Minalix
Minalix (Lisdexamfetamine)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Minalix: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Minalix
01.0 Denominazione del medicinale
Minalix 20 mg capsule rigide Minalix 30 mg capsule rigide Minalix 40 mg capsule rigide Minalix 50 mg capsule rigide Minalix 60 mg capsule rigide Minalix 70 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Capsule da 20 mg: Ogni capsula contiene 20 mg di lisdexamfetamina dimesilato, equivalenti a 5,9 mg di dexamfetamina.
Capsule da 30 mg: Ogni capsula contiene 30 mg di lisdexamfetamina dimesilato, equivalenti a 8,9 mg di dexamfetamina.
Capsule da 40 mg: Ogni capsula contiene 40 mg di lisdexamfetamina dimesilato, equivalenti a 11,9 mg di dexamfetamina.
Capsule da 50 mg: Ogni capsula contiene 50 mg di lisdexamfetamina dimesilato, equivalenti a 14,8 mg di dexamfetamina.
Capsule da 60 mg: Ogni capsula contiene 60 mg di lisdexamfetamina dimesilato, equivalenti a 17,8 mg di dexamfetamina.
Capsule da 70 mg: Ogni capsula contiene 70 mg di lisdexamfetamina dimesilato, equivalenti a 20,8 mg di dexamfetamina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide (capsule)
Minalix 20 mg: Corpo giallo e cappuccio giallo, con stampati “TEV” e “20 mg” in inchiostro nero.
Minalix 30 mg: Corpo bianco e cappuccio arancione, con stampati “TEV” e “30 mg” in inchiostro nero.
Minalix 40 mg: Corpo bianco e cappuccio verde, con stampati “TEV” e “40 mg” in inchiostro nero. Minalix 50 mg: Corpo bianco e cappuccio blu, con stampati “TEV” e “50 mg” in inchiostro nero.
Minalix 60 mg: Corpo azzurro e cappuccio azzurro, con stampati “TEV” e “60 mg” in inchiostro nero.
Minalix 70 mg: Corpo blu e cappuccio arancione, con stampati “TEV” e “70 mg” in inchiostro nero.
Ogni capsula misura circa 19 mm × 6 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Minalix è indicato come parte di un programma terapeutico globale per il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) nei bambini di età pari o superiore a 6 anni quando la risposta al precedente trattamento con metilfenidato è considerata clinicamente inadeguata.
Minalix è inoltre indicato come parte di un programma terapeutico globale per il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) in adulti con sintomi preesistenti di ADHD durante l’infanzia.
Il trattamento deve essere supervisionato da uno specialista in disturbi comportamentali dell’infanzia e/o adolescenza (per i pazienti pediatrici) o da uno specialista in disturbi comportamentali (per i pazienti adulti). La diagnosi deve basarsi su un’anamnesi completa e sulla valutazione del paziente secondo i criteri attuali DSM o le linee guida ICD. La diagnosi non può basarsi esclusivamente sulla presenza di uno o più sintomi.
Negli adulti è richiesta la presenza di sintomi preesistenti di ADHD durante l’infanzia, da confermare retrospettivamente (tramite cartella clinica o, se non disponibile, mediante strumenti o interviste appropriati e strutturati). In base al giudizio clinico, i pazienti devono presentare un ADHD di gravità almeno moderata, con compromissione funzionale moderata in due o più contesti (ad esempio sociale, scolastico e/o lavorativo), che influenza diversi aspetti della vita di un individuo.
L’eziologia specifica di questa sindrome è sconosciuta e non esiste un unico test diagnostico. Una diagnosi adeguata richiede risorse mediche, psicologiche, educative e sociali.
Minalix non è indicato per tutti i pazienti con ADHD e la decisione di utilizzarlo deve considerare il profilo del paziente, inclusa una valutazione approfondita della gravità e cronicità dei sintomi, del potenziale di abuso, uso improprio o diversione e della risposta clinica a precedenti terapie farmacologiche per il trattamento dell’ADHD.
Un programma terapeutico globale include tipicamente, come appropriato, misure psicologiche, educative, comportamentali, occupazionali e sociali, oltre alla farmacoterapia, e mira a stabilizzare il paziente con una sindrome comportamentale caratterizzata da sintomi quali scarsa capacità di attenzione, distraibilità, labilità emotiva, impulsività, iperattività da moderata a grave, segni neurologici minori ed EEG anomali. L’apprendimento può essere compromesso o meno (nei pazienti pediatrici). Un adeguato inserimento scolastico è essenziale (per i pazienti pediatrici) e l’intervento psicosociale è generalmente necessario. L’uso di Minalix deve sempre avvenire in questo contesto secondo l’indicazione autorizzata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un appropriato specialista in disturbi comportamentali.
Valutazione pre-trattamento Prima della prescrizione è necessaria una valutazione di base dello status cardiovascolare del paziente, inclusi pressione arteriosa e frequenza cardiaca. Un’anamnesi completa deve documentare farmaci concomitanti, disturbi medici e psichiatrici presenti o passati, storia familiare di morte cardiaca improvvisa/inspiegata, e registrare accuratamente il peso pre-trattamento. Per i pazienti pediatrici, altezza e peso devono essere riportati su un grafico di crescita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Come nel caso di altri stimolanti, deve essere considerato il potenziale di abuso, uso improprio o diversione del Minalix (vedere paragrafo 4.4).
Monitoraggio continuo Devono essere monitorati continuamente crescita (pazienti pediatrici), status psichiatrico e status cardiovascolare (vedere anche paragrafo 4.4).
- Pressione arteriosa e frequenza cardiaca devono essere registrate ad ogni aggiustamento di
dose e almeno ogni 6 mesi. Per i pazienti pediatrici ciò deve essere registrato su una tabella dei percentili.
- Nei pazienti pediatrici: altezza, peso e appetito devono essere registrati almeno ogni 6 mesi su
una tabella di crescita.
- Negli adulti il peso deve essere registrato regolarmente.
- Lo sviluppo de novo o il peggioramento di disturbi psichiatrici preesistenti dovrebbero essere
monitorati ad ogni aggiustamento del dosaggio e poi almeno ogni sei mesi e ad ogni visita.
I pazienti devono essere monitorati per rischio di diversione, uso improprio e abuso di Minalix.
Posologia La dose deve essere personalizzata in base alle esigenze terapeutiche e alla risposta del paziente. È necessaria una titolazione attenta della dose all’inizio del trattamento con Minalix.
La dose iniziale è 30 mg una volta al giorno al mattino. Quando, a giudizio del medico, è appropriata una dose iniziale più bassa, i pazienti possono iniziare il trattamento con 20 mg una volta al giorno al mattino.
La dose può essere aumentata di 10 o 20 mg a intervalli grosso modo settimanali. Minalix deve essere somministrato per via orale alla dose efficace più bassa.
La dose massima raccomandata è 70 mg/die. Dosi maggiori non sono state studiate.
Il trattamento deve essere interrotto se i sintomi non migliorano dopo un adeguato aggiustamento del dosaggio nell’arco di un mese. Se si verificano un peggioramento paradossale dei sintomi o altri eventi avversi intollerabili, il dosaggio deve essere ridotto o interrotto.
Modo di somministrazione Minalix può essere assunto con o senza cibo.
La capsula di Minalix può essere inghiottita intera, oppure può essere aperta e l’intero contenuto può essere svuotato e mescolato con cibo morbido come lo yogurt, o in un bicchiere d’acqua o succo d’arancia. Se il contenuto contiene polvere compattata, si può usare un cucchiaio per rompere la polvere nel cibo morbido o nel liquido. Il contenuto dovrebbe essere mescolato fino a completa dispersione. Il paziente deve consumare immediatamente l’intera miscela di cibo morbido o liquido, non deve conservarla. Il principio attivo si dissolve completamente una volta disperso; tuttavia, una pellicola contenente gli ingredienti inattivi può rimanere nel bicchiere o nel contenitore una volta consumata la miscela.
Il paziente non deve assumere meno di una capsula al giorno e la singola capsula non deve essere divisa.
Se si salta la dose, l’assunzione di Minalix può riprendere il giorno successivo. Si deve evitare di assumere la dose nel pomeriggio a causa della possibilità di insonnia.
Uso a lungo termine Il trattamento farmacologico dell’ADHD può essere necessario per lunghi periodi. Il medico che sceglie di utilizzare Minalix per periodi prolungati (oltre 12 mesi) dovrebbe rivalutare l’utilità di Minalix almeno una volta all’anno e considerare periodi di prova senza farmaco per valutare le funzionalità del paziente senza farmacoterapia, preferibilmente durante periodi di assenza da scuola o dal lavoro.
Popolazione anziana I dati relativi ai pazienti anziani sono limitati. È quindi necessaria una valutazione pre-trattamento approfondita e un monitoraggio continuo della pressione arteriosa e dello status cardiovascolare (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La clearance di dexamfetamina è ridotta negli anziani, quindi può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza renale A causa della riduzione della clearance nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR da 15 a <30 mL/min/1,73 m2 o CrCl < 30 mL/min), la dose massima non dovrebbe superare i 50 mg/die. Dovrebbe essere considerata un’ulteriore riduzione del dosaggio nei pazienti sottoposti a dialisi. Lisdexamfetamina dimesilata e dexamfetamina non sono dializzabili.
Pazienti con deficit epatico Non sono stati condotti studi su pazienti con deficit epatico.
Bambini sotto i 6 anni Minalix non deve essere utilizzato nei bambini sotto i 6 anni. La sicurezza e l’efficacia prima di questa età non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità alle ammine simpaticomimetiche o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
paragrafo 6.1.
- Uso concomitante di inibitori della monoaminosossidasi (IMAO) o uso entro 14 giorni dal
trattamento con IMAO (possono verificarsi crisi ipertensive; vedere paragrafo 4.5).
- Ipertiroidismo o tirotossicosi.
- Stati di agitazione.
- Malattia cardiovascolare sintomatica.
- Arteriosclerosi avanzata.
- Ipertensione da moderata a grave.
- Glaucoma.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Abuso e dipendenza Gli stimolanti come lisdexamfetamina dimesilato possono avere un potenziale di abuso, uso improprio, dipendenza o diversione per usi non terapeutici che i medici dovrebbero considerare quando prescrivono questo prodotto. Il rischio di uso improprio può essere maggiore negli adulti (soprattutto giovani) rispetto all’uso pediatrico. Gli stimolanti dovrebbero essere prescritti con cautela ai pazienti con una storia di abuso o dipendenza da sostanze.
L’abuso di amfetamine può portare a tolleranza e dipendenza psicologica con vari gradi di comportamento anomalo. I sintomi di abuso di amfetamine possono includere dermatosi, insonnia, irritabilità, iperattività, labilità emotiva e psicosi. Sono stati riferiti sintomi da astinenza quali affaticamento e depressione.
I caregiver e/o i pazienti devono essere informati sulla corretta conservazione e sullo smaltimento del medicinale non utilizzato per prevenire la diversione (ad esempio tramite amici o parenti).
Eventi avversi cardiovascolari
Morte improvvisa in pazienti con anomalie cardiache strutturali preesistenti o altri gravi problemi cardiaci Bambini e adolescenti: È stata segnalata morte improvvisa in bambini e adolescenti che assumono stimolanti del sistema nervoso centrale, inclusi soggetti con anomalie cardiache strutturali o altri gravi problemi cardiaci. Sebbene alcuni problemi cardiaci gravi comportino di per sé un aumento del rischio di morte improvvisa, in generale i prodotti stimolanti non devono essere utilizzati in bambini o adolescenti con notevoli anomalie strutturali cardiache, cardiomiopatia, gravi anomalie del ritmo cardiaco o altri problemi cardiaci gravi che possano aumentare la vulnerabilità agli effetti simpaticomimetici di uno stimolante. Adulti: Morti improvvise, ictus e infarto miocardico sono stati segnalati in adulti che assumono farmaci stimolanti alle dosi usuali per l’ADHD. Sebbene il ruolo degli stimolanti in questi casi di adulti sia sconosciuto, gli adulti hanno una probabilità maggiore rispetto ai bambini di presentare gravi anomalie strutturali cardiache, cardiomiopatia, gravi anomalie del ritmo cardiaco, malattie coronarie o altri gravi problemi cardiaci. Gli adulti con tali anomalie generalmente non devono essere trattati con farmaci stimolanti.
Ipertensione e altre condizioni cardiovascolari I medicinali stimolanti causano un modesto aumento della pressione arteriosa media (circa 2–4 mmHg) e della frequenza cardiaca media (circa 3–6 bpm), e alcuni individui possono presentare aumenti maggiori. Sebbene tali variazioni medie non siano generalmente associate a conseguenze a breve termine, tutti i pazienti devono essere monitorati per aumenti più significativi della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. È indicata cautela nel trattamento di pazienti le cui condizioni mediche di base potrebbero essere compromesse da tali aumenti, ad esempio quelli con ipertensione preesistente, insufficienza cardiaca, infarto miocardico recente o aritmia ventricolare.
Lisdexamfetamina dimesilato ha dimostrato di prolungare l’intervallo QT in alcuni pazienti. Deve c essere usata con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT , in pazienti trattati con c farmaci che influenzano l’intervallo QT , o in pazienti con malattie cardiache preesistenti rilevanti o c disturbi elettrolitici.
L’uso di lisdexamfetamina dimesilato è controindicato nei pazienti con malattie cardiovascolari sintomatiche e anche in quelli con ipertensione da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3). Poiché la prevalenza dell’ipertensione aumenta con l’età, è necessario un monitoraggio continuo della pressione arteriosa e dello status cardiovascolare durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Cardiomiopatia Sono stati documentati casi di cardiomiopatia associata all’uso cronico di amfetamina, e anche all’uso di lisdexamfetamina.
Valutazione dello status cardiovascolare nei pazienti trattati con farmaci stimolanti Tutti i pazienti candidati al trattamento con stimolanti devono essere sottoposti ad anamnesi accurata (inclusa la valutazione della storia familiare di morte improvvisa o aritmie ventricolari) ed esame obiettivo per valutare la presenza di malattia cardiaca. Se emergono elementi suggestivi, devono essere eseguite ulteriori valutazioni cardiache (ad esempio elettrocardiogramma o ecocardiogramma). I pazienti che durante il trattamento sviluppano sintomi quali dolore toracico da sforzo, sincope inspiegata o altri sintomi suggestivi di malattia cardiaca devono essere sottoposti a valutazione cardiologica tempestiva.
Eventi avversi psichiatrici
Psicosi preesistente La somministrazione di stimolanti può esacerbare i sintomi di disturbo del comportamento e del pensiero in pazienti con disturbi psicotici preesistenti.
Disturbo bipolare Occorre particolare attenzione nell’uso di stimolanti per trattare pazienti con ADHD e comorbilità con disturbo bipolare, poiché esiste il rischio di indurre episodi misti/maniacali. Prima di iniziare il trattamento con uno stimolante, i pazienti con sintomi depressivi devono essere adeguatamente valutati per il rischio di disturbo bipolare, inclusa un’anamnesi psichiatrica dettagliata e una storia familiare di suicidio, disturbo bipolare e depressione.
Comparsa di nuovi sintomi psicotici o maniacali Sintomi psicotici o maniacali emergenti durante il trattamento, ad esempio allucinazioni, pensieri deliranti o mania, possono essere causati dagli stimolanti anche a dosi usuali in bambini e adolescenti senza precedenti di malattie psicotiche o mania. In caso di comparsa di tali sintomi deve essere considerato un possibile ruolo causale dello stimolante e può essere appropriato interrompere il trattamento.
Aggressività Comportamenti aggressivi od ostilità sono spesso osservati nei bambini e adolescenti con ADHD, e sono stati segnalati in studi clinici e nell’esperienza post-marketing di alcuni farmaci indicati per il trattamento dell’ADHD, inclusa lisdexamfetamina. Gli stimolanti possono causare comportamenti aggressivi o ostilità. I pazienti che iniziano il trattamento per l’ADHD devono essere monitorati per verificare la comparsa o il peggioramento di comportamenti aggressivi o ostilità.
Tic È stato riportato che gli stimolanti aggravano i tic motori e fonici e la sindrome di Tourette. Pertanto, l’uso di farmaci stimolanti deve essere preceduto dalla valutazione clinica per tic e sindrome di Tourette nei bambini e nelle loro famiglie.
Effetto a lungo termine sulla crescita (altezza e peso)
In bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni Gli stimolanti sono stati associati a un rallentamento dell’aumento ponderale e a una riduzione dell’altezza raggiunta. La crescita deve essere monitorata durante il trattamento e i pazienti che non crescono o non aumentano di peso come previsto possono necessitare di una sospensione del trattamento stesso. Altezza, peso e appetito devono essere registrati almeno ogni 6 mesi.
In uno studio controllato su pazienti di età compresa tra i 6 e i 17 anni, le variazioni medie (DS) del peso corporeo dopo sette settimane sono state di -2,35 (2,084) kg per lisdexamfetamina, +0,87 (1,102) kg per placebo e -1,36 (1,552) kg per metilfenidato cloridrato.
Negli adulti Gli stimolanti sono stati associati a perdita di peso. Il peso deve essere monitorato durante il trattamento con stimolanti e i pazienti che stanno perdendo peso possono necessitare di una sospensione del trattamento. Convulsioni Esistono alcune evidenze cliniche secondo cui gli stimolanti possono abbassare la soglia convulsiva in pazienti con storia di convulsioni, con anomalie EEG in assenza di convulsioni e, molto raramente, in pazienti senza storia di convulsioni né anomalie EEG. In caso di insorgenza o peggioramento di convulsioni, il trattamento deve essere interrotto.
Disturbi visivi Sono state segnalate difficoltà di accomodazione e offuscamento della vista con il trattamento stimolante.
Prescrizione e distribuzione Per ridurre il rischio di overdose del paziente, deve essere prescritta o dispensata la quantità minima possibile di lisdexamfetamina dimesilato.
Uso con altri farmaci simpaticomimetici Lisdexamfetamina dimesilato deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono altri simpaticomimetici (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente “senza di sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Inibizione enzimatica in vitro Lisdexamfetamina dimesilato non è risultata un inibitore in vitro dei principali isoenzimi umani del CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) in sospensioni microsomiali epatiche umane, né un induttore in vitro di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5 in epatociti umani freschi coltivati. Lisdexamfetamina dimesilato non è risultata un substrato in vitro per la P-gp nelle cellule MDCKII né un inibitore in vitro della P-gp nelle cellule Caco-2 ed è pertanto improbabile che sia coinvolta in interazioni cliniche con medicinali trasportati dalla pompa P-gp. Uno studio in vivo nell’uomo non ha evidenziato effetti clinicamente significativi di lisdexamfetamina dimesilato sulla farmacocinetica di medicinali metabolizzati da CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 o CYP3A.
Agenti i cui livelli ematici possono essere influenzati da lisdexamfetamina dimesilato Guanfacina a rilascio prolungato: in uno studio di interazione farmacologica, la somministrazione di guanfacina a rilascio prolungato in combinazione con lisdexamfetamina dimesilato ha determinato un aumento del 19% della concentrazione plasmatica massima (C ) di guanfacina e un aumento del 7% max dell’esposizione (area sotto la curva AUC). Tali variazioni non sono considerate clinicamente significative. In questo studio non è stato osservato alcun effetto sull’esposizione a dexamfetamina dopo co-somministrazione di guanfacina e lisdexamfetamina a rilascio prolungato.
Venlafaxina a rilascio prolungato: in uno studio di interazione farmacologica la somministrazione di 225 mg di venlafaxina a rilascio prolungato, un substrato di CYP2D6, in combinazione con 70 mg di lisdexamfetamina dimesilato ha determinato una riduzione del 9% della C e del 17% dell’AUC del max metabolita attivo primario o-desmetilvenlafaxina, e un aumento del 10% della C e del 13% max dell’AUC della venlafaxina. Dexamfetamina può essere un inibitore debole di CYP2D6. Lisdexamfetamina dimesilato non ha effetto sull’AUC e sulla C del complesso venlafaxina max eo-desmetilvenlafaxina. Questi piccoli cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi. In questo studio non è stato osservato alcun effetto sull’esposizione a dexanfetamina dopo la cosomministrazione di venlafaxina e lisdexamfetamina a rilascio prolungato.
Agenti e condizioni che alterano il pH urinario e influenzano l’escrezione urinaria e l’emivita dell’amfetamina L’acido ascorbico e altre sostanze o condizioni che acidificano le urine (diuretici tiazidici, diete ricche di proteine animali, diabete, acidosi respiratoria) aumentano l’escrezione urinaria e riducono l’emivita dell’amfetamina. Il bicarbonato di sodio e altre sostanze e condizioni che alcalinizzano le urine (diete ricche di frutta e verdura, infezioni urinarie e vomito) riducono l’escrezione urinaria e prolungano l’emivita dell’amfetamina.
Inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) L’amfetamina non deve essere somministrata durante o entro 14 giorni dalla sospensione di IMAO, poiché può aumentare il rilascio di norepinefrina e altre monoammine, causando forti mal di testa e altri segni di crisi ipertensive. Possono verificarsi effetti neurologici tossici e iperpiressia maligna, talvolta con esiti fatali (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci serotoninergici La sindrome serotoninergica è stata raramente riportata in associazione all’uso di amfetamine come lisdexamfetamina, quando somministrate insieme a farmaci serotoninergici, inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI). È stata riportata anche in caso di sovradosaggio di amfetamine, inclusa lisdexamfetamina dimesilato (vedere paragrafo 4.9).
Agenti i cui effetti possono essere ridotti dalle amfetamine Antipertensivi: le amfetamine possono ridurre l’efficacia di guanetidina o di altri farmaci antipertensivi.
Agenti i cui effetti possono essere potenziati dalle amfetamine Le amfetamine potenziano l’effetto analgesico degli analgesici narcotici.
Agenti che possono ridurre gli effetti delle amfetamine Clorpromazina: la clorpromazina blocca i recettori della dopamina e della noradrenalina, inibendo così gli effetti stimolanti centrali delle amfetamine.
Aloperidolo: l’aloperidolo blocca i recettori della dopamina, inibendo così gli effetti stimolanti centrali delle amfetamine.
Carbonato di litio: può inibire gli effetti anoressizzanti e stimolanti delle amfetamine.
Uso con alcol Sono disponibili dati limitati sulle possibili interazioni con l’alcol.
Interazioni farmaco/esami di laboratorio Le amfetamine possono causare un aumento significativo dei livelli di corticosteroidi nel plasma, più marcato nelle ore serali. L’amfetamina può interferire con la determinazione urinaria degli steroidi.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Dexamfetamina, metabolita attivo di lisdexamfetamina, attraversa la placenta. Dati da uno studio di coorte comprendente circa 5.570 gravidanze esposte ad amfetamina nel primo trimestre non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni congenite. Dati da un altro studio di coorte su circa 3.100 gravidanze esposte ad amfetamina nelle prime 20 settimane indicano un aumento del rischio di preeclampsia e parto pre-termine. I neonati esposti in utero possono manifestare sintomi da astinenza. Negli studi di riproduzione animale, lisdexamfetamina dimesilato non ha mostrato effetti sullo sviluppo embrio-fetale o sulla sopravvivenza quando somministrata per via orale a ratti e conigli gravidi (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione a ratti giovani è stata associata a riduzioni delle misure di crescita ad esposizioni clinicamente rilevanti. Le pazienti in età fertile devono discutere il trattamento con il medico. Lisdexamfetamina dimesilato deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento Le amfetamine sono escrete nel latte materno. Lisdexamfetamina dimesilata non deve essere usata durante l’allattamento.
Fertilità Gli effetti di lisdexamfetamina dimesilato sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce non sono stati studiati negli animali. L’amfetamina non ha mostrato effetti dannosi sulla fertilità in uno studio sui ratti (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti di lisdexamfetamina dimesilato sulla fertilità umana non sono stati studiati.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lisdexamfetamina dimesilato può causare capogiri, sonnolenza e disturbi visivi, inclusi difficoltà di accomodazione e visione offuscata. Questi effetti possono avere un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di tali possibili effetti e informati che, qualora si manifestassero, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con il trattamento con lisdexamfetamina dimesilato riflettono principalmente effetti collaterali comunemente associati all’uso di stimolanti. Le reazioni avverse molto comuni includono appetito ridotto, insonnia, bocca secca, cefalea, dolore addominale superiore e peso diminuito.
Tabella delle reazioni avverse Nella tabella seguente sono riportate tutte le reazioni avverse basate su studi clinici e segnalazioni spontanee. Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia di frequenza utilizzata di seguito:
Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1 000, <1/100) Raro (1/10 000, <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
L’asterisco (*) indica che informazioni aggiuntive sulla rispettiva reazione avversa sono fornite dopo la tabella.
| Classe sistemica/ Organo | Reazione avversa | Bambini (6-12 anni) | Adolescenti (13-17 anni) | Adulti |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | Frequenza non nota | Frequenza non nota | Frequenza non nota |
| Ipersensibilità | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| *Insonnia | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Agitazione | Non comune | Non comune | Comune | |
| Ansia | Non comune | Comune | Comune | |
| Logorrea | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Libido diminuita | Non applicabile | Non riportato | Comune | |
| Depressione | Non comune | Comune | Non comune | |
| Tic | Comune | Non comune | Non comune | |
| Labilità affettiva | Comune | Non comune | Comune | |
| Disforia | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Umore euforico | Frequenza non nota | Non comune | Non comune | |
| Iperattività psicomotoria | Non comune | Non comune | Comune | |
| Bruxismo | Non comune | Non comune | Comune | |
| Dermatillomania | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Episodi psicotici | Frequenza non nota | Frequenza non nota | Frequenza non nota | |
| Mania | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Allucinazione | Non comune | Non comune | Frequenza non nota | |
| Aggressività | Comune | Non comune | Frequenza non nota | |
| Disturbo di Tourette aggravato | Frequenza non nota | Frequenza non nota | Frequenza non nota | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Capogiro | Comune | Comune | Comune | |
| Irrequietezza | Non comune | Comune | Comune | |
| Tremore | Non comune | Comune | Comune | |
| Sonnolenza | Comune | Comune | Non comune | |
| Convulsione | Frequenza non nota | Frequenza non nota | Frequenza non nota | |
| Discinesia | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Disgeusia | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Sincope | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | Non comune | Frequenza non nota | Non comune |
| Midriasi | Non comune | Non comune | Frequenza non nota | |
| Patologie cardiache | Tachicardia | Comune | Comune | Comune |
| Palpitazioni | Non comune | Comune | Comune | |
| Prolungamento QT c | Frequenza non nota | Frequenza non nota | Frequenza non nota | |
| Cardiomiopatia | Frequenza non nota | Non comune | Frequenza non nota | |
| Patologie vascolari | Fenomeno di Raynaud | Non comune | Frequenza non nota | Frequenza non nota |
| Epistassi | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Non comune | Comune | Comune |
| Bocca secca | Comune | Comune | Molto comune | |
| Diarrea | Comune | Comune | Comune | |
| Stipsi | Comune | Non comune | Comune |
| Dolore addominale superiore | Molto comune | Comune | Comune | |
| Nausea | Comune | Comune | Comune | |
| Vomito | Comune | Comune | Non comune | |
| Patologie epatobiliari | *Epatite eosinofila | Frequenza non nota | Frequenza non nota | Frequenza non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Iperidrosi | Non comune | Non comune | Comune |
| Orticaria | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Eruzione cutanea | Comune | Non comune | Non comune | |
| *Angioedema | Frequenza non nota | Frequenza non nota | Frequenza non nota | |
| *Sindrome di Stevens-Johnson | Frequenza non nota | Frequenza non nota | Frequenza non nota | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Non applicabile | Non comune | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Dolore toracico | Non comune | Non comune | Comune |
| Irritabilità | Comune | Comune | Comune | |
| Stanchezza | Comune | Comune | Comune | |
| Sensazione di agitazione | Non comune | Comune | Comune | |
| Piressia | Comune | Comune | Non comune | |
| Esami diagnostici | Pressione arteriosa aumentata | Non comune | Non comune | Comune |
| *Peso diminuito | Molto comune | Molto comune | Comune |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Insonnia Comprende insonnia, insonnia iniziale, insonnia centrale e insonnia terminale.
Peso diminuito In uno studio controllato di 4 settimane con lisdexamfetamina dimesilato in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, la perdita di peso media dal basale all’endpoint è stata di 0,4 kg, 0,9 kg e 1,1 kg nei pazienti trattati rispettivamente con 30 mg, 50 mg e 70 mg di lisdexamfetamina dimesilato, rispetto a un aumento di peso di 0,5 kg nei pazienti trattati con placebo. Dosi più elevate sono state associate a una maggiore perdita di peso dopo 4 settimane di trattamento. Un attento follow-up del peso nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni trattati con lisdexamfetamina dimesilato per 12 mesi suggerisce che il trattamento continuo (ossia 7 giorni a settimana per tutto l’anno) rallenta il tasso di crescita misurato tramite il peso corporeo, come dimostrato da una variazione media normalizzata per età e genere del percentile pari a –13,4 in un anno. I percentili medi al basale (n=271) e a 12 mesi (n=146) erano rispettivamente 60,9 e 47,2.
In uno studio controllato di 4 settimane in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, la perdita di peso media dal basale all’endpoint è stata di 1,2 kg, 1,9 kg e 2,3 kg nei pazienti trattati rispettivamente con 30 mg, 50 mg e 70 mg di lisdexamfetamina dimesilato, rispetto a un aumento di peso di 0,9 kg nei pazienti trattati con placebo. Un attento follow-up del peso negli adolescenti di età compresa tra 13 a 17 anni trattati per 12 mesi suggerisce che il trattamento continuo (cioè il trattamento per 7 giorni alla settimana per un intero anno) rallenta il tasso di crescita misurato tramite il peso corporeo, come dimostrato da una variazione media normalizzata per età e genere del percentile pari a –6,5 in un anno. I percentili medi al basale (n=265) e a 12 mesi (n=156) erano rispettivamente 66,0 e 61,5. Nei bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) trattati con lisdexamfetamina dimesilato per due anni, il monitoraggio del peso ha suggerito che un trattamento costante (7 giorni a settimana per due anni) ha determinato un rallentamento del tasso di crescita misurato tramite il peso corporeo. Nei bambini e negli adolescenti, i percentili medi del peso e le deviazioni standard (DS) al basale (n=314) e a 24 mesi (settimana 104, n=189) erano rispettivamente 65,4 (DS 27,11) e 48,2 (DS 29,94). La variazione media normalizzata per età e genere del percentile in 2 anni è stata –16,9 (DS 17,33).
In uno studio clinico controllato in bambini di età compresa tra 4 e 5 anni trattati con 5–30 mg di lisdexamfetamina dimesilato non sono state osservate variazioni clinicamente significative del peso rispetto al basale dopo 6 settimane di follow-up. Un attento follow-up del peso in bambini di età compresa tra 4 e 5 anni trattati per 12 mesi in uno studio di estensione open-label suggerisce che il trattamento continuo (cioè il trattamento per 7 giorni alla settimana per un intero anno) rallenta il tasso di crescita misurato tramite il peso corporeo, come dimostrato da una variazione media normalizzata per età e genere del percentile pari a –17,92 (DS 13,767) in un anno. I percentili medi al basale (n=113) e a 12 mesi (n=69) erano rispettivamente 66,51 (DS 25,173) e 47,45 (DS 26,144).
Epatite eosinofila Nessun caso è stato riportato negli studi clinici.
Angioedema Nessun caso è stato riportato negli studi clinici.
Sindrome di Stevens-Johnson Nessun caso è stato riportato negli studi clinici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
Il rilascio prolungato di dexamfetamina dopo somministrazione di lisdexamfetamina dimesilato deve essere considerato nel trattamento dei pazienti con sovradosaggio.
Le manifestazioni di sovradosaggio acuto da amfetamine includono irrequietezza, tremori, iperreflessia, respirazione accelerata, confusione, aggressività, allucinazioni, stati di panico, iperpiressia e rabdomiolisi. La stimolazione del sistema nervoso centrale è seguita solitamente da stanchezza e depressione. Gli effetti cardiovascolari includono aritmie, ipertensione o ipotensione e collasso circolatorio. I sintomi gastrointestinali includono nausea, vomito, diarrea e crampi addominali. L’avvelenamento fatale è solitamente preceduto da convulsioni e coma. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da amfetamine. La gestione dell’intossicazione acuta è principalmente sintomatica e può includere somministrazione di carbone attivo, somministrazione di un catartico e sedazione.
Lisdexamfetamina e dexamfetamina non sono dializzabili.
In caso di sovradosaggio (overdose) da amfetamina, consultare per indicazioni un centro antiveleni o trattare secondo necessità clinica. Nel trattamento dei pazienti in overdose occorre tener conto della lunga durata d’azione dell’amfetamina.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Simpaticomimetici ad azione centrale, codice ATC: N06 BA12.
Meccanismo d’azione Lisdexamfetamina dimesilato è un profarmaco farmacologicamente inattivo. Dopo somministrazione orale, lisdexamfetamina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale e idrolizzata principalmente dai globuli rossi a dexamfetamina, che è responsabile dell’attività del medicinale.
Le amfetamine sono ammine simpaticomimetiche non catecolaminiche con attività stimolante sul sistema nervoso centrale (SNC). Il meccanismo d’azione terapeutico dell’amfetamina nell’ADHD non è completamente stabilito; si ritiene tuttavia sia correlato alla capacità di bloccare la ricaptazione di norepinefrina e dopamina nel neurone presinaptico e di aumentare il rilascio di queste monoamine nello spazio extraneuronale. Il profarmaco lisdexamfetamina non si lega in vitro ai siti responsabili della ricaptazione di norepinefrina e dopamina.
Efficacia e sicurezza clinica Gli effetti di lisdexamfetamina dimesilato nel trattamento dell’ADHD sono stati dimostrati in tre studi controllati su bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, tre studi controllati su adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, tre studi controllati su bambini e adolescenti (di età compresa tra i 6 e i 17 anni) e quattro studi controllati su adulti che soddisfacevano i criteri DSM-IV-TR per l’ADHD.
Negli studi clinici condotti su bambini e adulti, gli effetti di lisdexanfetamina dimesilato erano presenti a 13 ore dalla somministrazione nei bambini e a 14 ore negli adulti, quando il prodotto veniva assunto una volta al giorno al mattino.
Popolazione pediatrica Trecentotrentasei pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati valutati nello studio europeo di fase III SPD489-325. In questo studio randomizzato in doppio cieco, ottimizzato per la dose, controllato con placebo e attivo di sette settimane, lisdexamfetamina dimesilato ha mostrato un’efficacia significativamente maggiore rispetto al placebo.
L’ADHD Rating Scale (ADHD-RS-IV) è la scala di valutazione che misura i sintomi principali dell’ADHD. La riduzione media, aggiustata rispetto al placebo, del punteggio totale ADHD-RS-IV nei pazienti trattati con lisdexamfetamina dimesilato è stata di 18,6 punti (p < 0.001). Ad ogni visita durante il trattamento e all’endpoint, la percentuale di soggetti che soddisfacevano i criteri di risposta predefiniti (riduzione ≥ 30% del punteggio totale ADHD-RS-IV e punteggio CGI-I, Clinical Global Impression-Improvement, pari a 1 o 2) è stata significativamente più alta nel gruppo lisdexamfetamina dimesilato rispetto al placebo (p < 0.001). L’endpoint di questo studio è definito nella Tabella 1. I risultati sono stati inoltre significativamente più alti per lisdexamfetamina dimesilato rispetto al placebo quando sono state valutate le singole componenti dei criteri di risposta. Inoltre, i punteggi medi per i sintomi dell’ADHD dopo l’interruzione del trattamento non hanno superato i punteggi basali prima del trattamento, indicando che non c’è stato alcun effetto rebound.
Oltre a una riduzione dei sintomi, studi clinici hanno dimostrato che lisdexamfetamina dimesilato migliora significativamente i risultati funzionali. In particolare, nello studio SPD489-325, il 75,0% dei soggetti con lisdexamfetamina dimesilato ha mostrato un miglioramento (definito come “migliorato moltissimo” o “molto migliorato”) nella scala di valutazione Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) rispetto al 14,2% con il placebo (p < 0,001).
Lisdexamfetamina dimesilato ha mostrato un miglioramento significativo del rendimento scolastico dei bambini, misurato dallo strumento Health Related Quality of Life, Parent Report Form del dominio di rendimento Child Health and Illness Profile-Child Edition (CHIP-CE:PRF). Lisdexamfetamina dimesilato ha mostrato un miglioramento significativo rispetto al basale rispetto al placebo (lisdexamfetamina dimesilato: 9,4 rispetto a placebo -1,1) con una differenza media tra i due gruppi di trattamento di 10,5 (p < 0,001).
Tabella 1: Risultati dello studio SPD489-325 all’endpoint1 (Set completo di analisi)
| Lisdexamfetamina dimesilato | Placebo | Metilfenidato cloridrato | |
| Variazione nel punteggio totale ADHD-RS IV | |||
| Media dei quadrati minimi (LSM) | -24,3 | -5,7 | -18,7 |
| Dimensione dell’effetto (rispetto al placebo) | 1,804 | N/A | 1,263 |
| Valore p (rispetto al placebo) | < 0,001 | N/A | < 0,001 |
| Responder ADHD-RS-IV | |||
| Partecipanti che mostrano una risposta2. | 83,7% (87/104) | 22,6% (24/106) | 68,2% (73/107) |
| Differenza nella risposta rispetto al placebo | 61,0 | N/A | 45,6 |
| Valore p (rispetto al placebo) | < 0,001 | N/A | < 0,001 |
| Responder CGI-I | |||
| Pazienti che mostrano miglioramento3 | 75,0% (78/104) | 14,2% (15/106) | 58,9 % (63/107) |
| Differenza nel miglioramento rispetto al placebo | 60,8 | N/A | 44,7 |
| Valore p (rispetto al placebo) | < 0,001 | N/A | < 0,001 |
| Variazione nel dominio di rendimento CHIP-CE: PRF | |||
| Media quadrati minimi | 9,4 | -1,1 | 6,4 |
| Dimensione dell’effetto (rispetto al placebo) | 1,280 | N/A | 0,912 |
| Valore p (contro placebo) | < 0,001 | N/A | < 0,001 |
1 Endpoint = l’ultima visita in trattamento post-basale del periodo di ottimizzazione o di mantenimento della dose (Visite 1-7) con un valore valido 2 La risposta è definita come riduzione percentuale rispetto al basale nel punteggio totale ADHD-RSIV di ≥ 30% 3Miglioramento (“migliorato moltissimo” o “molto migliorato”)
Risultati simili per ADHD-RS e CGI-I sono stati osservati in due studi controllati con placebo, uno su bambini (n=297) e l’altro su adolescenti (n=314), entrambi condotti negli Stati Uniti.
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, attivo-controllato e con ottimizzazione della dose è stato condotto su bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (n=267) che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per l’ADHD. In questo studio di nove settimane i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a una dose mattutina giornaliera di lisdexamfetamina dimesilato (30, 50 o 70 mg/giorno), o atomoxetina (dosata a seconda del peso del soggetto fino a 100 mg). Durante un periodo di ottimizzazione della dose di 4 settimane, i pazienti sono stati titolati fino a raggiungere una dose ottimale, basata sugli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e sul giudizio clinico. I pazienti trattati con lisdexamfetamina dimesilato hanno avuto un tempo di risposta iniziale più breve rispetto ai pazienti trattati con atomoxetina (mediana 13,0 vs 21,0 giorni, rispettivamente; p=0,003), dove la risposta è stata definita come un punteggio CGI-I di 1 (migliorato moltissimo) o 2 (molto migliorato) in una qualsiasi delle visite di trattamento in doppio cieco. In tutte le visite di trattamento in doppio cieco, la percentuale di responder nel gruppo lisdexamfetamina dimesilato è stata costantemente superiore rispetto alla percentuale di responder nel gruppo atomoxetina. La differenza variava tra 16 e 24 punti percentuali. All’endpoint dello studio le variazioni della media dei quadrati minimi (LSM) rispetto al basale nel punteggio totale ADHD-RS-IV per lisdexamfetamina dimesilato e atomoxetina sono state rispettivamente -26,1 e -19,7, con una differenza tra i gruppi di -6,4.
Due studi in doppio cieco, gruppi paralleli, attivo-controllati (OROS-MPH [Concerta]) sono stati condotti su adolescenti di età compresa tra i 13 e i 17 anni con ADHD. Entrambi gli studi includevano anche un gruppo di riferimento placebo. Lo studio di ottimizzazione della dose di 8 settimane (SPD489-405) prevedeva un periodo di ottimizzazione della dose di 5 settimane e un periodo di mantenimento della dose di 3 settimane. Durante il periodo di ottimizzazione della dose i soggetti sono stati titolati una volta a settimana in base ai TEAE e alla risposta clinica a una dose ottimale di 30, 50 o 70 mg/giorno (per soggetti SPD489) o 18, 36, 54 o 72 mg/giorno (per soggetti OROS-MPH), che è stata mantenuta durante un periodo di mantenimento della dose di 3 settimane. Le dosi medie all’endpoint sono state rispettivamente 57,9 mg e 55,8 mg per SPD489 e OROS-MPH. In questo studio, né SPD489 né OROS-MPH sono stati trovati statisticamente superiori rispetto all’altro prodotto alla settimana 8. Lo studio a dose fissa di 6 settimane (SPD489-406) prevedeva un periodo di titolazione forzata di 4 settimane e un periodo di mantenimento della dose di 2 settimane. Alle dosi più elevate di SPD489 (70 mg) e OROS-MPH (72 mg), il trattamento con SPD489 è risultato superiore a OROS-MPH misurato sia dall’analisi primaria di efficacia (variazione rispetto al basale alla settimana 6 sul punteggio totale ADHD-RS) sia dall’analisi secondaria chiave (all’ultima visita di studio sul CGI-I) (vedi Tabella 2).
Tabella 2: Variazione dal basale nel punteggio totale ADHD-RS-IV ed endpoint sul CGI-I (Set di Analisi Completo)
| SPD489-405 | Endpoint primario alla settimana 8 (ADHD-RS-IV) | Placebo | SPD489 | OROS- MPH | |
| Punteggio totale al basale | N Media (SE) | 89 38,2 (0,73) | 179 36,6 (0,48) | 184 37,8 (0,45) | |
| Cambiamento rispetto al basale alla settimana 8 | N Media LS (SE) [a] | 67 -13,4 (1,19) | 139 -25,6 (0,82) | 152 -23,5 (0,80) | |
| Differenza tra lisdexamfetamina e OROS-MPH | Media LS (SE) [a] (IC 95%) [a] Dimensione dell’effetto [b] Valore p | NA | -2,1 (1,15) -4,3, 0,2 0,2 0,0717 | NA | |
| Differenza tra Principio Attivo e Placebo | Media LS(SE) [a] (IC 95%) [a] Dimensione dell’effetto [b] Valore p | NA | -12,2 (1,45) -15.1, -9,4 1,16 < 0,0001 | -10,1 (1,43) -13.0, -7,3 0,97 < 0,0001 | |
| Endpoint secondario chiave CGI-I | |||||
| Soggetti analizzati (n) | 89 | 178 | 184 | ||
| Migliorati (%) [c] Non migliorati (%) [d] | 31 (34,8) 58 (65,2) | 148 (83,1) 30 (16,9) | 149 (81,0) 35 (19,0) | ||
| Lisdexamfetamina vs OROS-MPH [e] | NA | 0.6165 | NA | ||
| Trattamento con Principio Attivo vs Placebo [e] | NA | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Endpoint primario alla settimana 6 ADHD-RS-IV | Placebo | SPD489 | OROS- MPH | ||
| Punteggio totale al basale | N Media (SE) | 106 36,1 (0,58) | 210 37,3 (0,44) | 216 37,0 (0,44) |
N 93 175 181 Variazione rispetto al Media LS(SE) [a] -17,0 (1,03) -25,4 (0,74) -22,1 (0,73) basale alla settimana 6
| Differenza tra lisdexamfetamina e OROS-MPH | Media LS(SE) [a] (IC 95%) [a] Dimensione dell’effetto [b] Valore p | NA | -3,4 (1,04) -5,4, -1,3 0,33 0,,0013 | NA |
| Differenza tra Trattamento con Principio Attivo vs. Placebo | Media LS(SE) [a] (IC 95%) [a] Dimensione dell’effetto [b] valore p | NA | -8,5 (1,27) -11,0, -6,0 0,82 < 0,0001 | -5,1 (1,27) -7,6, -2,6 0,50 < 0,0001 |
| Endpoint secondario chiave CGI-I | ||||
| Soggetti analizzati (n) | 106 | 210 | 216 | |
| Migliorati (%) [c] Non migliorati (%) [d] | 53 (50,0) 53 (50,0) | 171 (81.4) 39 (18.6) | 154 (71,3) 62 (28,7) | |
| Lisdexamfetamina vs OROS-MPH [e] Trattamento con Principio Attivo vs Placebo [e] | NA NA | 0,0188 < 0,0001 | NA 0,0002 |
[a] Da un Modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM), che include il gruppo di trattamento, la visita nominale, l’interazione del gruppo trattato con la visita come fattori, il punteggio totale ADHD-RS-IV basale come covariata, e un aggiustamento dell’interazione del punteggio totale ADHD-RS-IV al basale con la visita. Il modello si basa su un metodo REML di stima e utilizza un tipo di covarianza non strutturata. [b] La dimensione dell’effetto è la differenza nella media LS divisa per la deviazione standard stimata dalla matrice di covarianza non strutturata. [c] La categoria “Migliorato” include risposte come “Migliorato moltissimo” e “Molto migliorato”. [d] La categoria “Non migliorato” include risposte come “Minimamente migliorato”, “Nessun cambiamento”, “Minimamente peggiorato”, “Molto peggiorato” e “Peggiorato moltissimo”. [e] Da un test CMH stratificato per CGI-S al basale. Nota: N = numero di soggetti in ciascun gruppo di trattamento, n = numero di soggetti analizzati.
Uno studio di sicurezza open label di 2 anni condotto su bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ADHD ha arruolato 314 pazienti, 191 dei quali hanno completato lo studio.
Inoltre, il mantenimento dell’effetto è stato dimostrato in uno studio di astinenza randomizzato, controllato con placebo e a doppio cieco, condotto su bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (n=157) che soddisfacevano la diagnosi di ADHD (criteri DSM-IV). I pazienti sono stati ottimizzati per lisdexamfetamina dimesilato open label per un periodo prolungato (almeno 26 settimane) prima di entrare nel periodo di sospensione randomizzata di 6 settimane. I pazienti idonei sono stati randomizzati per continuare a ricevere la dose ottimizzata di lisdexamfetamina dimesilato o per passare al placebo. I pazienti sono stati osservati per ricadute (fallimento del trattamento) durante la fase in doppio cieco di 6 settimane. Il fallimento del trattamento è stato definito come aumento (peggioramento) di ≥ del 50% del punteggio totale ADHD-RS e un aumento di ≥ di 2 punti nel punteggio CGI-S rispetto ai punteggi all’ingresso nella fase di astinenza randomizzata in doppio cieco. Il fallimento del trattamento è stato significativamente inferiore (p < 0,001) nei soggetti con lisdexamfetamina dimesilato (15,8%) rispetto al placebo (67,5%). Per la maggior parte dei soggetti (70,3%) che hanno avuto fallimenti terapeutici indipendentemente dal trattamento, i sintomi dell’ADHD sono peggiorati durante o prima della visita della seconda settimana dopo la randomizzazione.
Uno studio di sicurezza ed efficacia a dose fissa è stato condotto su bambini con ADHD in età prescolare compresa tra 4 e 5 anni. I soggetti sono stati randomizzati in un rapporto 5:5:5:5:6 a lisdexamfetamina dimesilato (dosi di 5, 10, 20, 30 mg) o placebo (vedere anche paragrafo 5.2). La durata del periodo di valutazione in doppio cieco è stata di 6 settimane. In questo studio, gli eventi avversi più comuni (TEAE) per i soggetti che ricevevano lisdexamfetamina dimesilato sono stati la diminuzione dell’appetito (13,7% dei soggetti), dell’irritabilità (9,6% dei soggetti) e della labilità affettiva e della tosse (4,8% ciascuno). In uno studio open label di 52 settimane, il TEAE più comune è stata la diminuzione dell’appetito (15,9%) (vedi paragrafo 4.8).
Popolazione adulta L’efficacia di lisdexamfetamina dimesilato nel trattamento di adulti che soddisfacevano i criteri DSMIV-TR per l’ADHD è stata dimostrata in quattro studi controllati in cui sono stati arruolati 846 pazienti.
Lo Studio Adulto 1 è stato uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con gruppi paralleli, condotto su adulti (n=420). In questo studio di 4 settimane, i pazienti sono stati randomizzati in gruppi di trattamento a dosi fisse che hanno ricevuto dosi finali di 30, 50 o 70 mg di lisdexamfetamina dimesilato o placebo. Tutti i soggetti che ricevevano lisdexamfetamina dimesilato hanno iniziato con 30 mg per la prima settimana di trattamento. I soggetti assegnati ai gruppi di dosi da 50 e 70 mg sono stati titolati di 20 mg a settimana fino a raggiungere la dose assegnata. Miglioramenti significativi nei sintomi dell’ADHD, basati sulle valutazioni degli investigatori sulla ADHD Rating Scale con il punteggio totale degli stimoli adulti (ADHD-RS), sono stati osservati all’endpoint per tutte le dosi di lisdexamfetamina dimesilato rispetto al placebo (vedi Tabella 1). Il trattamento con lisdexamfetamina dimesilato ha ridotto significativamente il grado di compromissione funzionale misurato dal miglioramento della scala di valutazione Clinical Global ImpressionImprovement (CGI-I) rispetto al placebo.
Tabella 3: Variazione dal basale all’endpoint nel punteggio totale ADHD-RS-IV con punteggio totale dei prompt per adulti all’endpoint1(Set di Analisi Completo)
| Placebo | 30 mg | 50 mg | 70 mg | ||
| Punteggio totale al basale | N Media (SD) | 62 39,4 (6,42) | 115 40,5 (6,21) | 117 40,8 (7,30) | 120 41,0 (6,02) |
| Variazione dal basale a endpoint | N Media LS (SE) | 62 -8,2 (1,43) | 115 -16,2 (1,06) | 117 -17,4 (1,05) | 120 -18,6 (1,03) |
| Differenza aggiustata con placebo | Media LSn (IC 95%) Valore p | NA | -8,04 (-12,14, -3,95) < 0,0001 | -9,16 (-13,25, -5,08) < 0,0001 | -10,41 (-14,49, -6,33) < 0,0001 |
1 Endpoint è l’ultima settimana di trattamento post-randomizzazione per la quale viene ottenuto un punteggio totale valido ADHD-RS-IV. Nota: Per la costruzione di valori di Cis e p è stato usato il test di Dunnett; i valori p sono i valori p aggiustati e devono essere confrontati con un alfa critico di 0,05. LS=minimi quadrati; SD=deviazione standard; SE=errore standard.
Lo Studio Adulto 2 è stato uno studio di 10 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto per valutare il cambiamento nei comportamenti delle funzioni esecutive, gli esiti chiave sulla qualità della vita e i sintomi dell’ADHD negli adulti con ADHD e una compromissione clinicamente significativa della funzione esecutiva. Lo studio ha arruolato adulti di età compresa tra 18 e 55 anni (n=161) che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per l’ADHD, valutati con un punteggio totale di ≥ 65 nel Behaviour Rating Inventory of Executive Function – Adult Version (BRIEF-A) Global Executive Composite (GEC) T-score per ciascun report del soggetto e un punteggio di ≥ 28 utilizzando l’Adult ADHD-RS con prompt durante la visita basale. Alla settimana 10 il punteggio medio BRIEF-A GEC riportato dal soggetto è stato 68,3 per il gruppo placebo e 57,2 per il gruppo SPD489, rappresentando variazioni medie LS rispetto al basale rispettivamente di -11,1 e -22,3. La dimensione dell’effetto è stata di 0,74 a favore del gruppo SPD489. La differenza nella variazione media della LS dal basale alla settimana 10 (-11,2) è stata significativamente migliore nel gruppo lisdexamfetamina dimesilato rispetto al placebo (p < 0,0001). Le misure di efficacia secondarie dell’Adult ADHD Impact Module (AIM-A), ADHD-RS con prompt per adulti, CGI-I e l’ADHD Index T-score della Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Observer: Short Version (CAARS-O:S) sono state tutte significativamente migliori nel gruppo lisdexamfetamina dimesilato rispetto al placebo.
Lo Studio Adulto 3 è stato uno studio crossover multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Questo studio sulla lisdexamfetamina dimesilato è stato progettato per simulare un ambiente di lavoro e ha arruolato 142 adulti. Dopo una fase di ottimizzazione del dosaggio aperta di 4 settimane con lisdexamfetamina dimesilato (30, 50 o 70 mg/giorno al mattino), i soggetti sono stati randomizzati a una delle due sequenze di trattamento: 1) lisdexametamina dimesilato (dose ottimizzata) seguita da placebo, ciascuno per una settimana, oppure 2) placebo seguito da lisdexametamina dimesilato per una settimana ciascuno. Le valutazioni di efficacia si sono svolte alla fine di ogni settimana, utilizzando la Permanent Product Measure of Performance (PERMP). La PERMP è un test matematico, aggiustato per il livello di competenza, che misura l’attenzione nell’ADHD. Il trattamento con lisdexamfetamina dimesilato, rispetto al placebo, ha portato a un miglioramento statisticamente significativo dell’attenzione in tutti i momenti post-dose, misurato dai punteggi totali medi PERMP nel corso di una giornata di valutazione, così come in ogni momento misurato. Le valutazioni PERMP sono state somministrate prima della dose (-0,5 ore) e a 2, 4, 8, 10, 12 e 14 ore dopo la dose.
Lo Studio Adulto 4 ha esaminato il mantenimento dell’efficacia. Questo studio è stato condotto in doppio cieco, controllato con placebo e randomizzato sull’astinenza in adulti di età compresa tra i 18 e i 55 anni (n=123) che soddisfacevano i criteri DSM-IV per l’ADHD. All’ingresso dello studio, i soggetti dovevano aver avuto documentazione di trattamento con lisdexamfetamina dimesilato per un minimo di 6 mesi e dovevano dimostrare la risposta al trattamento definita da CGI-S ≤ 3 e il Punteggio Totale sull’ADHD-RS con prompt adulti < 22. ADHD-RS con Punteggio Totale dei prompt adulti è una misura dei sintomi fondamentali dell’ADHD. I soggetti che hanno mantenuto la risposta al trattamento alla settimana 3 della fase di trattamento open label (n=116) sono risultati idonei ad entrare nella fase di astinenza randomizzata in doppio cieco, e hanno ricevuto la dose d’ingresso di lisdexamfetamina dimesilato (n=56) o placebo (n=60). Il mantenimento dell’efficacia nei soggetti trattati con lisdexamfetamina dimesilato è stato dimostrato dalla percentuale significativamente più bassa di fallimento del trattamento (< 9%) rispetto ai soggetti che ricevevano placebo (75%) nella fase di astinenza randomizzata in doppio cieco. Il fallimento del trattamento è stato definito come un aumento (peggioramento) ≥ del 50% nell’ADHD-RS con Punteggio Totale dei prompt adulti e ≥ aumento di 2 punti nel punteggio CGI-S rispetto ai punteggi all’ingresso nella fase di astinenza randomizzata in doppio cieco.
Studi sulla responsabilità per abusi In uno studio di responsabilità per abuso umano, quando dosi orali equivalenti di 100 mg di lisdexamfetamina dimesilato e 40 mg di dexamfetamina solfato a rilascio immediato sono state somministrate a individui con una storia di abuso di droghe, lisdexamfetamina dimesilato 100 mg ha prodotto risposte soggettive su una scala di “Effetti di Apprezzamento dei Farmaci” (endpoint primario) significativamente inferiori a quelle di dexamfetamina a rilascio immediato 40 mg. Tuttavia, la somministrazione orale di 150 mg di lisdexamfetamina dimesilato ha prodotto aumenti delle risposte soggettive positive su questa scala, paragonabili alle risposte soggettive positive prodotte da 40 mg di dexamfetamina a rilascio immediato orale e 200 mg di dietilpropione.
La somministrazione endovenosa di 50 mg di lisdexamfetamina dimesilato a individui con storia di abuso di droghe ha prodotto risposte soggettive positive su scale che misurano “Gusto del farmaco”, “Euforia”, “Effetti dell’Amfetamina” e “Effetti della Benzedrina” maggiori del placebo ma inferiori a quelli prodotti da una dose equivalente (20 mg) di dexamfetamina per somministrazione endovenosa.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Dopo somministrazione orale, lisdexamfetamina dimesilato viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale di adulti e bambini sani (di età compresa tra i 6 e 12 anni) con ADHD, assorbimento ritenuto mediato dal trasportatore PEPT1 ad alta capacità.
Il cibo non influisce sull’AUC e sulla C osservate di dexamfetamina negli adulti sani dopo la max somministrazione orale a dose singola di 70 mg di lisdexmetamina dimesilato, ma prolunga il T di max circa 1 ora (da 3,8 ore a digiuno a 4,7 ore dopo un pasto ricco di grassi). Dopo un digiuno di 8 ore, le AUC relative a dexamfetamina dopo la somministrazione orale di lisdexamfetamina dimesilato in soluzione e come capsule integre erano equivalenti.
Distribuzione In 18 bambini (di età compresa tra 6 e 12 anni) con ADHD, il T di dexamfetamina è stato di circa max 3,5 ore dopo la somministrazione di una singola dose orale di lisdexamfetamina dimesilato (30 mg, 50 mg o 70 mg) dopo un digiuno notturno di 8 ore. Il T di lisdexamfetamina dimesilato è stato di max circa 1 ora. La farmacocinetica lineare di dexamfetamina dopo la somministrazione orale singola di lisdexamfetamina dimesilato è stata stabilita nell’intervallo dosistico da 30 mg a 70 mg nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni.
L’AUC e la C di dexamfetamina normalizzate in peso/dose sono state rispettivamente inferiori max rispettivamente del 22% e del 12% nelle donne adulte rispetto agli uomini al giorno 7, dopo una dose di 70 mg/giorno di lisdexamfetamina per 7 giorni. I valori di AUC e C normalizzate in peso/dose max sono stati gli stessi in ragazze e ragazzi dopo dosi singole di 30-70 mg. Non si registra accumulo di dexamfetamina a stato stabile negli adulti sani né accumulo di lisdexamfetamina dimesilato dopo una dose giornaliera per 7 giorni consecutivi.
Biotrasformazione Lisdexamfetamina dimesilato viene convertita in dexamfetamina e l-lisina tramite metabolismo ematico principalmente per attività idrolitica dei globuli rossi. I globuli rossi hanno un’elevata capacità di metabolizzare lisdexamfetamina, come dimostrato da dati in vitro che mostrano idrolisi significativa anche a bassi livelli di ematocrito. Lisdexamfetamina non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450.
L’amfetamina viene ossidata nella posizione 4 dell’anello benzenico a formare la 4-idrossiamfetamina oppure sui carboni α o β della catena laterale a formare rispettivamente alfa-idrossi-amfetamina o norefedrina. La norefedrina e la 4-idrossi-amfetamina sono entrambe attive e ciascuna viene successivamente ossidata a formare la 4-idrossi-norefedrina. L’alfa-idrossi-amfetamina subisce una desaminazione a formare fenilacetone, che alla fine forma acido benzoico e il suo glucuronide, nonché l’acido ippurico coniugato della glicina. Sebbene gli enzimi coinvolti nel metabolismo dell’amfetamina non siano stati chiaramente definiti, è noto che CYP2D6 è coinvolto nella formazione della 4-idrossi-amfetamina.
Eliminazione Dopo la somministrazione orale di una dose di 70 mg di lisdexfetamina dimesilato radiomarcato a 6 soggetti sani, circa il 96% della radioattività orale è stato recuperato nelle urine e solo lo 0,3% nelle feci in un periodo di 120 ore. Della radioattività recuperata nelle urine, il 42% della dose era correlato all’amfetamina, il 25% all’acido ippurico e il 2% alla lisdexamfetamina integra. Le concentrazioni plasmatiche di lisdexamfetamina non convertita sono basse e transitorie, diventando generalmente non quantificabili entro 8 ore dalla somministrazione. L’emivita di eliminazione plasmatica di lisdexamfetamina è stata tipicamente inferiore a un’ora negli studi su lisdexamfetamina dimesilato nei volontari. L’emivita di dexamfetamina è di 11 ore.
Popolazioni speciali La farmacocinetica di dexamfetamina, valutata tramite clearance, è simile nei bambini (di età compresa tra 6 e 12 anni) e negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con ADHD e nei volontari adulti sani dopo correzione per il peso corporeo. L’esposizione sistemica a dexamfetamina è simile per uomini e donne cui venga data la stessa dose di mg/kg.
Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali sull’etnia. Non ci sono prove di alcun impatto dell’etnia sulla farmacocinetica di dexamfetamina.
In uno studio farmacocinetico su 40 soggetti (8 per ciascuno dei cinque gruppo di funzionalità renale:
normale, lieve insufficienza, deficit moderato, compromissione grave e malattia renale terminale), la clearance di dexamfetamina è stata ridotta da 0,7 L/h/kg nei soggetti normali a 0,4 L/h/kg nei soggetti con grave insufficienza renale (GFR da 15 a < 30 mL/min1,73m2 o CrCl < 30 mL/min).
L’esposizione media in stato stazionario a dexamfetamina è stata circa il 44% più alta nei pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 5 anni rispetto ai pazienti della popolazione pediatrica tra i 6 e gli 11 anni che ricevevano la stessa dose (30 mg/giorno), secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione.
In uno studio su 47 soggetti di età pari o superiore a 55 anni, la clearance di dexamfetamina è stata di circa 0,7 L/ora/kg per i soggetti di età compresa tra 55 e 74 anni e 0,55 L/ora/kg per soggetti ≥ 75 anni. Questo valore è leggermente ridotto rispetto agli adulti più giovani (circa 1 L/ora/kg per i soggetti tra i 18 e i 45 anni).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi non clinici sul potenziale di abuso indicano che lisdexamfetamina dimesilato può produrre nei ratti e nelle scimmie effetti soggettivi simili a quelli dello stimolante del SNC dexamfetamina, ma con insorgenza ritardata e di breve durata, mentre gli effetti gratificanti, valutati negli studi di auto-somministrazione, risultano inferiori a quelli del metilfenidato o della cocaina.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute, i principali reperti consistevano in modificazioni del comportamento, come un aumento dell’attività tipico della somministrazione di stimolanti, con riduzioni associate dell’aumento ponderale, delle misure di crescita e dell’assunzione di cibo, considerate conseguenza di una risposta farmacologica esagerata.
Lisdexamfetamina dimesilato non è risultata genotossica nei test in vitro (test di Ames e saggio del linfoma murino) né nel test in vivo del micronucleo nel midollo osseo del topo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lisdexamfetamina dimesilato. Non è stata osservata evidenza di cancerogenicità in studi in cui d-, l-amfetamina (rapporto enantiomerico 1:1) è stata somministrata nella dieta a topi e ratti per 2 anni a dosi fino a 30 mg/kg/die nei topi maschi, 19 mg/kg/die nelle femmine e 5 mg/kg/die nei ratti maschi e femmine.
Lisdexamfetamina dimesilato non ha avuto effetti sullo sviluppo o sulla sopravvivenza embriofetale quando somministrata per via orale a ratti gravidi a dosi fino a 40 mg/kg/giorno, e a conigli a dosi fino a 120 mg/kg/giorno. La somministrazione acuta di dosi elevate di amfetamina (d- o d,l-) ha dimostrato di produrre effetti neurotossici duraturi nei roditori, inclusi danni irreversibili alle fibre nervose. Tuttavia, negli studi definitivi di tossicità giovanile con lisdexamfetamina dimesilato in ratti e cani, non sono state osservate alterazioni avverse del sistema nervoso centrale. La rilevanza di tali risultati per l’uomo è sconosciuta.
L’amfetamina (rapporto enantiomerico d- e l- pari a 3:1) non ha influenzato negativamente la fertilità o lo sviluppo embrionale precoce nel ratto a dosi fino a 20 mg/kg/die.
Numerosi studi nei roditori indicano che l’esposizione prenatale o postnatale precoce ad amfetamina (d- o d,l-), a dosi simili a quelle cliniche, può determinare alterazioni neurochimiche e comportamentali a lungo termine. Gli effetti comportamentali riportati includono deficit di apprendimento e memoria, alterazioni dell’attività locomotoria e modificazioni della funzione sessuale. Studi analoghi non sono stati condotti per lisdexamfetamina dimesilato. Tuttavia, una valutazione della fertilità dopo la sospensione del trattamento con lisdexamfetamina dimesilato è stata inclusa in uno studio di tossicità giovanile nel ratto, senza evidenza di effetti avversi sulla fertilità.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Cellulosa microcristallina (Tipo 101) Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Involucro della capsula Gelatina Biossido di titanio (E171)
Inchiostro nero Gommalacca Propilene glicole Ossido di ferro nero (E172) Idrossido di potassio
Coloranti dell’involucro della capsula 20 mg: ossido di ferro giallo (E172) 30 mg: ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172) 40 mg: ossido di ferro giallo (E172) e blu brillante (E133) 50 mg: indigotina (E132) 60 mg: indigotina (E132) 70 mg: ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172) e indigotina (E132)
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in polietilene ad alta densità con tappo a vite in PP a prova di bambino.
Confezioni: 10, 30, 100 capsule
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Farmitalia S.r.l. Via Pinciana 25 00198 Roma Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051811014 – “20 mg capsule rigide” 10 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811026 – “20 mg capsule rigide” 30 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811038 – “20 mg capsule rigide” 100 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811040 – “30 mg capsule rigide” 10 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811053 – “30 mg capsule rigide” 30 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811065 – “30 mg capsule rigide” 100 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811077 – “40 mg capsule rigide” 10 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811089 – “40 mg capsule rigide” 30 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811091 – “40 mg capsule rigide” 100 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811103 – “50 mg capsule rigide” 10 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811115 – “50 mg capsule rigide” 30 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811127 – “50 mg capsule rigide” 100 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811139 – “60 mg capsule rigide” 10 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811141 – “60 mg capsule rigide” 30 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811154 – “60 mg capsule rigide” 100 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811166 – “70 mg capsule rigide” 10 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811178 – “70 mg capsule rigide” 30 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino 051811180 – “70 mg capsule rigide” 100 capsule in flacone hdpe con chiusura a prova di bambino
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
