lutathera 370 mbq ml sol inf uso ev fl 20 5 25 ml 1 fl
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
lutathera 370 mbq ml sol inf uso ev fl 20 5 25 ml 1 fl: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Lutathera 370 MBq/mL soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 mL di soluzione contiene 370 MBq di lutezio (177Lu) oxodotreotide alla data e ora di calibrazione.
La quantità totale di radioattività per ciascun flaconcino monodose è di 7 400 MBq alla data e ora di infusione. Data l’attività volumetrica fissa di 370 MBq/mL alla data e ora di calibrazione, per fornire la quantità di radioattività necessaria alla data e ora di infusione, il volume della soluzione nel flaconcino viene regolato tra 20,5 e 25,0 mL.
Caratteristiche fisiche
Lutezio-177 ha un’emivita di 6,647 giorni. Lutezio-177 decade ad afnio-177 stabile emettendo radiazioni β, con la maggior parte delle radiazioni β (79,3%) avente energia massima di 0,497 MeV. Il valore medio dell’energia beta è circa 0,13 MeV. Vengono anche emesse radiazioni gamma a bassa energia, ad esempio a 113 keV (6,2%) e a 208 keV (11%).
Eccipiente con effetti noti
Ogni mL di soluzione contiene 0,14 mmol (3,2 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Lutathera è indicato in pazienti adulti per il trattamento di tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (NET-GEP) ben differenziati (G1 e G2), progressivi, non asportabili o metastatici, positivi ai recettori per la somatostatina,.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La somministrazione di Lutathera deve essere condotta esclusivamente da persone autorizzate a manipolare radiofarmaci in strutture cliniche appositamente designate (vedere paragrafo 6.6) e solo dopo aver sottoposto il paziente all’esame di un medico qualificato.
Identificazione del paziente
Prima di iniziare il trattamento con Lutathera, l’imaging recettoriale della somatostatina (scintigrafia o tomografia ad emissione di positroni [PET]) deve confermare la sovraespressione di tali recettori nel tessuto tumorale con una captazione da parte del tumore pari almeno alla normale captazione epatica.
Posologia
Adulti
Il regime di trattamento raccomandato con Lutathera negli adulti consiste in 4 infusioni da 7.400 MBq ciascuna. L’intervallo consigliato tra una somministrazione e la successiva è di 8 settimane.
Nelle rispettive sezioni di seguito sono fornite informazioni sulle modifiche della dose per la gestione di reazioni avverse al farmaco severe o non tollerabili.
Soluzione di amminoacidi
Come forma di protezione renale, è necessario somministrare per 4 ore una soluzione di amminoacidi per via endovenosa. L’infusione della soluzione di amminoacidi deve iniziare 30 minuti prima dell’avvio dell’infusione di Lutathera.
La soluzione di amminoacidi può essere preparata come prodotto estemporaneo, conformemente alle buone pratiche di preparazione dell’ospedale per i prodotti medicinali sterili e secondo la formulazione specificata in Tabella 1.
Tabella 1 Composizione della soluzione estemporanea di amminoacidi
| Composto | Quantità |
|---|---|
| L-lisina cloridrato | 25 g* |
| L-arginina cloridrato | 25 g** |
| Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), o acqua per preparazioni iniettabili | 1 L |
|
*equivalente a 20,0 g di lisina **equivalente a 20,7 g di arginina |
|
In alternativa, se conformi alle specifiche descritte in Tabella 2, possono essere utilizzate soluzioni di amminoacidi disponibili in commercio.
Tabella 2 Specifiche delle soluzioni di amminoacidi disponibili in commercio
| Caratteristica | Specifica |
|---|---|
| Contenuto di L-lisina cloridrato | tra 18 e 25 g* |
| Contenuto di L-arginina cloridrato | tra 18 e 25 g** |
| Volume | da 1 a 2 L |
| Osmolalità | <1 200 mOsmol/kg |
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*equivalente a 14,4-20 g di lisina **equivalente a 14,9-20,7 g di arginina |
|
Una soluzione amminoacidica contenente solo lisina e arginina nelle quantità specificate nella Tabella 1 è da considerare l’opzione di prima scelta, grazie al minore volume totale da infondere e alla più bassa osmolalità.
Monitoraggio del trattamento
Prima di ogni somministrazione e durante il trattamento, è necessario effettuare test di laboratorio per rivalutare le condizioni del paziente e, ove necessario, adattare il protocollo terapeutico (dose, intervallo di infusione, numero di infusioni).
I test di laboratorio minimi necessari prima di ogni infusione sono:
Ematologia (emoglobina [Hb], conta leucocitaria, conta piastrinica)
Funzionalità renale (creatinina e clearance della creatinina)
Funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], albumina sierica, bilirubina) Questi test di laboratorio devono essere eseguiti almeno una volta nelle 2-4 settimane che precedono la somministrazione, e poco prima della somministrazione. Si raccomanda inoltre di eseguire questi test ogni 4 settimane per almeno 3 mesi dall’ultima infusione di Lutathera e successivamente ogni 6 mesi per poter rilevare eventuali reazioni avverse ritardate (vedere paragrafo 4.8). Potrebbe essere necessario modificare il dosaggio in base ai risultati dei test.
Modifica della dose
La gestione di reazioni avverse al farmaco severe o non tollerabili può richiedere un’interruzione temporanea del trattamento, un’estensione dell’intervallo di somministrazione da 8 a 16 settimane, una riduzione della dose o l’interruzione permanente del trattamento con Lutathera (vedere Tabella 3 e Figura 1).
Tabella 3 Modifiche della dose di Lutathera raccomandate in caso di reazioni avverse al farmaco
| Reazione avversa al farmaco | Severità della reazione avversa al farmaco | Modifica della dose |
|---|---|---|
| Sospendere il trattamento fino a completa o parziale risoluzione (Grado da 0 a 1). | ||
| Trombocitopenia |
Grado 2 (piastrine <75–50 x 109/L)1 Grado 3 (piastrine <50–25 x 109/L) |
Riprendere Lutathera a 3 700 MBq (100 mCi) in pazienti con risoluzione parziale o completa. Se la riduzione della dose non dà luogo ad una trombocitopenia di Grado 2, 3 o 4, somministrare 7 400 MBq (200 mCi) di Lutathera alla dose successiva. |
| Grado 4 (piastrine <25 x 109/L) | ||
|
Interrompere definitivamente Lutathera in caso di trombocitopenia di Grado 2 o superiore che richieda un ritardo nel trattamento di 16 settimane o maggiore. |
||
| Grado 2, 3 o 4 ricorrente |
Interrompere definitivamente Lutathera |
| Anemia e neutropenia |
Grado 3 (Hb <8,0 g/dL)1; trasfusione indicata Grado 4 (sequele pericolose per la vita) Grado 3 (conta assoluta dei neutrofili [ANC] <1,0–0,5 x 109/L) Grado 4 (ANC <0,5 x 109/L) |
Sospendere il trattamento fino a completa o parziale risoluzione (Grado 0, 1, o 2). Riprendere Lutathera a 3 700 MBq (100 mCi) in pazienti con risoluzione parziale o completa. Se la riduzione della dose non dà luogo ad anemia o neutropenia di Grado 3 o 4, somministrare 7 400 MBq (200 mCi) alla dose successiva. Interrompere definitivamente Lutathera in caso di anemia o neutropenia di Grado 3 o superiore che richieda un ritardo nel trattamento di 16 settimane o maggiore. |
|---|---|---|
| Grado 3 o 4 ricorrente |
Interrompere definitivamente Lutathera |
|
| Tossicità renale | Definita come: |
Sospendere il trattamento fino a completa risoluzione o ritorno al basale. Riprendere Lutathera a 3 700 MBq (100 mCi) in pazienti con risoluzione completa o ritorno al basale. Se la riduzione della dose non dà luogo a tossicità renale, somministrare 7 400 MBq (200 mCi) di Lutathera alla dose successiva. Interrompere definitivamente Lutathera in caso di tossicità renale che richieda un ritardo nel trattamento di 16 settimane o maggiore. |
| Tossicità renale ricorrente |
Interrompere definitivamente Lutathera |
|
| Epatotossicità |
Definita come: 30 g/L con rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5 |
Sospendere il trattamento fino a completa risoluzione o ritorno al basale. Riprendere Lutathera a 3 700 MBq (100 mCi) in pazienti con risoluzione completa o ritorno al basale. Se la riduzione della dose non dà luogo ad epatotossicità, somministrare 7 400 MBq (200 mCi) di Lutathera alla dose successiva. Interrompere definitivamente Lutathera in caso di epatotossicità che richieda un ritardo nel trattamento di 16 settimane o maggiore. |
| Epatotossicità ricorrente |
Interrompere definitivamente Lutathera |
Clearance della creatinina inferiore a 40 mL/min1; da calcolare mediante la formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo attuale Aumento del 40% della creatinina sierica basale, o
Diminuzione del 40% della clearance della creatinina basale, da calcolare mediante la formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo attuale Bilirubinemia 3 volte superiore al limite superiore di norma (Grado 3 o 4)2, o Albuminemia2 inferiore a
| Qualsiasi tossicità di Grado 3 o 4 secondo CTCAE* con possibile correlazione a Lutathera | Grado 3 o 4 |
Sospendere il trattamento fino a completa o parziale risoluzione. Riprendere Lutathera a 3 700 MBq (100 mCi) in pazienti con risoluzione completa o parziale. Se la riduzione della dose non dà luogo tossicità di Grado 3 o 4, somministrare 7 400 MBq (200 mCi) di Lutathera alla dose successiva. Interrompere definitivamente Lutathera in caso di tossicità di Grado 3 o 4 che richieda un ritardo nel trattamento di 16 settimane o maggiore. |
|---|---|---|
| Grado 3 o 4 ricorrente |
Interrompere definitivamente Lutathera |
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1 Le medesime soglie sono applicabili anche ai valori al basale rilevati all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4) 2 Se si riscontrano le medesime soglie al basale, l’avvio del trattamento deve essere preso in considerazione dopo una valutazione del beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.4) * CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute |
||
Figura 1 Riepilogo delle istruzioni per modificare la dose
<.. image removed ..> DMT: tossicità modificante la dose
Altri fattori per considerare l’interruzione temporanea del trattamento con Lutathera includono la comparsa di una malattia intercorrente (ad es. infezione delle vie urinarie) che il medico ritiene possa aumentare i rischi associati alla somministrazione di Lutathera e che deve essere risolta o stabilizzata al fine di riprendere il trattamento, o un intervento chirurgico importante nel qual caso il trattamento deve essere sospeso per 12 settimane dopo la data dell’intervento chirurgico.
Popolazioni speciali Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni poiché l’esperienza clinica non ha individuato differenze di risposta tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Tuttavia, dal momento che è stato descritto un aumento del rischio di ematotossicità nei pazienti anziani (70 anni), è consigliabile un follow-up ravvicinato che consenta di adattare rapidamente la dose (DMT) in questa popolazione.
Compromissione renale
Poiché nei pazienti con compromissione renale è possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni, è richiesta un’attenta valutazione dell’attività da somministrare. Il profilo farmacocinetico e la sicurezza di lutezio (177Lu) oxodotreotide in pazienti con compromissione renale severa o con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati. Il trattamento con Lutathera è controindicato in pazienti con compromissione renale severa con clearance della creatinina <30 mL/min (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con Lutathera non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina <40 mL/min al basale (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina ≥40 mL/min. Tuttavia, poiché questo medicinale è noto per essere sostanzialmente escreto dai reni, si raccomanda una maggior frequenza nel monitoraggio della funzionalità renale in questi pazienti poiché sono maggiormente a rischio di tossicità.
Per maggiori dettagli circa il trattamento di pazienti con compromissione renale, vedere la Tabella 3 ai paragrafi 4.2 e 4.4.
Compromissione epatica
Poiché nei pazienti con compromissione epatica è possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni, è richiesta un’attenta valutazione dell’attività da somministrare. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Il profilo farmacocinetico e la sicurezza di lutezio (177Lu) oxodotreotide nei pazienti con insufficienza epatica severa (bilirubina totale >3 volte il limite superiore di norma, indipendentemente dal livello di AST) non sono stati studiati, pertanto il trattamento con Lutathera in questi pazienti deve avvenire solo dopo attenta valutazione del beneficio/rischio.
Per ulteriori dettagli sul trattamento di pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, vedere la Tabella 3 nel paragrafo 4.2 e il paragrafo 4.4.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Lutathera nella popolazione pediatrica per l’indicazione di trattamento di NET-GEP (eccetto per neuroblastoma, neuroganglioblastoma e feocromocitoma).
Modo di somministrazione
Lutathera è per uso endovenoso. È un radiofarmaco pronto all’uso, solo per uso singolo.
Lutathera deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta di circa 30 minuti in concomitanza con una soluzione di amminoacidi somministrata per infusione endovenosa controlateralmente. Questo medicinale non deve essere iniettato come bolo.
La premedicazione con un antiemetico deve essere avviata almeno 30 minuti prima dell’inizio dell’infusione della soluzione di amminoacidi al fine di raggiungere la piena efficacia antiemetica del medicinale prescelto, in accordo al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Il metodo di infusione raccomandato per la somministrazione di Lutathera è il metodo per gravità, descritto dettagliatamente più avanti in questo paragrafo. I medici che eseguono il trattamento possono utilizzare altri metodi ritenuti appropriati e sicuri, incluso l’utilizzo di pompe per infusione, specialmente quando è richiesta una diminuzione della dose. Durante la somministrazione devono essere adottate le misure precauzionali di radioprotezione raccomandate, indipendentemente dal metodo di infusione (vedere paragrafo 6.6).
Lutathera deve essere infuso direttamente dal suo contenitore originale. Il flaconcino non deve essere aperto e la soluzione non deve essere trasferita in un diverso contenitore. Durante la somministrazione devono essere utilizzati solo materiali monouso.
Il medicinale deve essere infuso attraverso un catetere endovenoso inserito nella vena appositamente per questa infusione.
Requisiti
Conservazione del flaconcino
Conservare in un contenitore in polimetilmetacrilato (PMMA), un contenitore trasparente per la radioprotezione che consenta l’ispezione visiva diretta del flaconcino, Oppure nel contenitore di piombo con il quale viene fornito Lutathera.
Preparazione della sala e della strumentazione
Sala di somministrazione:
Per evitare possibili contaminazioni accidentali, il pavimento e gli arredi della sala devono essere ricoperti di carta assorbente.
Medicinali da somministrare:
1 flaconcino di Lutathera
1 sacca di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) (500 mL)
Sacca (sacche) di soluzione di amminoacidi
Antiemetico
Materiali e strumentazione di cura:
Due aste portaflebo
Un ago lungo (si raccomanda 90–100 mm, 18 gauge)
Un ago corto (si raccomanda 25 mm, 20 gauge)
Due set per infusione endovenosa per gravità dotati di morsetto di regolazione o di arresto del flusso (uno per Lutathera, uno per la somministrazione della soluzione di amminoacidi) Due cateteri endovenosi periferici in plastica
Una linea di tubo sterile con morsetto di regolazione o arresto del flusso
Un paio di pinze (per la manipolazione del flaconcino di Lutathera)
Un sistema di misurazione della radioattività calibrato e un contatore Geiger per monitorare la radioattività di Lutathera Procedura di connessione della linea al flaconcino di Lutathera (vedere anche la Figura 2)
La linea di tubo deve essere pre-riempita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) e quindi collegata a un catetere venoso già inserito nel braccio del paziente.
Il set di infusione deve essere collegato alla sacca di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) e pre-riempita aprendo il morsetto.
L’ago corto deve essere inserito nel flaconcino di Lutathera, facendo in modo che non entri in contatto con la soluzione radiofarmaceutica. Tale accorgimento consente di equilibrare la pressione riducendo il rischio di fuoriuscite.
L’ago corto deve essere quindi collegato al set di infusione pre-riempito.
L’ago lungo deve essere collegato alla linea di tubo pre-riempita e poi inserito nel flaconcino di Lutathera, facendo in modo che entri in contatto con il fondo del flaconcino. Tale accorgimento consente di prelevare interamente la soluzione radiofarmaceutica.
Il flusso della soluzione del radiofarmaco deve essere regolato utilizzando i morsetti.
Figura 2 Metodo di infusione per gravità – riepilogo della procedura di connessione del tubo <.. image removed ..> Procedura di somministrazione (metodo per gravità)
Durante l’infusione, il flusso della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) aumenta la pressione nel flaconcino di Lutathera, facilitando cosi il flusso di Lutathera nel catetere inserito nella vena periferica del paziente.
Durante l’infusione si raccomanda di monitorare attentamente i parametri vitali del paziente.
Nelle vene periferiche del paziente devono essere inseriti i due cateteri endovenosi in plastica, un catetere per braccio.
I cateteri devono essere collegati ai set di infusione (uno per Lutathera, uno per la soluzione di amminoacidi).
La premedicazione antiemetica deve essere somministrata almeno 30 minuti prima dell’inizio dell’infusione della soluzione di amminoacidi (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione della soluzione di amminoacidi deve essere avviata 30 minuti prima dell’infusione di Lutathera, a una velocità di infusione tra 250 e 500 mL/h (secondo il volume). La soluzione di amminoacidi deve essere somministrata nell’arco di 4 ore. In caso di nausea severa o vomito durante l’infusione della soluzione di amminoacidi, è possibile somministrare un antiemetico di diversa classe farmacologica.
La radioattività nel flaconcino di Lutathera deve essere misurata immediatamente prima dell’infusione utilizzando un sistema di misurazione della radioattività calibrato.
L’infusione di Lutathera deve essere avviata 30 minuti dopo l’inizio dell’infusione della soluzione di amminoacidi, a una velocità di infusione di circa 400 mL/h (questa velocità di infusione è quella di riferimento; l’infusione deve essere avviata ad una velocità inferiore a <100 mL/h per i primi 5-10 minuti e deve essere in seguito aumentata in base allo stato delle vene del paziente). Lutathera deve essere somministrato per un arco di tempo di 30 ± 10 minuti. Per tutta la durata dell’infusione la pressione all’interno del flaconcino deve essere mantenuta costante.
La somministrazione di Lutathera deve essere avviata aprendo prima la linea di tubo collegata alla vena periferica del paziente e poi aprendo il set di infusione collegato alla sacca di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). L’altezza dell’asta portaflebo deve essere regolata per compensare qualsiasi aumento o riduzione della pressione all’interno della fiala. Se possibile, evitare di modificare la posizione del braccio del paziente (l’estrema flessione o estensione potrebbe comportare compressione della vena).
Il flusso di Lutathera dal flaconcino al paziente deve essere monitorato per tutta la durata dell’infusione. Poco dopo l’inizio dell’infusione, per verificare la presenza di Lutathera nel flusso sanguigno, si deve misurare l’emissione di radioattività sul torace del paziente con un contatore Geiger. I successivi controlli dell’emissione di radioattività devono essere eseguiti ogni 5 minuti circa a livello del torace e del flaconcino del paziente. Durante l’infusione, l’emissione di radioattività dal torace del paziente deve aumentare costantemente mentre quella del flaconcino di Lutathera deve diminuire.
Per garantire la completa somministrazione, il flaconcino di Lutathera deve essere mantenuto sotto pressione. Il livello della soluzione nel flaconcino deve rimanere costante per tutta la durata dell’infusione.
Il controllo visivo del livello della soluzione deve essere ripetuto durante la somministrazione, tramite controllo visivo diretto (quando si utilizza il contenitore PMMA) o utilizzando un paio di pinze per maneggiare il flaconcino (quando viene utilizzato il contenitore di piombo fornito).
L’infusione deve essere interrotta una volta verificato che la radioattività emessa dal flaconcino è rimasta stabile per diversi minuti (o dopo due misurazioni consecutive). Questo è l’unico parametro che può essere utilizzato per determinare il completamento della procedura. Il volume della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) necessaria al completamento dell’infusione può variare.
L’attività totale somministrata è uguale all’attività nel flaconcino prima dell’infusione meno l’attività residua presente nel flaconcino dopo l’infusione. Le misurazioni devono essere condotte con un sistema di rilevamento calibrato.
La seguente tabella riassume l’intera procedura di somministrazione di Lutathera prevista con il metodo per gravità: Tabella 4 Procedura per la somministrazione dell’antiemetico, della soluzione di amminoacidi e di Lutathera
| Agente somministrato | Ora di inizio (min.) | Velocità di infusione (mL/h) | Durata |
|---|---|---|---|
| Antiemetico |
Almeno 30 minuti prima della soluzione di amminoacidi |
Come da riassunto delle caratteristiche del prodotto | Come da riassunto delle caratteristiche del prodotto |
| Soluzione di amminoacidi, o preparata estemporaneamente (1 L) o commerciale (da 1 a 2 L) | 0 | 250–500 a seconda del volume | 4 ore |
| Lutathera con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) | 30 | Fino a 400 | 30 ± 10 minuti |
Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 12.
Per la preparazione del paziente, vedere il paragrafo 4.4.
Per le raccomandazioni in caso di stravaso, vedere il paragrafo 4.4.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza accertata o sospetta o quando la gravidanza non è stata esclusa (vedere paragrafo 4.6).
Insufficienza renale con clearance della creatinina <30 mL/min.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Giustificazione del rapporto beneficio/rischio individuale
Per ogni paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata in rapporto al probabile beneficio. L’attività somministrata deve essere, in ogni caso, quella ragionevolmente più bassa possibile in grado di ottenere l’effetto terapeutico richiesto.
Considerato il meccanismo di azione e il profilo di tollerabilità di Lutathera, si raccomanda di non iniziare il trattamento con Lutathera in pazienti negativi al recettore della somatostatina o con lesioni viscerali miste in base all’imaging del recettore della somatostatina.
Mielosoppressione
A causa dei potenziali effetti indesiderati, la conta ematica deve essere monitorata al basale e durante il trattamento e fino alla risoluzione di eventuali tossicità (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con compromissione della funzione ematologica e i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia o radioterapia a fasci esterni (che abbia interessato più del 25% del midollo osseo) possono essere a un maggiore rischio di tossicità ematologica durante il trattamento con Lutathera.
L’avvio del trattamento non è raccomandato nei pazienti con compromissione severa della funzione ematologica al basale (ad es. Hb <4,9 mmol/L o 8 g/dL, piastrine <75 g/L o 75 x 103/mm3, o leucociti <2 g/L o 2000/mm3) (ad eccezione della linfopenia).
Sindrome mielodisplastica e leucemia acuta
Dopo il trattamento con Lutathera sono state osservate sindrome mielodisplastica (MDS) ad esordio tardivo e leucemia acuta (AL) (vedere paragrafo 4.8) verificatesi rispettivamente dopo circa 29 mesi (9-45) e dopo circa 55 mesi (32-125) dalla prima infusione di Lutathera. L’eziologia di queste neoplasie mieloidi secondarie correlate alla terapia (t-MNs) non è chiara. Sono stati ipotizzati come possibili fattori di rischio e/o fattori predittivi di MDS/AL un’età >70 anni, la compromissione della funzionalità renale, la citopenia al basale, il numero di precedenti terapie, la pregressa esposizione ad agenti chemioterapici (specificamente agenti alchilanti) e le precedenti radioterapie.
Tossicità renale
Poiché lutezio (177Lu) oxodotreotide viene quasi esclusivamente eliminato attraverso il sistema renale, è obbligatorio somministrare contemporaneamente una soluzione di amminoacidi contenente gli amminoacidi L-lisina e L-arginina. La soluzione di amminoacidi contribuirà a ridurre il riassorbimento del lutezio (177Lu) oxodotreotide attraverso i tubuli prossimali, con conseguente riduzione significativa della dose di radiazioni renali (vedere paragrafo 4.2). Quando l’infusione concomitante della soluzione di amminoacidi raccomandata viene somministrata per un periodo di 4 ore, è stata riportata una riduzione media dell’esposizione renale alla radiazione di circa il 47%.
Non è raccomandata una riduzione della quantità della soluzione di amminoacidi somministrata in caso di aggiustamento della dose di Lutathera.
I pazienti devono essere incoraggiati a svuotare la vescica il più frequentemente possibile durante la somministrazione della soluzione di amminoacidi e nelle ore successive alla somministrazione.
La funzionalità renale, determinata dalla creatinina sierica e dalla clearance calcolata della creatinina, deve essere valutata al basale, durante e per almeno il primo anno dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con compromissione renale al basale, o con anomalie morfologiche del tratto renale o urinario possono essere a maggior rischio di tossicità. Il trattamento con Lutathera non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina <40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) al basale. Si raccomanda un più frequente monitoraggio della funzionalità renale in pazienti con compromissione renale con clearance della creatinina ≥40 mL/min (vedere paragrafo 4.2).
Per i pazienti con clearance della creatinina <50 mL/min deve inoltre essere considerato un aumento del rischio di iperkaliemia transitoria dovuto alla somministrazione della soluzione amminoacidica (vedere Avvertenze e precauzioni specifiche per la somministrazione concomitante di una soluzione amminoacidica nefroprotettiva).
Tossicità epatica
Poiché molti pazienti avviati alla terapia con Lutathera presentano metastasi epatiche, può essere comune osservare pazienti con alterata funzionalità epatica al basale. I pazienti con metastasi epatiche o pre-esistente compromissione epatica in stadio avanzato possono essere maggiormente a rischio di epatotossicità a causa dell’esposizione alle radiazioni. Pertanto, durante il trattamento si consiglia di monitorare ALT, AST, bilirubina e albumina sierica (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con compromissione epatica al basale con bilirubina totale >3 volte il limite superiore di norma o albuminemia <30 g/L e INR >1,5, devono essere trattati con Lutathera solo dopo un’attenta valutazione del beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.2).
Ipersensibilità
Casi di reazioni di ipersensibilità (inclusi eventi isolati di angioedema) sono stati segnalati in pazienti trattati con Lutathera nella fase post-marketing (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Lutathera deve essere interrotto immediatamente. Medicinali e attrezzature appropriati per gestire tali reazioni devono essere disponibili per uso immediato.
Nausea e vomito
Per evitare la nausea e il vomito dovuti al trattamento, un bolo endovenoso di un antiemetico deve essere iniettato almeno 30 minuti prima di avviare l’infusione della soluzione di amminoacidi per raggiungere la piena efficacia antiemetica (vedere paragrafo 4.2).
Uso concomitante di analoghi della somatostatina
La somatostatina e i suoi analoghi si legano in modo competitivo ai recettori della somatostatina e possono interferire con l’efficacia di Lutathera (vedere paragrafo 4.5).
Crisi ormonali neuroendocrine
Poiché possono verificarsi crisi dovute a eccessivo rilascio di ormoni o di sostanze bioattive dopo il trattamento con Lutathera, in alcuni casi deve essere considerato il monitoraggio attraverso il ricovero notturno dei pazienti (ad es., pazienti con scarso controllo farmacologico dei sintomi). In caso di crisi ormonali, i trattamenti raccomandati sono: somministrazione endovenosa di analoghi della somatostatina a dosi elevate, di liquidi per via endovenosa, di corticosteroidi, e correzione dei disturbi elettrolitici nei pazienti con diarrea e/o vomito.
Sindrome da lisi tumorale
Dopo la terapia con medicinali contenenti lutezio-177 sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale. I pazienti con una storia di insufficienza renale e un carico tumorale elevato presentano un rischio più elevato e devono essere trattati con maggiore cautela. La funzionalità renale e l’equilibrio elettrolitico devono essere valutati al basale e durante il trattamento.
Regole di radioprotezione
Lutathera deve essere sempre infuso attraverso un catetere endovenoso inserito appositamente a tale scopo. Prima e durante l’infusione si deve verificare la corretta collocazione del catetere.
I pazienti trattati con Lutathera devono essere tenuti lontani da altre persone durante la somministrazione e fino al raggiungimento dei limiti di emissione delle radiazioni previsti dalle leggi applicabili, solitamente entro 4-5 ore dopo la somministrazione del medicinale. Il medico specialista in medicina nucleare deve stabilire quando il paziente può lasciare l’area controllata dell’ospedale, vale a dire il momento in cui l’esposizione alle radiazioni di terze parti non supera le soglie regolamentari.
Dopo la somministrazione di Lutathera, i pazienti devono essere incoraggiati a urinare il più frequentemente possibile. Nel giorno dell’infusione e in quello seguente, allo scopo di facilitare l’eliminazione del medicinale, i pazienti devono essere sollecitati a bere notevoli quantità di acqua (1 bicchiere ogni ora). I pazienti devono essere incoraggiati anche a defecare ogni giorno e, ove necessario, ad aiutarsi con un lassativo. L’urina e le feci devono essere smaltite conformemente alle normative nazionali.
A meno che non vi sia contaminazione cutanea del paziente dovuta, ad esempio, a fuoriuscite dal sistema di infusione o a incontinenza urinaria, non ci si attendono contaminazioni di radioattività della cute o della massa di materiale vomitato. Tuttavia, durante le normali cure mediche o gli esami con dispositivi medici o altri strumenti vengono a contatto con la cute (ad es., elettrocardiogramma [ECG]), si consiglia di osservare misure di protezione di base, come indossare guanti, applicare materiali/elettrodi prima di avviare l’infusione del radiofarmaco e sostituirli una volta terminate le misurazioni, e, infine, monitorare il livello di radioattività dell’apparecchiatura dopo l’uso.
Prima di dimettere il paziente, il medico specialista in medicina nucleare deve spiegargli(le) le necessarie regole di radioprotezione a cui attenersi durante le interazioni con altri membri della stessa famiglia e altre persone in generale, e le precauzioni generali che il paziente deve seguire durante le attività quotidiane dopo il trattamento (come indicato nel prossimo paragrafo e nel foglio illustrativo) per ridurre al minimo l’esposizione alle radiazioni di altre persone.
Nei 7 giorni successivi ad ogni somministrazione di Lutathera, deve essere limitata la stretta vicinanza (meno di 1 metro) ad altre persone. Nel caso di bambini e/o donne in gravidanza, la stretta vicinanza (meno di 1 metro) dovrà essere limitata a meno di 15 minuti al giorno per un periodo di 7 giorni. I pazienti devono dormire in una camera da letto separata dalle altre persone per un periodo di 7 giorni dopo ogni somministrazione di Lutathera. I pazienti devono dormire in una camera da letto separata dai bambini e/o dalle donne in gravidanza per 15 giorni.
Misure consigliate in caso di stravaso
Si devono indossare guanti impermeabili monouso. L’infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente ed il dispositivo di somministrazione (catetere, ecc.) rimosso. Informare il medico specialista in medicina nucleare e il radiofarmacista.
Tutti i materiali del dispositivo di somministrazione devono essere conservati per potere misurare la radioattività residua, l’attività effettivamente somministrata, e deve essere determinata la dose assorbita. L’area di stravaso deve essere delimitata con una penna indelebile e, se possibile, se ne deve fare una foto. Inoltre, si raccomanda di registrare il tempo e il volume stimato dello stravaso.
Per continuare l’infusione di Lutathera, è obbligatorio utilizzare un nuovo catetere, eventualmente inserendolo in un accesso venoso controlaterale.
Nessun medicinale supplementare può essere somministrato omolateralmente alla sede dello stravaso. Al fine di accelerare la dispersione del medicinale e prevenire la sua stagnazione nei tessuti, si raccomanda di aumentare il flusso sanguigno sollevando il braccio interessato. A seconda del caso, deve essere presa in considerazione l’aspirazione del liquido di stravaso, un’iniezione di lavaggio con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), o l’applicazione di compresse calde o di un impacco caldo al sito di infusione per accelerare la vasodilatazione.
Si devono trattare eventuali sintomi, in particolare l’infiammazione e/o il dolore. A seconda della situazione, il medico specialista in medicina nucleare deve informare il paziente circa i rischi connessi alle lesioni da stravaso e fornire suggerimenti circa i possibili trattamenti e le necessarie esigenze di follow-up. L’area di stravaso deve essere controllata fino alla dimissione del paziente dall’ospedale. A seconda della severità dello stravaso, l’evento deve essere dichiarato come reazione avversa.
Pazienti con incontinenza urinaria
Onde evitare la dispersione di contaminazione radioattiva, durante i primi 2 giorni successivi alla somministrazione di questo medicinale, si devono adottare precauzioni particolari nei pazienti con incontinenza urinaria. Ciò include la manipolazione di qualsiasi materiale eventualmente contaminato da urina.
Pazienti con metastasi cerebrali
Poiché non sono disponibili dati di efficacia per i pazienti con metastasi cerebrali note, in questi pazienti deve essere valutato caso per caso il rapporto beneficio/rischio.
Neoplasie secondarie maligne
L’esposizione a radiazioni ionizzanti è collegata all’induzione del cancro e al potenziale sviluppo di difetti ereditari. La dose di radiazioni risultante dall’esposizione terapeutica può determinare una maggiore incidenza di cancro e di mutazioni geniche. In tutti i casi è necessario garantire che i rischi dovuti all’esposizione alle radiazioni siano inferiori a quelli derivati dalla malattia stessa.
Altri pazienti con fattori di rischio
I pazienti con una delle seguenti condizioni sono più inclini a sviluppare reazioni avverse. Pertanto, si raccomanda una maggior frequenza nel monitoraggio di questi pazienti durante il trattamento. In caso di tossicità modificante la dose, fare riferimento alla Tabella 3.
Metastasi ossee;
Precedenti radioterapie metaboliche oncologiche con composti con (131I) o qualsiasi altra terapia che utilizza sorgenti radioattive non schermate; Storia di altre neoplasie, a meno che il paziente non sia considerato in remissione da almeno 5 anni.
Avvertenze e precauzioni specifiche per la somministrazione concomitante di una soluzione amminoacidica nefroprotettiva Iperkaliemia
Nei pazienti in trattamento con arginina e lisina può verificarsi un aumento transitorio dei livelli sierici di potassio, che solitamente rientrano nell’intervallo di normalità entro 24 ore dall’inizio dell’infusione della soluzione amminoacidica.
I livelli sierici di potassio devono essere valutati prima di ogni somministrazione di soluzione amminoacidica. In caso di iperkaliemia, verificare l’anamnesi del paziente per iperkaliemia e le terapie concomitanti. L’iperkaliemia deve conseguentemente essere corretta prima di iniziare l’infusione.
In caso di pre-esistente iperkaliemia clinicamente significativa, un secondo monitoraggio deve confermare che l’iperkaliemia è stata corretta con successo, prima dell’infusione di una soluzione amminoacidica. Il paziente deve essere strettamente monitorato per segni e sintomi di iperkaliemia, ad es. dispnea, debolezza, intorpidimento, dolore toracico e manifestazioni cardiache (anomalie di conduzione e aritmie cardiache). Deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) prima di dimettere il paziente.
Durante l’infusione devono essere monitorati i parametri vitali indipendentemente dai livelli sierici basali di potassio. Il giorno dell’infusione i pazienti devono essere istruiti a bere notevoli quantità di acqua (almeno 1 bicchiere ogni ora) per rimanere idratati e facilitare l’escrezione di potassio sierico in eccesso.
Nel caso in cui i sintomi di iperkaliemia si sviluppino durante l’infusione della soluzione amminoacidica, devono essere adottate le opportune misure correttive. In caso di iperkaliemia severa sintomatica, deve essere considerata la sospensione dell’infusione della soluzione amminoacidica, considerando il rapporto beneficio/rischio tra la protezione renale e l’iperkaliemia acuta.
A causa delle potenziali complicazioni cliniche legate al sovraccarico di liquidi, si deve prestare cautela nell’uso di arginina e lisina in pazienti con insufficienza cardiaca severa definita di grado III o IV secondo la classificazione della NYHA (New York Heart Association). I pazienti con insufficienza cardiaca severa definita di grado III o IV secondo la classificazione della NYHA devono essere trattati solo dopo un’attenta valutazione del benefico/rischio, tenendo conto del volume e dell’osmolalità della soluzione di amminoacidi.
Acidosi metabolica
È stata osservata acidosi metabolica con l’utilizzo di soluzioni amminoacidiche complesse somministrate come parte dei protocolli di nutrizione parenterale totale (TPN). Le modifiche dell’equilibrio acido-base alterano l’equilibrio del potassio extra-intracellulare e un rapido aumento del potassio nel plasma può essere associato allo sviluppo di acidosi.
Avvertenze speciali
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene fino a 3,5 mmol (81,1 mg) di sodio per dose, equivalente al 4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Per le precauzioni relative al rischio ambientale vedere paragrafo 6.6.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somatostatina ed i suoi analoghi si legano competitivamente ai recettori della somatostatina e possono interferire con l’efficacia di Lutathera. Pertanto, nei 30 giorni precedenti alla somministrazione di questo medicinale, deve essere evitata la somministrazione di analoghi della somatostatina a lunga durata d’azione. Se necessario, i pazienti possono essere trattati con analoghi della somatostatina a breve durata d’azione fino a 24 ore prima della somministrazione di Lutathera.
Sussistono evidenze a favore della capacità dei corticosteroidi di indurre sottoregolazione dei recettori SST2. Pertanto, come misura cautelativa devono essere evitate ripetute somministrazioni di alte dosi di glucocorticosteroidi durante il trattamento con Lutathera. Nei pazienti con storia di uso cronico di glucocorticosteroidi di deve valutare attentamente la presenza di una sufficiente espressione del recettore della somatostatina. Non è nota l’esistenza di interazioni tra i glucocorticosteroidi usati in modo intermittente per la prevenzione di nausea e vomito durante la somministrazione di Lutathera. Pertanto, l’uso di glucocorticosteroidi come trattamento antiemetico preventivo deve essere evitato.
Nell’eventualità in cui precedenti trattamenti contro nausea e vomito siano insufficienti, potrà essere somministrata una singola dose di corticosteroidi, ciò a condizione che la somministrazione non avvenga prima dell’inizio dell’infusione di Lutathera o entro l’ora successiva alla sua conclusione.
L’assenza di inibizione o significativa induzione degli enzimi CYP450 umani e l’assenza di specifica interazione con la glicoproteina-P (trasportatore di efflusso) o con i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, e BCRP emerse negli studi pre-clinici, suggerisce una bassa probabilità di Lutathera di causare altre significative interazioni.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Quando è prevista la somministrazione di radiofarmaci ad una donna potenzialmente fertile, è importante determinarne l’eventuale stato di gravidanza. Qualsiasi donna che abbia saltato un ciclo mestruale deve essere considerata in stato di gravidanza fino a prova contraria. In caso di dubbio circa il potenziale stato di gravidanza (se la donna ha saltato un ciclo mestruale, se il ciclo mestruale è molto irregolare, ecc.), alla paziente devono essere proposte tecniche alternative che non utilizzino radiazioni ionizzanti (se disponibili). Prima dell’uso di Lutathera, deve essere escluso un eventuale stato di gravidanza con un test adeguato/validato.
Contraccezione nei maschi e nelle femmine
Lutathera può causare malformazioni fetali quando somministrato a donne in gravidanza. Durante il trattamento con Lutathera, e per un periodo minimo di 6 mesi dopo la fine del trattamento, devono essere adottate appropriate misure finalizzate a evitare una gravidanza; questo vale per pazienti di entrambi i sessi.
Gravidanza
Non sono stati condotti studi sulla funzione riproduttiva animale con lutezio (177Lu) oxodotreotide. Le procedure con radionuclidi eseguite su donne in stato di gravidanza comportano l’assorbimento di dosi di radiazioni anche per il feto. A causa del rischio associato alle radiazioni ionizzanti, l’uso di Lutathera è controindicato durante la gravidanza, accertata o sospetta, o quando lo stato di gravidanza non sia stato escluso (vedere paragrafo 4.3). Le donne in gravidanza devono essere avvisate dei rischi per il feto.
Allattamento
Non è noto se lutezio (177Lu) oxodotreotide venga escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio dovuto alle radiazioni ionizzanti per il bambino allattato. Durante il trattamento con questo medicinale deve essere evitato l’allattamento con latte materno. Se il trattamento con Lutathera durante l’allattamento con latte materno è necessario, il bambino deve essere prima svezzato.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali finalizzati a determinare gli effetti di lutezio (177Lu) oxodotreotide sulla fertilità di entrambi i sessi. Le radiazioni ionizzanti di lutezio (177Lu) oxodotreotide possono indurre effetti tossici temporanei sulle gonadi femminili e maschili. Nel caso in cui il paziente desidera avere bambini dopo il trattamento, si raccomanda di richiedere una consultazione genetica.
Prima del trattamento, è possibile parlare con i pazienti dell’opzione della crioconservazione dello sperma o degli ovociti.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lutathera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, prima di porsi alla guida o di utilizzare macchinari, si devono considerare le condizioni generali del paziente ed eventuali reazioni avverse al trattamento.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di Lutathera si basa sui dati raccolti nei pazienti sottoposti a studi clinici (studio NETTER-1 di fase III e studio Erasmus di fase I/II in pazienti olandesi) e da programmi di uso compassionevole.
Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Lutathera sono state nausea e vomito, insorti all’inizio dell’infusione, rispettivamente nel 58,9% e nel 45,5% dei pazienti. La causalità di nausea/vomito è confusa dall’effetto emetico dell’infusione concomitante di una soluzione di amminoacidi somministrata per la protezione renale.
A causa della tossicità midollare di Lutathera, le reazioni avverse più attese sono state quelle correlate a tossicità ematologica: trombocitopenia (25%), linfopenia (22,3%), anemia (13,4%), pancitopenia (10,2%).
Altre reazioni avverse molto comuni riportate includono affaticamento (27,7%) e diminuzione dell’appetito (13,4%).
Al momento dell’analisi finale dello studio NETTER-1, dopo una durata mediana del follow-up di 76 mesi per ciascun braccio dello studio, il profilo di sicurezza è rimasto coerente con quello precedentemente riportato.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 5 in base alla frequenza e alla Classificazione per sistemi e organi (SOC – System Organ Class) secondo MedDRA. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto rara (<1/10 000), e non nota (non stimabile dai dati disponibili).
Tabella 5 Frequenza delle reazioni avverse segnalate da studi clinici e sorveglianza post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Congiuntivite Infezione del tratto respiratorio Cistite Polmonite Herpes zoster Herpes zoster oftalmico Influenza Infezioni da stafilococco Batteriemia streptococcica |
|||
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Citopenia refrattaria con displasia multilineare (sindrome mielodisplastica) |
Leucemia mieloide acuta Leucemia acuta Leucemia mielomonocitica cronica |
||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia2 Linfopenia3 Anemia4 Pancitopenia | Leucopenia5 Neutropenia6 |
Citopenia refrattaria con displasia unilineare Anemia nefrogenica Insufficienza midollare Porpora trombocitopenica |
|
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Angioedema | ||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo secondario | Ipotiroidismo Diabete mellito Crisi carcinoide Iperparatiroidismo | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito | Iperglicemia Deidratazione Ipomagnesiemia Iponatriemia |
Ipoglicemia Ipernatremia Ipofosfatemia Sindrome da lisi tumorale Ipercalcemia Ipocalcemia Ipoalbuminemia Acidosi metabolica |
|
| Disturbi psichiatrici | Disturbi del sonno | Ansia Allucinazione Disorientamento | ||
| Disturbi del sistema nervoso | Capogiro Disgeusia Mal di testa10 Letargia Sincope |
Formicolio Encefalopatia epatica Parestesia Parosmia Sonnolenza Compressione del midollo spinale |
||
| Patologie dell’occhio | Patologie dell’occhio | |||
|
Disturbi dell’orecchio e del labirinto |
Vertigine | |||
| Patologie cardiache | Elettrocardiogramma con prolungamento dell’intervallo QT |
Fibrillazione atriale Palpitazioni Infarto miocardico Angina pectoris Shock cardiogeno |
| Patologie vascolari | Ipertensione7 Arrossamento cutaneo Vampate di calore Ipotensione |
Vasodilatazione Estremità fredde Pallore Ipotensione ortostatica Flebite |
||
|---|---|---|---|---|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea |
Dolore orofaringeo Versamento pleurico Aumento dell’espettorato Sensazione di soffocamento |
||
| Patologie gastrointestinali | Nausea Vomito |
Distensione addominale Diarrea Dolore addominale Costipazione Dolore addominale superiore Dispepsia Gastrite |
Bocca secca Flatulenza Ascite Dolore gastrointestinale Stomatite Ematochezia Fastidio addominale Blocco intestinale Colite Pancreatite acuta Emorragia rettale Melena Dolore addominale inferiore Ematemesi Ascite emorragica Ileo |
|
| Patologie epatobiliari | Iperbilirubinemia9 |
Diminuzione degli enzimi pancreatici Lesione epatocellulare Colestasi Congestione epatica Insufficienza epatica |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia |
Eruzione cutanea Secchezza della cute Gonfiore del viso Iperidrosi Prurito diffuso |
||
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore muscoloscheletrico8 Spasmo muscolare | |||
| Patologie renali e urinarie | Danno renale acuto Ematuria Insufficienza renale Proteinuria |
Leucocituria Incontinenza urinaria Diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare Malattia renale Insufficienza prerenale acuta Compromissione renale |
||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento1 |
Reazione al sito di iniezione11 Edema periferico Dolore al sito di somministrazione Brividi Sindrome simil-influenzale |
Massa al sito di iniezione Fastidio al torace Dolore toracico Piressia Malessere Dolore Decesso Sensazioni anomale |
| Esami diagnostici |
Aumento della creatinemia Aumento di GGT* Aumento di ALT** Aumento di AST*** Aumento di ALP**** ematica |
Diminuzione della potassiemia Aumento dell’uremia Aumento dell’emoglobina glicosilata Diminuzione dell’ematocrito Proteinuria Dimagrimento Aumento della creatinfosfochinasi ematica Aumento della lattato deidrogenasi ematica Catecolamine ematiche Aumento della proteina c-reattiva |
||
|---|---|---|---|---|
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Frattura della clavicola | |||
| Procedure mediche e chirurgiche | Trasfusione |
Drenaggio della cavità addominale Dialisi Inserimento di sondino gastrointestinale Posizionamento di stent Drenaggio di ascesso Prelievo di midollo osseo Polipectomia |
||
| Circostanze sociali | Disabilità fisica |
1 Include astenia e affaticamento
2 Include trombocitopenia e diminuzione della conta delle piastrine
3 Include linfopenia e diminuzione della conta dei linfociti
4 Include anemia e diminuzione dell’emoglobina
5 Include leucopenia e diminuzione dei leucociti
6 Include neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili
7 Include ipertensione e crisi ipertensiva
8 Include artralgia, dolore delle estremità, mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico del torace e dolore al collo 9 Include aumento della bilirubinemia e iperbilirubinemia
10 Include mal di testa ed emicrania
11 Include reazione al sito di iniezione, ipersensibilità al sito di iniezione, indurimento del sito di iniezione, gonfiore del sito di iniezione *Gamma-glutamiltransferasi
**Alanina aminotransferasi
***Aspartato aminotransferasi
****Fosfatasi alcalina
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Tossicità del midollo osseo
La tossicità del midollo osseo (mielo/ematossicità) si è manifestata con riduzioni reversibili/transitorie delle conte ematiche di tutte le linee linfocitarie (citopenie in tutte le combinazioni, come pancitopenia, bicitopenia, monocitopenia isolata – anemia, neutropenia, linfocitopenia e trombocitopenia). Nonostante sia stata riportata una significativa deplezione selettiva delle cellule B, dopo la radioterapia recettoriale con peptidi marcati (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT) non è stato osservato alcun aumento del tasso di incidenza delle complicanze infettive. A seguito del trattamento con Lutathera, sono stati segnalati casi di patologie ematologiche irreversibili, come neoplasie ematiche premaligne e maligne (ad esempio, rispettivamente, sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta).
Nefrotossicità
Lutezio (177Lu) oxodotreotide viene escreto dal rene.
Il progressivo deterioramento a lungo termine della funzione di filtrazione glomerulare dimostrata negli studi clinici, conferma che la nefropatia correlata a Lutathera è una patologia renale cronica che si sviluppa progressivamente per mesi o anni dopo l’esposizione. Prima del trattamento con Lutathera nei pazienti con compromissione renale da lieve e moderata, si raccomanda di valutare il rapporto beneficio/rischio individuale. Per ulteriori dettagli, vedere i paragrafi 4.2 (Tabella 3) e 4.4. L’uso di Lutathera è controindicato in pazienti con insufficienza renale severa (vedere paragrafo 4.3).
Crisi ormonali
Raramente sono state osservate crisi ormonali correlate al rilascio di sostanze bioattive (probabilmente dovute a lisi di cellule tumorali neuroendocrine), che comunque si sono risolte dopo adeguato trattamento medico (paragrafo 4.4).
Segnalazione di reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Poiché questo medicinale viene fornito come prodotto a singola dose e pronto all’uso contenente una quantità di radioattività predefinita, il sovradosaggio con Lutathera è improbabile. In caso di sovradosaggio è prevedibile un aumento della frequenza delle reazioni avverse correlate a radiotossicità.
In caso di somministrazione di un sovradosaggio di radiazioni con Lutathera, ove possibile, la dose assorbita dal paziente deve essere ridotta stimolando l’escrezione corporea del radionuclide tramite diuresi forzata e frequente svuotamento della vescica nel corso delle prime 48 ore dopo l’infusione. In tali circostanze, può essere utile calcolare l’effettiva dose applicata.
Ogni settimana, nelle successive 10 settimane, devono essere effettuati i seguenti esami di laboratorio: Monitoraggio ematologico: globuli bianchi, piastrine ed emoglobina
Monitoraggio ematochimico: creatinina sierica e glicemia.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Radiofarmaci terapeutici, Altri radiofarmaci terapeutici, codice ATC: V10XX04 Meccanismo d’azione
Lutezio (177Lu) oxodotreotide ha un’alta affinità per i recettori di sottotipo 2 (sst2) della somatostatina. Si lega alle cellule maligne che sovraesprimono i recettori sst2.
Lutezio-177 è un radionuclide a emissione β con profondità massima di penetrazione nel tessuto di 2,2 mm (profondità media di penetrazione di 0,67 mm), sufficiente per uccidere cellule tumorali target con limitato effetto sulle cellule normali vicine.
Effetti farmacodinamici
Alla concentrazione utilizzata (circa 10 μg/mL in totale, sia per la forma libera sia per quella marcata), il peptide oxodotreotide non esercita alcun effetto farmacodinamico clinicamente rilevante.
Efficacia e sicurezza clinica
Lo studio NETTER-1 di fase III, multicentrico stratificato, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, controllato con comparatore attivo, ha confrontato il trattamento con Lutathera (4 dosi da 7 400 MBq ogni 8 settimane), co-somministrato con una soluzione di amminoacidi e la migliore terapia di supporto (BSC; 30 mg di octreotide a rilascio di lunga durata [LAR] ogni 4 settimane per il controllo dei sintomi, sostituto da octreotide a breve durata d’azione negli intervalli di 4 settimane prima della somministrazione di Lutathera), con octreotide LAR a dose elevata (60 mg ogni 4 settimane) in pazienti con tumori carcinoidi dell’intestino medio, progressivi, inoperabili, positivi al recettore della somatostatina. L’endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata secondo criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1), basata su una valutazione radiologica indipendente. Gli endpoint secondari hanno incluso il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla progressione tumorale (TTP), la sicurezza e la tollerabilità del medicinale, e la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL).
Al momento dell’analisi primaria, 229 pazienti erano stati randomizzati per ricevere Lutathera (n=116) o octreotide LAR a dose elevata (n=113). Le caratteristiche demografiche e di base della malattia erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento con un’età mediana di 64 anni e l’82,1% di pazienti caucasici nella popolazione generale.
Al momento dell’analisi primaria della PFS (data di cut-off 24 luglio 2015), il numero di progressioni della malattia o di decessi confermati centralmente è stato di 21 eventi nel braccio Lutathera e di 70 eventi nel braccio octreotide LAR a dose elevata (Tabella 6). La PFS è stata significativamente diversa (p<0,0001) tra i bracci di trattamento. Alla data di cut-off la PFS mediana per Lutathera non era stata raggiunta, mentre la PFS mediana per octreotide LAR a dose elevata è stata di 8,5 mesi. Il rischio relativo per il braccio Lutathera è stato di 0,18 (IC 95%: 0,11 – 0,29) rispetto al braccio octreotide LAR a dose elevata, indicando una riduzione dell’82% del rischio di progressione della malattia o morte a favore del braccio Lutathera.
Tabella 6 PFS osservata nello studio di fase III NETTER-1 in pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell’intestino medio – data di cut-off 24 luglio 2015 (set di analisi completo [Full Analysis Set, FAS], N=229) Trattamento
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Lutathera e octreotide LAR |
Octreotide LAR a dose elevata |
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|---|---|---|
| N | 116 | 113 |
| Pazienti con eventi | 21 | 70 |
| Pazienti statisticamente | 95 | 43 |
| censurati | ||
| Mediana in mesi (IC 95%) | Non raggiunta | 8,5 (5,8; 9,1) |
Valore p del test Log-rank <0,0001 Rischio relativo (IC 95%) 0,177 (0,108; 0,289)
N: numero di pazienti, IC: intervallo di confidenza.
Il grafico di Kaplan-Meier della PFS per il set di analisi completo (FAS) alla data di cut-off 24 luglio 2015 è riportato in Figura 3.
Figura 3 Curve Kaplan-Meier relative alla PFS per pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell’intestino medio – data di cut-off 24 luglio 2015 (studio di fase III NETTER-1; FAS, N=229) <.. image removed ..> Alla data di cut-off per l’analisi statistica post-hoc (data di cut-off 30 giugno 2016), inclusi due ulteriori pazienti randomizzati (N=231), il numero di progressioni della malattia o di decessi confermati centralmente è stato di 30 eventi nel braccio Lutathera e di 78 eventi nel braccio octreotide LAR a dose elevata (Tabella 7). La PFS è stata significativamente diversa (p<0,0001) tra i bracci di trattamento. La PFS mediana è stata di 28,4 mesi per il braccio Lutathera mentre la PFS mediana per il braccio octreotide LAR a dose elevata è stata di 8,5 mesi. Il rischio relativo per il braccio Lutathera è stato di 0,21 (95% IC: 0,14 – 0,33) rispetto al braccio octreotide LAR a dose elevata, indicando una riduzione del 79% del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del braccio Lutathera.
Tabella 7 PFS osservata nello studio di fase III NETTER-1 in pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell’intestino medio – data di cut-off 30 giugno 2016 (FAS, N=231) Trattamento
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Lutathera con octreotide LAR |
Octreotide LAR a dose elevata |
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|---|---|---|
| N | 117 | 114 |
| Pazienti con eventi | 30 | 78 |
| Pazienti censiti | 87 | 36 |
| Mediana in mesi (IC 95%) | 28,4 (28,4; NE) | 8,5 (5,8; 11,0) |
Valore p del test Log-rank <0,0001 Rischio relativo (IC 95%) 0,214 (0,139; 0,331)
N: numero di pazienti, IC: intervallo di confidenza.
Il grafico di Kaplan-Meier della PFS per il set di analisi completo (FAS) alla data di cut-off 30 giugno 2016 è riportato in Figura 4.
Figure 4 Curve Kaplan-Meier relative alla PFS per pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell’intestino medio – data di cut-off 30 giugno 2016 (studio di fase III NETTER-1; FAS, N=231) <.. image removed ..> Al momento dell’analisi ad interim della sopravvivenza globale (OS) (data di cut-off 24 luglio 2015), sono stati registrati 17 decessi nel braccio Lutathera e 31 decessi nel braccio octreotide LAR a dose elevata, con un rischio relativo di 0,459 (IC 99,9915%: 0,140; 1,506) a favore del braccio Lutathera. Alla data di cut-off, l’OS mediana non era stata raggiunta nel braccio Lutathera mentre nel braccio octreotide LAR a dose elevata è stata di 27,4 mesi. I risultati ad interim dell’OS non hanno raggiunto la significatività statistica. Un aggiornamento condotto a distanza di circa un anno (data di cut-off 30 giugno 2016), inclusi due ulteriori pazienti randomizzati (N=231), ha mostrato una tendenza simile con 28 decessi nel braccio Lutathera e 43 decessi nel braccio octreotide LAR a dose elevata, con un rischio relativo di 0,536 a favore del braccio Lutathera. Alla data di cut-off, l’OS mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio Lutathera mentre nel braccio con octreotide LAR a dose elevata è stata di 27,4 mesi.
Al momento dell’analisi finale dell’OS, avvenuta 5 anni dopo l’ultimo paziente randomizzato (N=231, data di cut-off 18 gennaio 2021), la durata mediana del follow-up era di 76 mesi in ciascun braccio dello studio. Ci sono stati 73 decessi nel braccio Lutathera (62,4%) e 69 decessi nel braccio octreotide LAR a dose elevata (60,5%), con un rischio relativo di 0,84 (IC 95%: 0,60, 1,17; p=0,3039 Log-rank test non stratificato, a due code) a favore del braccio Lutathera. Nei pazienti randomizzati al braccio Lutathera l’OS mediana si è prolungata in misura clinicamente rilevante di 11,7 mesi rispetto ai pazienti randomizzati al braccio octreotide LAR a dose elevata, con una OS mediana rispettivamente di 48,0 mesi (IC 95%: 37,4; 55,2) e 36,3 mesi (IC 95%: 25,9; 51,7). I risultati finali dell’OS non hanno raggiunto la significatività statistica. Il 22,8% dei pazienti nel braccio octreotide LAR a dose elevata ha ricevuto una successiva terapia con radioligandi [incluso lutezio (177Lu) oxodotreotide] entro 24 mesi dalla randomizzazione e il 36% dei pazienti entro la data di cut-off finale per l’OS, che insieme ad altri fattori può aver influenzato l’OS in questo sottogruppo di pazienti.
Per stimare ulteriormente l’effetto del trattamento, in presenza di rischi non proporzionali, al momento dell’analisi finale dell’OS è stata eseguita un’analisi di sensibilità supplementare (tempo medio di sopravvivenza limitato). A 60 mesi dalla randomizzazione, il beneficio medio in termini di OS è stato di 5,1 mesi (IC 95%: -0,5, 10,7) più lungo nel braccio Lutathera rispetto al braccio octreotide LAR a dose elevata.
Il grafico di Kaplan-Meier dell’OS per il set di analisi completo (FAS) alla data di cut-off 18 gennaio 2021 è riportato in Figura 5.
Probabilità libera da eventi (%)
Figure 5 Curve Kaplan-Meier relative all’OS per pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell’intestino medio – data di cut-off 18 gennaio 2021 (studio di fase III NETTER-1; FAS, N=231) Numero di soggetti a rischio (a)
(b) Tempo dalla randomizzazione (mesi)
+ Tempi censorizzati
++(a) Lutathera
○○(b) Octreotide LAR
<.. image removed ..> Tabella 8 OS osservata nello studio di fase III NETTER-1 in pazienti con tumori carcinoidi progressivi dell’intestino medio (FAS) mediante l’analisi del tempo medio di sopravvivenza limitato (RMST)
| Lutathera e octreotide LAR N=117 | Octreotide LAR a dose elevata N=114 | ||
|---|---|---|---|
| 24 mesi | Decessi, n (%) | 26 (22,2) | 39 (34,2) |
| RMST (IC 95%) | 21,2 (20,2; 22,3) | 19,3 (18,0; 20,7) | |
| Differenza (IC 95%) | 1,9 (0,1; 3,6) | ||
| 36 mesi | Decessi, n (%) | 41 (35,0) | 51 (44,7) |
| RMST (IC 95%) | 29,7 (27,.7; 31,6) | 26,0 (23,7; 28,3) | |
| Differenza (IC 95%) | 3,7 (0,7; 6,7) | ||
| 48 mesi | Decessi, n (%) | 53 (45,3) | 58 (50,9) |
| RMST (IC 95%) | 36,2 (33,4; 39,0) | 31,5 (28,3; 34,8) | |
| Differenza (IC 95%) | 4,6 (0,3; 8,9) | ||
| 60 mesi | Decessi, n (%) | 65 (55,6) | 63 (55,3) |
| RMST (IC 95%) | 41,2 (37,6; 44,9) | 36,1 (31,9; 40,4) | |
| Differenza (IC 95%) | 5,1 (-0,5; 10,7) | ||
La qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) è stata valutata tramite il questionario sulla qualità della vita dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC QLQ-C30) (strumento generico) e il relativo modulo per i tumori neuroendocrini (EORTC QLQ-GI.NET-21).
I risultati indicano un miglioramento generale della qualità della vita correlata alla salute complessiva fino a 84 settimane nei pazienti del braccio di trattamento con Lutathera rispetto ai pazienti nel braccio octreotide LAR a dose elevata.
Lo studio di fase I/II Erasmus è stato uno studio in aperto, monocentrico, a braccio singolo per valutare l’efficacia di Lutathera (7 400 MBq somministrati per 4 volte ogni 8 settimane) in co-somministrazione con una soluzione di amminoacidi in pazienti con tumori positivi al recettore della somatostatina. L’età media dei pazienti arruolati nello studio è stata di 60 anni. La maggior parte dei pazienti era di nazionalità olandese (811), mentre i restanti (403) provenivano da vari paesi europei e non-europei. L’analisi principale è stata condotta su 811 pazienti olandesi con diversi tipi tumorali positivi al recettore della somatostatina. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) (che include la risposta completa [CR] e la risposta parziale [PR] secondo i criteri di RECIST) e la durata della risposta (DoR) relativi al set di analisi completo (FAS) della popolazione olandese con NET gastroenteropancreatici (GEP) e bronchiali (360 pazienti), e per tipo di tumore, sono presentati in Tabella 9.
Tabella 9 Migliore risposta, ORR e DoR osservati nello studio di fase I/II Erasmus nei pazienti olandesi con NET-GEP e bronchiali – (FAS, N = 360)
| N |
CR n % |
n |
PR % |
N |
SD % |
ORR | DoR (mesi) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tipo di tumore | n | IC 95% | Mediana | IC 95% | ||||||||||
| Tutti* | 360 | 11 | 3% | 151 | 42% | 183 | 51% | 162 | 45% | 40% | 50% | 16,3 | 12,2 | 17,8 |
| Bronchiale | 19 | 0 | 0% | 7 | 37% | 11 | 58% | 7 | 37% | 16% | 62% | 23,9 | 1,7 | 30,0 |
| Pancreatico | 133 | 7 | 5% | 74 | 56% | 47 | 35% | 81 | 61% | 52% | 69% | 16,3 | 12,1 | 21,8 |
| Intestino | ||||||||||||||
| anteriore** | 12 | 1 | 8% | 6 | 50% | 4 | 33% | 7 | 58% | 28% | 85% | 22,3 | 0,0 | 38,0 |
| Intestino | ||||||||||||||
| medio | 183 | 3 | 2% | 58 | 32% | 115 | 63% | 61 | 33% | 27% | 41% | 15,3 | 10,5 | 17,7 |
| Intestino | ||||||||||||||
| posteriore | 13 | 0 | 0% | 6 | 46% | 6 | 46% | 6 | 46% | 19% | 75% | 17,8 | 6,2 | 29,9 |
CR = risposta completa; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile; ORR = tasso di risposta obiettiva (CR + PR); DoR = durata della risposta * Comprende intestino anteriore, medio e posteriore; ** NET dell’ intestino anteriore diversi da quelli bronchiali e pancreatici Il valore mediano complessivo della PFS e dell’OS per il set d’analisi completo (FAS) della popolazione olandese con NET-GEP e bronchiali (360 pazienti), e per tipo di tumore, sono riportati in Tabella 10.
Tabella 10 PFS e OS osservati nello studio di fase I/II Erasmus nei pazienti olandesi con NET-GEP e bronchiali (FAS, N = 360)
|
PFS Tempo (mesi) |
OS Tempo (mesi) |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mediana | IC 95% | Mediana | IC 95% | ||||
| Tutti* | 360 | 28,5 | 24,8 | 31,4 | 61,2 | 54,8 | 67,4 |
| Bronchiale | 19 | 18,4 | 10,4 | 25,5 | 50,6 | 31,3 | 85,4 |
| Pancreatico | 133 | 30,3 | 24,3 | 36,3 | 66,4 | 57,2 | 80,9 |
| Intestino anteriore** | 12 | 43,9 | 10,9 | 21,3 | |||
| Intestino medio | 183 | 28,5 | 23,9 | 33,3 | 54,9 | 47,5 | 63,2 |
| Intestino posteriore | 13 | 29,4 | 18,9 | 35,0 | |||
PFS = sopravvivenza libera dalla progressione; OS = sopravvivenza globale
* Comprende intestino anteriore, medio e posteriore; ** NET dell’ Intestino anteriore diversi da quelli bronchiali e pancreatici Nello studio di fase I/II Erasmus 188 pazienti (52%) hanno ricevuto e 172 (48%) non hanno ricevuto la terapia concomitante con octreotide LAR durante il trattamento con Lutathera. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa della PFS tra il sottogruppo di pazienti che non ha ricevuto octreotide LAR (25,4 mesi [IC 95% 22,8 – 30,6]) rispetto al sottogruppo che ha ricevuto il trattamento concomitante con octreotide LAR (30,9 mesi [IC 95% 25,6 – 34,8]) (p = 0,747).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lutathera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di NET-GEP (eccetto per neuroblastoma, neuroganglioblastoma e feocromocitoma). Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Questo medicinale viene somministrato per via endovenosa ed è immediatamente e completamente biodisponibile.
Captazione da parte degli organi
Dopo 4 ore dalla somministrazione, il profilo di distribuzione di lutezio (177Lu) oxodotreotide mostra una rapida captazione in reni, lesioni tumorali, fegato, milza, e, in alcuni pazienti, in ipofisi e tiroide. La co-somministrazione di una soluzione di amminoacidi riduce la captazione renale, migliorando l’eliminazione della radioattività (vedere paragrafo 4.4). Studi di biodistribuzione mostrano che lutezio (177Lu) oxodotreotide viene rapidamente eliminato dal sangue.
Un’analisi effettuata sul plasma umano per determinare l’entità del legame con le proteine plasmatiche di un composto non-radioattivo (lutezio (175Lu) oxodotreotide) ha mostrato che circa il 50% del composto è legato alle proteine plasmatiche.
Non è stata osservata transchelazione di lutezio da lutezio (175Lu) oxodotreotide nelle proteine sieriche. Biotrasformazione Dall’analisi dei campioni di urina di 20 pazienti inclusi nel sottostudio di dosimetria, farmacocinetica e ECG dello studio di fase III NETTER-1, è emerso che lutezio (177Lu) oxodotreotide è scarsamente metabolizzato ed è principalmente escreto come composto intatto per via renale.
Le analisi di cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) su campioni di urina raccolti fino a 48 ore dopo l’infusione hanno mostrato che la purezza radiochimica di lutezio (177Lu) oxodotreotide è prossima al 100% nella maggior parte dei campioni analizzati (con il più basso grado di purezza radiochimica maggiore del 92%), indicando che il composto viene eliminato con le urine essenzialmente come composto intatto.
Tale evidenza conferma quanto precedentemente osservato nello studio di fase I/II Erasmus, in cui l’analisi HPLC di un campione di urina raccolto 1 ora dopo la somministrazione di lutezio (177Lu) oxodotreotide da un paziente che stava ricevendo 1,85 MBq di lutezio (177Lu) oxodotreotide ha evidenziato che la principale aliquota del composto (91%) è stata escreta intatta.
Tali evidenze sono supportate dai dati del metabolismo in vitro in epatociti umani, nei quali non si è osservata alcuna degradazione metabolica di lutezio (175Lu) oxodotreotide.
Eliminazione
In base ai dati raccolti durante gli studi Erasmus di fase I/II e NETTER-1 di fase III, lutezio (177Lu) oxodotreotide viene principalmente eliminato per escrezione renale: circa il 60% del medicinale viene eliminato con le urine entro 24 ore, e circa il 65% entro 48 ore dalla somministrazione.
Pazienti anziani
Non è stato determinato il profilo farmacocinetico nei pazienti anziani (≥75 anni). Nessun dato disponibile.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi tossicologici nei ratti hanno dimostrato che una singola iniezione endovenosa fino a 4 550 MBq/kg è stata ben tollerata senza occorrenza di decessi. Testando il composto freddo (lutezio (175Lu) oxodotreotide non radioattivo) dopo singola iniezione endovenosa in ratti e cani a dose fino a 20 000 µg/kg (ratti) e 3 200 µg/kg (cani), il composto freddo è risultato ben tollerato in entrambe le specie senza occorrenza di decessi. Non è stata osservata tossicità con 4 somministrazioni ripetute, una ogni 2 settimane, del componente freddo alla dose di 1 250 µg/kg nei ratti e di 80 µg/kg nei cani.
Questo medicinale non è destinato alla somministrazione regolare o continuativa.
Non sono stati condotti studi di mutagenicità né studi di carcinogenesi a lungo termine.
I dati non-clinici relativi al componente freddo (lutezio (175Lu) oxodotreotide non radioattivo) basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta e genotossicità, non hanno rivelato specifici rischi per gli esseri umani.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido acetico Sodio acetato Acido gentisico Acido ascorbico Acido pentetico Sodio cloruro Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 4.2.
06.3 Periodo di validità
72 ore dalla data e ora di calibrazione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
Conservare nella confezione originale per la protezione anti-radiazioni ionizzanti (schermatura di piombo).
La conservazione dei radiofarmaci deve essere conforme alle normative nazionali sui materiali radioattivi.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro Tipo I, trasparente e incolore, chiuso con un tappo in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio.
Ogni flaconcino contiene un volume che varia da 20,5 a 25,0 mL di soluzione, corrispondente a un’attività di 7 400 MBq alla data e ora di infusione.
Il flaconcino è racchiuso all’interno di un contenitore in piombo per la schermatura protettiva.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Solo per uso singolo.
Avvertenze generali
I radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e somministrati solo da personale autorizzato e in strutture cliniche appositamente designate. La ricezione, la conservazione, l’utilizzo, il trasferimento e lo smaltimento sono soggetti alle normative e/o alle appropriate autorizzazioni delle autorità competenti.
I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare le norme di radioprotezione e i requisiti di qualità farmaceutica. Devono essere adottate adeguate precauzioni di asepsi.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12.
Se, in qualsiasi momento durante la preparazione di questo medicinale viene compromessa l’integrità del contenitore in piombo o del flaconcino, il medicinale non deve essere utilizzato.
Le procedure di somministrazione devono essere condotte in modo da ridurre al minimo il rischio di contaminazione del medicinale e di irradiazione degli operatori. È obbligatoria un’adeguata schermatura.
Durante la manipolazione del medicinale è necesssario indossare guanti impermeabili e adottare le opportune tecniche di asepsi.
La somministrazione di radiofarmaci pone rischi per altre persone derivanti dall’irradiazione all’esterno o da versamento di urine, vomito, ecc. Pertanto, devono essere adottate le precauzioni di protezione dalle radiazioni previste dalle normative nazionali.
I tassi di dosaggio di superficie e la dose accumulata dipendono da molti fattori. Le rilevazioni di radioattività sul sito di lavoro e durante le procedure sono di importanza critica e devono essere condotte per determinare in modo più preciso e istruttivo la dose complessiva al personale. Il personale sanitario è informato di limitare la durata del contatto ravvicinato con pazienti sottoposti a iniezione di Lutathera. Si raccomanda di utilizzare sistemi monitor per monitorare i pazienti.
Considerata l’emivita di lutezio-177, è particolarmente raccomandato di evitare contaminazioni interne. È necessario utilizzare guanti protettivi di alta qualità (lattice/nitrile) onde evitare qualsiasi contatto diretto con il radiofarmaco (flaconcino/siringa). Per ridurre al minimo l’esposizione alle radiazioni, rispettare sempre i principi di tempo, distanza e schermatura (riducendo la manipolazione del flaconcino e utilizzando il materiale già fornito dal produttore).
Questa preparazione può indurre una dose di radiazioni relativamente elevata nella maggior parte dei pazienti. La somministrazione di 7 400 MBq può costituire un rischio significativo per l’ambiente.
In rapporto al livello di attività somministrata, tutto ciò può rappresentare motivo di preoccupazione per tutti coloro che vivono nella stessa abitazione dei pazienti sottoposti a trattamento o, in generale, per ogni altra persona, pertanto devono essere rispettate le norme di radioprotezione (paragrafo 4.4). Al fine di evitare contaminazioni, devono essere adottate opportune precauzioni in conformità alle normative nazionali riguardanti l’attività eliminata dai pazienti.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Advanced Accelerator Applications 20 rue Diesel 01630 Saint-Genis-Pouilly Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/17/1226/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 settembre 2017 Data del rinnovo più recente: 08 luglio 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/10/2022