note.
Scheda del paziente e opuscolo informativo per il paziente
Il medico prescrittore deve parlare con il paziente dei rischi della terapia con lecanemab, delle RM e dei segni o sintomi di reazioni avverse, nonché di quando è necessario rivolgersi a un operatore sanitario. Al paziente verrà consegnata la scheda del paziente e gli verrà chiesto di portarla sempre con sé. Eccipienti con effetti noti
Prima della somministrazione è necessaria la diluizione con cloruro di sodio (soluzione salina allo 0,9%). Per ulteriori informazioni, consultare le informazioni sul prodotto per il diluente al cloruro di sodio.
Questo medicinale contiene 0,5 mg di polisorbato 80 in ogni 1 mL di lecanemab. I polisorbati possono causare reazioni allergiche. Devono essere presi in considerazione anche i pazienti con allergie note.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica con lecanemab.
È probabile che l’eliminazione di lecanemab avvenga attraverso i normali percorsi di degradazione delle immunoglobuline e la clearance non dovrebbe essere influenzata dalla somministrazione concomitante di farmaci a piccole molecole. Pertanto, non si prevede che lecanemab possa causare o essere suscettibile a interazioni farmacocinetiche (PK) con altri agenti somministrati contemporaneamente.
Il rischio di emorragia intracerebrale con il trattamento con lecanemab può aumentare nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante o agenti trombolitici (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Prima di iniziare il trattamento con lecanemab, è necessario verificare lo stato di gravidanza delle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose di lecanemab.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’uso di lecanemab nelle donne in gravidanza né dati sugli animali per valutare il rischio di lecanemab durante la gravidanza. È noto che le IgG umane attraversano la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Pertanto, lecanemab potrebbe essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Gli effetti di lecanemab sul feto in via di sviluppo non sono noti. Lecanemab non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non esistono dati relativi alla presenza di lecanemab nel latte materno, ai suoi effetti sui neonati allattati al seno o agli effetti del farmaco sulla produzione di latte.
È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita, per poi diminuire gradualmente fino a raggiungere basse concentrazioni subito dopo. Gli effetti di questa esposizione sui neonati allattati al seno non sono noti e il rischio non può essere escluso. Pertanto, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con lecanemab, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con lecanemab per la donna.
Fertilità
Non esistono dati circa gli effetti di lecanemab sulla fertilità umana.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lecanemab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di usare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari nel caso in cui avvertano capogiri o confusione durante il trattamento con lecanemab.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di lecanemab è stata valutata in 2203 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di lecanemab.
Nel periodo in doppio cieco controllato con placebo dello Studio 301 su pazienti con disturbo cognitivo lieve dovuto alla malattia di Alzheimer o demenza lieve da malattia di Alzheimer, in totale 898 pazienti hanno ricevuto lecanemab alla dose raccomandata di 10 mg/kg ogni 2 settimane; di questi, 757 pazienti erano non portatori o eterozigoti (la popolazione indicata).
Tra i pazienti trattati con lecanemab, il 31% (278/898) era non portatore, il 53% (479/898) era eterozigote e il 16% (141/898) era omozigote. Ad eccezione degli eventi di ARIA, il profilo di sicurezza è risultato lo stesso in tutti i genotipi.
Nelle sperimentazioni cliniche sono state segnalate crisi epilettiche, tra cui stato epilettico, in associazione al trattamento con lecanemab.
Nella popolazione indicata, le reazioni avverse più comuni sono state reazione correlata all’infusione (26%), ARIA-H (13%), cefalea (11%) e ARIA-E (9%).
Emorragie intracerebrali di diametro superiore a 1 cm sono state segnalate nello 0,5% (4/757) dei pazienti dello Studio 301 dopo il trattamento con lecanemab rispetto allo 0,1% (1/764) dei pazienti trattati con placebo. Sono stati osservati eventi fatali di emorragia intracerebrale nei pazienti trattati con lecanemab.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse elencate nella Tabella 2 seguente sono state riportate nelle sperimentazioni cliniche con lecanemab.
Le reazioni avverse sono presentate come termini preferiti MedDRA nella classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( ≥1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) | Reazione avversa | Categoria di frequenza |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni da ipersensibilità1 | Comune |
| Reazioni da ipersensibilità ritardate2,3 | Comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| ARIA4 | Molto comune | |
| ARIA-H5,6 | Molto comune | |
| ARIA-H sintomatica7 | Comune | |
| Microemorragia cerebrale ≤ 10 | Molto comune | |
| Microemorragia cerebrale > 10 | Comune | |
| Siderosi superficiale | Comune | |
| Emorragia intracerebrale > 1 cm | Non comune | |
| ARIA-E8,9 | Comune | |
| ARIA-E sintomatica7 | Comune | |
| Patologie cardiache | Fibrillazione atriale | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni correlate a infusione10 | Molto comune |
1 Include angioedema, broncospasmo, anafilassi, eruzione cutanea e cefalea. 2 Include eruzione cutanea, cefalea, rinorrea, rinite e perdita di capelli. 3 Verificatesi 24 ore dopo l’infusione. 4 ARIA: include ARIA-E radiografica, ARIA-E sintomatica, ARIA-H radiografica e ARIA-H sintomatica. 5 ARIA-H: include ARIA-H radiografica e ARIA-H sintomatica. 6 ARIA-H: Anomalie di imaging relative all’amiloide-microemorragie e depositi emosiderinici, siderosi superficiale del sistema nervoso centrale e microemorragia cerebellare. 7 Include sintomi comuni di cefalea; sintomi non comuni di confusione, alterazioni della vista (diplopia, abbagliamento, visione offuscata, acuità visiva ridotta, compromissione della visione), capogiro, nausea, difficoltà nell’andatura e crisi convulsive. 8 ARIA-E: include ARIA-E radiografica e ARIA-E sintomatica. 9 Le ARIA-E sono comuni nella popolazione indicata e molto comuni nella popolazione omozigote. 10 Include reazione correlata a infusione e reazione in sede di infusione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Incidenza di ARIA nella popolazione indicata
Nello Studio 301, ARIA sintomatica si è verificata nel 2% (16/757) dei pazienti trattati con lecanemab che erano non portatori ed eterozigoti. Sintomi gravi associati ad ARIA che hanno richiesto ospedalizzazione sono stati segnalati nello 0,4% (3/757) dei pazienti trattati con lecanemab. I sintomi clinici associati ad ARIA si sono risolti nel 75% (12/16) dei pazienti durante il periodo di osservazione.
Considerando gli eventi radiografici asintomatici, sono state osservate ARIA nel 17% (128/757) dei pazienti trattati con lecanemab rispetto al 7% (55/764) dei pazienti trattati con placebo nello Studio 301.
Nello Studio 301, ARIA-E sono state osservate nel 9% (67/757) dei pazienti trattati con lecanemab rispetto all’1% (10/764) dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle ARIA-E era asintomatica, con ARIA-E sintomatica segnalata nel 2% (12/757) dei pazienti trattati con lecanemab e in nessun paziente trattato con placebo. Quando presenti, i sintomi segnalati associati ad ARIA-E includevano cefalea (50%, 6/12), confusione (17%, 2/12), capogiro (8%, 1/12) e nausea (8%, 1/12). Si sono verificati anche deficit neurologici focali (8%, 1/12).
ARIA-H sono state osservate nel 13% (98/757) dei pazienti trattati con lecanemab rispetto al 7% (52/764) dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle ARIA-H era asintomatica, con ARIA-H sintomatica segnalata nel 0,8% (6/757) dei pazienti trattati con lecanemab e nello 0,1% (1/764) dei pazienti trattati con placebo. ARIA-H e ARIA-E possono verificarsi contemporaneamente. Non è stato riscontrato alcun aumento di ARIA-H isolate (ovvero, ARIA-H in pazienti che non hanno manifestato anche ARIA-E) per lecanemab rispetto al placebo.
La maggior parte degli eventi di ARIA-E radiografiche si è verificata all’inizio del trattamento (entro le prime 7 dosi), sebbene le ARIA-E possano verificarsi in qualsiasi momento e i pazienti possano avere più di 1 episodio. La massima gravità radiografica di ARIA-E nei pazienti trattati con lecanemab è stata lieve nel 4% (31/757), moderata nel 4% (33/757) e grave nello 0,3% (2/757) dei pazienti. La risoluzione alla RM si è verificata nel 64% (43/67) dei pazienti entro 12 settimane, nell’87% (58/67) entro 17 settimane e nel 100% (67/67) complessivamente dopo il rilevamento, rispetto all’80% (8/10) dei pazienti trattati con placebo.
La gravità radiografica massima della microemorragia ARIA-H nei pazienti trattati con lecanemab è stata lieve nell’8% (60/757), moderata nell’1% (8/757) e grave nell’1% (10/757) dei pazienti; la siderosi superficiale ARIA-H è stata lieve nel 3% (26/757), moderata nello 0,5% (4/757) e grave nello 0,3% (2/757) dei pazienti. Per la gravità radiografica della RM, consultare la Tabella 1 nel paragrafo 4.4.
Recidiva di ARIA nella popolazione indicata ARIA-E sono state osservate nel 9% (67/757) dei pazienti trattati con lecanemab, di cui l’88% (59/67) ha continuato il trattamento con lecanemab con o senza interruzione della dose. Tra coloro che hanno continuato la terapia con lecanemab, il 14% (8/59) ha manifestato una recidiva di ARIA-E.
ARIA-H (con o senza ARIA-E concomitanti) sono state osservate nel 13% (98/757) dei pazienti trattati con lecanemab e nel 7% (52/764) dei pazienti trattati con placebo, di cui rispettivamente l’80% (78/98) e il 77% (40/52) hanno continuato il trattamento con o senza interruzione della dose. Tra coloro che hanno continuato, il 36% dei pazienti (28/78) trattati con lecanemab e il 30% dei pazienti (23/40) trattati con placebo hanno manifestato una recidiva di ARIA-H.
ARIA-H isolate sono state osservate nell’8% (61/757) dei pazienti trattati con lecanemab e nel 6% (45/764) dei pazienti trattati con placebo, di cui il 97% (59/61) e il 100% (45/45) hanno rispettivamente continuato il trattamento con o senza interruzione della dose. Tra coloro che hanno continuato, il 20% dei pazienti (12/59) trattati con lecanemab e il 20% dei pazienti (10/45) trattati con placebo hanno manifestato una recidiva di ARIA-H.
Emorragia intracerebrale nella popolazione indicata L’incidenza di emorragia intracerebrale è stata dello 0,3% (1/286) nei pazienti trattati con lecanemab e un farmaco antitrombotico concomitante al momento dell’evento, rispetto allo 0,7% (3/450) nei pazienti che non lo assumevano. I pazienti che assumevano lecanemab con un anticoagulante da solo o in combinazione con un farmaco antipiastrinico o con aspirina hanno avuto un’incidenza di emorragia intracerebrale dell’1,5% (1/68 pazienti) rispetto a nessun paziente trattato con placebo.
Stato di portatore dell’allele ε4 di ApoE e rischio di ARIA Circa il 15% dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer sono omozigoti dell’allele ε4 di ApoE. Nello Studio 301, l’incidenza di ARIA è stata inferiore nei non portatori (13% lecanemab vs 4% placebo) e negli eterozigoti (19% lecanemab vs 9% placebo) rispetto agli omozigoti (45% lecanemab vs 22% placebo). Tra i pazienti trattati con lecanemab, ARIAE si sono verificate nel 5% dei non portatori e nell’11% degli eterozigoti rispetto al 33% degli omozigoti. ARIAE sintomatiche si sono verificate nell’1% dei non portatori e nel 2% degli eterozigoti rispetto al 9% degli omozigoti. ARIAH si sono verificate nel 12% dei non portatori e nel 14% degli eterozigoti, rispetto al 38% degli omozigoti. ARIAH si sono verificate nell’1% dei non portatori e degli eterozigoti rispetto al 4% degli omozigoti. Eventi gravi di ARIA si sono verificati in circa l’1% dei non portatori e degli eterozigoti e nel 3% degli omozigoti.
Le raccomandazioni sulla gestione delle ARIA non differiscono tra i portatori e i non portatori dell’allele ε4 di ApoE.
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni correlate all’infusione sono state osservate nello Studio 301 nel 26% (237/898) dei pazienti trattati con lecanemab e il 75% (178/237) delle reazioni si è manifestato con la prima infusione. Le reazioni correlate all’infusione sono state per lo più di gravità lieve (69%) o moderata (28%), mentre le reazioni gravi correlate all’infusione sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti. Si sono verificate anche gravi reazioni correlate all’infusione. Le reazioni correlate all’infusione hanno comportato l’interruzione del trattamento nell’1% (12/898) dei pazienti trattati con lecanemab. I sintomi delle reazioni correlate all’infusione sono febbre e sintomi simil-influenzali (brividi, dolori generalizzati, sensazione di tremore e dolori articolari), nausea, vomito, ipotensione, ipertensione e desaturazione di ossigeno). Oltre il 63% dei pazienti che hanno manifestato inizialmente reazioni correlate all’infusione non hanno manifestato ulteriori reazioni assumendo farmaci preventivi (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza delle reazioni correlate all’infusione è stata simile indipendentemente dal genotipo ApoE ε4.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza clinica relativa al sovradosaggio di lecanemab è limitata.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, altri farmaci antidemenza, codice ATC: N06DX04
Meccanismo d’azione
Lecanemab è un anticorpo monoclonale IgG1 diretto contro le forme aggregate solubili e insolubili di beta-amiloide e riduce le placche di beta-amiloide.
Effetti farmacodinamici
Effetto di lecanemab sulla patologia beta-amiloide Lecanemab ha ridotto la placca beta-amiloide in modo dipendente dal tempo rispetto al placebo. L’effetto di lecanemab sui livelli di placca beta-amiloide nel cervello è stato valutato mediante lettura visiva di immagini PET ed è stato quantificato utilizzando il metodo SUVR (Standard Uptake Value Ratio) e la scala Centiloid. Nello Studio 301, la variazione media dal basale rispetto al placebo è stata statisticamente significativa per lecanemab 10 mg/kg ogni 2 settimane alla Settimana 79 nella popolazione indicata (-59,437).
Relazioni esposizione-risposta L’analisi della risposta all’esposizione ha mostrato che il valore di SUVR osservato alla PET amiloide è diminuito con l’aumento dell’esposizione a lecanemab. L’analisi PK/PD ha mostrato che le variazioni nell’Aβ1-42 del liquido cerebrospinale, nel rapporto Aβ42/40 plasmatico e nel ptau181 plasmatico erano correlati con l’aumento dell’esposizione a lecanemab.
Immunogenicità L’immunogenicità di lecanemab non è stata sufficientemente valutata a causa dei limiti del test ADA. L’impatto dell’ADA sulla farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza non è stato sufficientemente valutato.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di lecanemab è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (Studio 301) su pazienti con malattia di Alzheimer in fase iniziale (pazienti con presenza confermata di patologia amiloide e disturbo cognitivo lieve [62% dei pazienti] o stadio di demenza lieve della malattia [38% dei pazienti]).
La patologia Aβ è stata determinata mediante lettura visiva utilizzando traccianti PET Aβ approvati secondo l’etichetta e il liquido cerebrospinale mediante il rapporto tau totale (t–tau)/Aβ42 con il cutoff convalidato > 0,54 (test: Lumipulse® G P-Amyloid 1-42).
I pazienti sono stati arruolati in base ai seguenti criteri:
- Punteggio globale Clinical Dementia Rating (CDR) di 0,5 o 1,0 e punteggio Memory Box di 0,5
o superiore
- I criteri clinici fondamentali del National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association
(NIA-AA) per il disturbo cognitivo lieve o la probabile demenza da malattia di Alzheimer
- Punteggio Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥ 22 e ≤ 30
- Compromissione oggettiva della memoria episodica indicata da almeno 1 deviazione standard al
di sotto della media aggiustata per età nella Wechsler-Memory Scale-IV Logical Memory II (sottoscala) (WMS-IV LMII)
I pazienti sono stati esclusi per evidenza di anamnesi di attacchi ischemici transitori (TIA), ictus o crisi epilettiche nei 12 mesi precedenti lo screening, contusione cerebrale, lesioni infettive, infarti lacunari multipli o ictus che coinvolgono un territorio vascolare importante, grave malattia dei piccoli vasi o della sostanza bianca, disturbi emorragici non adeguatamente controllati, disturbi immunologici non adeguatamente controllati (ad esempio, vasculite attiva) o che hanno richiesto terapia con immunoglobuline, anticorpi monoclonali sistemici, immunosoppressori sistemici o plasmaferesi.
La sicurezza e l’efficacia del trattamento nei pazienti con malattia di Alzheimer moderata, sindromi atipiche della malattia di Alzheimer (malattia di Alzheimer senza predominanza di disturbi della memoria), malattia di Alzheimer autosomica dominante o adulti con sindrome di Down non sono state stabilite.
Nello Studio 301, 1795 pazienti sono stati randomizzati a ricevere lecanemab 10 mg/kg ogni 2 settimane o placebo per 18 mesi; di questi, 1521 rientravano nella popolazione indicata. Del numero totale di pazienti randomizzati, il 31% erano non portatori, il 53% erano eterozigoti e il 16% erano omozigoti. Al basale, l’età mediana dei pazienti randomizzati era di 72 anni, con un intervallo compreso tra 50 e 90 anni. Il 52% dei pazienti erano donne; il 77% erano caucasici, il 17% asiatici e il 3% erano neri. Le comorbilità erano iperlipidemia (60%), ipertensione (55%), obesità (17%), cardiopatia ischemica (16%) e diabete (15%).
La randomizzazione è stata stratificata in base al sottogruppo clinico, alla presenza o assenza di farmaci sintomatici concomitanti per la malattia di Alzheimer al basale, allo stato di portatore dell’allele ε4 di ApoE e all’area geografica.
Risultati dello Studio 301 L’esito primario di efficacia era la variazione rispetto al basale a 18 mesi nel punteggio CDR-SB. Gli endpoint secondari chiave erano la variazione rispetto al basale dopo 18 mesi per le seguenti misure:
PET amiloide utilizzando Centiloids, ADAS-Cog14, Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) e Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (ADCS MCI-ADL).
Per la popolazione complessiva, la differenza tra lecanemab e placebo nella variazione rispetto al basale nel punteggio CDR-SB è stata -0,401 (IC al 95%: -0,622; -0,180). L’effetto è risultato simile nella popolazione complessiva e in quella ristretta indicata. I risultati importanti dello studio per la popolazione indicata sono presentati nella Tabella 3 sottostante.
Tabella 3: Risultati per CDR-SB, ADAS-Cog14 e ADCS MCI-ADL nello Studio 301
| Popolazione indicata | ||
| Endpoint clinici | Lecanemab 10 mg/kg ogni 2 settimane | Placebo |
| CDR-SB | N=757 | N=764 |
| Valore basale medio (DS) | 3,18 (1,346) | 3,23 (1,343) |
| Variazione media aggiustata dal basale a 18 mesi Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) | 1,217 -0,535 (-0,778; -0,293) | 1,752 |
| ADAS-Cog14 | N=757 | N=764 |
| Valore basale medio (DS) | 24,46 (7,081) | 24,40 (7,576) |
| Variazione media aggiustata dal basale a 18 mesi Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) | 4,389 -1,512 (-2,486; -0,538) | 5,901 |
| ADCS MCI-ADL | N=757 | N=764 |
| Valore basale medio (DS) | 41,15 (6,616) | 40,72 (6,937) |
| Variazione media aggiustata dal basale a 18 mesi Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) | -3,873 1,936 (1,029; 2,844) | -5,809 |
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con lecanemab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per malattia di Alzheimer precoce (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di lecanemab è stata caratterizzata utilizzando un’analisi PK della popolazione con dati di concentrazione raccolti da 1619 pazienti con malattia di Alzheimer che avevano ricevuto lecanemab in dosi singole o multiple. Le concentrazioni allo stato stazionario di lecanemab sono state raggiunte dopo 6 settimane di trattamento con 10 mg/kg ogni 2 settimane e l’accumulo sistemico è stato di circa 1,4 volte. La concentrazione di picco (C ) e l’area sotto la curva della concentrazione max plasmatica in funzione del tempo (AUC) di lecanemab sono aumentate proporzionalmente alla dose nell’intervallo di dose da 0,3 a 15 mg/kg dopo una dose singola.
Assorbimento
Non pertinente.
Distribuzione
Il valore medio (IC al 95%) per il volume di distribuzione allo stato stazionario è 5,52 (5,14-5,93) L.
Biotrasformazione
Lecanemab è un mAb che ha come bersaglio le forme aggregate solubili e insolubili della proteina beta-amiloide e non si prevede che sia coinvolto nei percorsi modulati dalle citochine. Eliminazione
Lecanemab viene degradato dagli enzimi proteolitici nello stesso modo delle IgG endogene. La clearance di lecanemab (IC al 95%) è 0,370 (0,353-0,384) L/die. L’emivita terminale è di 5-7 giorni.
Linearità/Non linearità
Lecanemab presenta una farmacocinetica lineare.
Compromissione epatica o renale
L’eliminazione di lecanemab avviene attraverso le normali vie di degradazione delle immunoglobuline e la clearance sistemica non dovrebbe essere influenzata da compromissione renale o epatica. I biomarcatori della funzionalità epatica (ALT, AST, ALP, bilirubina totale) e la clearance della creatinina non hanno influenzato i parametri PK di lecanemab.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Cancerogenesi
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità.
Mutagenesi
Non sono stati condotti studi di genotossicità.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di lecanemab sulla fertilità maschile o femminile o sulla funzione riproduttiva e dello sviluppo. Non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili o femminili in uno studio di tossicità endovenosa di 39 settimane su scimmie a cui è stato somministrato lecanemab settimanalmente a dosi fino a 100 mg/kg (corrispondenti a esposizioni plasmatiche 27 volte superiori di quelle negli esseri umani alla dose raccomandata). La rilevanza di questi dati per gli esseri umani è limitata poiché le specie aggregate A non sono presenti nelle scimmie sane.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Istidina (per la regolazione del pH) Istidina cloridrato monoidrato (per la regolazione del pH) Arginina cloridrato Polisorbato 80 (E 433) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto: 42 mesi.
Dopo la preparazione della soluzione per infusione. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non escluda i rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non congelare o agitare i flaconcini.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
2 mL di concentrato contenente 200 mg di lecanemab in un flaconcino da 6 mL (vetro trasparente di tipo I), con tappo (clorobutile) e sigillo (alluminio) con capsula di chiusura a strappo grigio scuro, in confezione da 1.
5 mL di concentrato contenente 500 mg di lecanemab in un flaconcino da 6 mL (vetro trasparente di tipo I), con tappo (clorobutile) e sigillo (alluminio) con capsula di chiusura bianca a strappo, in confezione da 1.
Ogni scatola contiene un flaconcino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e alterazione del colore prima della somministrazione. Nel caso in cui si osservi uno di questi due effetti, scartare il medicinale.
Preparazione della soluzione per infusione Calcolare la dose, il volume totale di soluzione di lecanemab necessario e il numero di flaconcini necessari in base al peso corporeo effettivo del paziente. Ogni flaconcino contiene una concentrazione di lecanemab pari a 100 mg/mL.
Prelevare il volume richiesto di lecanemab dal(i) flaconcino(i) e aggiungerlo a 250 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%.
Capovolgere delicatamente la sacca per infusione contenente la soluzione diluita di lecanemab per miscelarla completamente. Non agitare.
È stato confermato che le sacche per infusione realizzate in polipropilene, cloruro di polivinile, poliolefina/poliammide coestrusa o copolimero di etilene/propilene sono compatibili per la somministrazione di lecanemab.
Dopo la diluizione, si consiglia l’uso immediato.
Somministrazione della soluzione per infusione Prima dell’infusione, lasciare che la soluzione diluita di lecanemab si riscaldi a temperatura ambiente.
Infondere l’intero volume di lecanemab per via endovenosa nell’arco di circa 1 ora attraverso una linea endovenosa contenente un filtro in linea terminale a basso legame proteico da 0,2 micron (i materiali filtranti compatibili sono politetrafluoroetilene, polietersulfone, policarbonato, polivinilidendifluoruro, polipropilene, poliuretano e polisulfone). Irrigare la linea di infusione per garantire la somministrazione dell’intera dose di lecanemab.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Germania e-mail: [email protected]
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1891/001 EU/1/24/1891/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 15 aprile 2025
10.0 Data di revisione del testo
MM/AAAA
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
