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Nebivololo Ratio: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Nebivololo Ratio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nebivololo Ratio: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Nebivololo Ratio: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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NEBIVOLOLO RATIOPHARM

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 5 mg di nebivololo (come cloridrato).

Eccipiente: 143,48 mg di lattosio monoidrato/compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compresse rotonde, biconvesse, a margini smussati, non rivestite, con barra di frattura su un lato e lisce sull’altro lato di colore da bianco a bianco sporco.

La compressa può essere divisa in quattro parti uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione essenziale.

Trattamento dello scompenso cardiaco cronico stabile di grado lieve e moderato in aggiunta alle terapie standard nei pazienti anziani di età ≥ 70 anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Modo di somministrazione:

Assumere la compressa con una quantità sufficiente di liquido (un bicchiere d’acqua) durante o dopo i pasti.

Ipertensione

Adulti

La dose è una compressa al giomo, preferibilmente sempre alla stessa ora. Le compresse possono essere assunte durante i pasti.

L’effetto antiipertensivo è evidente dopo 1-2 settimane di trattamento. Occasionalmente, l’effetto ottimale si raggiunge solo dopo 4 settimane di trattamento.

Associazione con altri farmaci antiipertensivi

I betabloccanti possono essere usati da soli o in associazione con altri farmaci antiipertensivi. Ad oggi è stato osservato un effetto antiipertensivo aggiuntivo solo associando Nebivololo ratiopharm 5 mg compresse con idroclorotiazide 12,5-25 mg.

Pazienti con insufficienza renale

In pazienti con insufficienza renale, la dose iniziale consigliata è 2,5 mg al giomo. Se necessario la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati sull’impiego del Nebivololo ratiopharm 5 mg compresse in pazienti con insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica sono limitati. Pertanto, la somministrazione di Nebivololo ratiopharm 5 mg compresse in questi pazienti è controindicata.

Anziani

Nei soggetti di età superiore ai 65 anni, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giomo. Se necessario la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Tuttavia i dati riguardanti l’impiego di Nebivololo ratiopharm 5mg compresse in pazienti di età superiore a 75 anni sono limitati. Pertanto la somministrazione di Nebivololo ratiopharm 5 mg compresse deve essere effettuata con cautela ed i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Bambini ed Adolescenti

Nebivololo ratiopharm 5 mg compresse è controindicato nei bambini ed adolescenti con età inferiore ai 18 anni. Sono disponibili informazioni limitate/insufficienti relativamente alla sicurezza e all’efficacia.

Scompenso cardiaco cronico

Il trattamento dello scompenso cardiaco cronico stabile deve iniziare con un graduale aumento del dosaggio fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale per il singolo paziente.

I pazienti devono presentare uno scompenso cardiaco cronico stabile senza riacutizzazioni nelle sei settimane precedenti. È raccomandato che il medico curante abbia esperienza nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico.

Nei pazienti in trattamento con farmaci cardiovascolari, inclusi diuretici e/o digossina e/o ACE inibitori e/o antagonisti dell’angiotensina II, il dosaggio di questi farmaci deve essere stabilizzato durante le due settimane precedenti, prima di iniziare il trattamento con nebivololo.

L’iniziale aumento del dosaggio deve essere effettuato ad intervalli di 1-2 settimane in base alla tollerabilità del paziente, come di seguito indicato: 1,25 mg di nebivololo, da aumentare a 2,5 mg una volta al giomo, poi a 5 mg una volta al giomo e successivamente a 10 mg una volta al giomo.

La dose massima raccomandata è di 10 mg di nebivololo una volta al giomo.

L’inizio della terapia e ogni incremento di dose devono avvenire sotto la supervisione di un medico esperto per un periodo di almeno due ore per accertarsi che le condizioni cliniche (con particolare riguardo alla pressione arteriosa, frequenza cardiaca, disturbi di conduzione, segni di peggioramento dello scompenso cardiaco) rimangano stabili.

La dose massima raccomandata può non essere raggiunta da tutti i pazienti a causa della comparsa di effetti avversi. Se necessario, il dosaggio raggiunto può essere anche diminuito gradualmente e reintrodotto in modo appropriato.

Durante la fase di titolazione, in caso di peggioramento dello scompenso cardiaco o di intolleranza, si raccomanda per prima cosa di ridurre la dose di nebivololo o di sospenderlo immediatamente se necessario (in caso di grave ipotensione, peggioramento dello scompenso cardiaco con edema polmonare acuto, shock cardiogeno, bradicardia sintomatica o blocco atrioventricolare).

Il trattamento dello scompenso cardiaco cronico stabile con nebivololo è generalmente un trattamento a lungo termine.

Il trattamento con nebivololo non deve essere interrotto bruscamente in quanto ciò può portare ad un temporaneo peggioramento dello scompenso cardiaco. Qualora sia necessaria un’interruzione, il dosaggio deve essere gradualmente ridotto, dimezzando la dose settimanalmente.

Le compresse possono essere assunte durante i pasti.

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nell’insufficienza renale da lieve a moderata, considerato che la titolazione fino alla massima dose tollerata viene aggiustata individualmente. Non c’è esperienza su pazienti con grave insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2,83 mg/dl). Pertanto, la somministrazione di nebivololo in questi pazienti non è raccomandata.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati relativi all’impiego di nebivololo in pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Pertanto, la somministrazione di nebivololo in questi pazienti è controindicata.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico, dato che la titolazione fino alla massima dose tollerata viene aggiustata individualmente.

Bambini ed Adolescenti

Non sono stati condotti studi sui bambini ed adolescenti. Pertanto, non è raccomandato l’impiego nei bambini e negli adolescenti.

04.3 Controindicazioni

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• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica.

• Scompenso cardiaco acuto, shock cardiogenico o episodi di riacutizzazione dello scompenso cardiaco che richiedono terapia inotropa per via endovenosa.

• Malattia del nodo del seno, compreso il blocco seno-atriale

• Blocco cardiaco di secondo e terzo grado (senza pacemaker).

• Anamnesi di broncospasmo e asma bronchiale.

Feocromocitoma non trattato.

• Acidosi metabolica.

• Bradicardia (frequenza cardiaca < 60 bpm prima dell’inizio del trattamento).

• Ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg).

• Gravi disturbi circolatori periferici.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Vedere anche paragrafo 4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti avvertenze e precauzioni d’impiego riflettono quelle generalmente riferibili ai farmaci antagonisti beta adrenergici.

Anestesia

Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di aritmie durante l’induzione e l’intubazione. Qualora, in previsione di un intervento chirurgico si decida di interrompere il blocco dei recettori beta, la terapia con antagonisti beta adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima.

Va usata particolare attenzione nell’uso di certi farmaci anestetici che causano depressione del miocardio. Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali con somministrazione endovenosa di atropina.

Sistema cardiovascolare

In generale gli antagonisti beta adrenergici non devono essere usati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) non trattata a meno che le loro condizioni non siano state stabilizzate.

In pazienti con cardiopatia ischemica il trattamento con gli antagonisti beta adrenergici deve essere interrotto gradualmente, cioè in 1-2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un’esacerbazione dell’angina pectoris.

Gli antagonisti beta adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca scende al di sotto dei 50-55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi riconducibili alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto.

Gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con precauzione in:

– pazienti con patologie circolatorie periferiche (sindrome o malattia di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché può verificarsi un peggioramento di questi disturbi;

– pazienti con blocco cardiaco di primo grado a causa dell’effetto negativo dei beta bloccanti sul tempo di conduzione;

– pazienti con angina di Prinzmetal a causa della vasocostrizione coronarica dovuta alla non contrastata stimolazione alfa adrenergica: gli antagonisti beta adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina.

La somministrazione di nebivololo associata a calcioantagonisti del tipo verapamil e diltiazem, a farmaci antiaritmici di Classe I e ad antiipertensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata, per i dettagli vedere paragrafo 4.5.

Metabolismo/Sistema endocrino

Nebivololo nei pazienti diabetici, non interferisce con la glicemia. Tuttavia va usato con attenzione nei pazienti diabetici in quanto il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni).

I farmaci antagonisti beta adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia nell’ipertiroidismo. La brusca sospensione del trattamento può intensificare questi sintomi.

Apparato respiratorio

Nei pazienti affetti da disturbi polmonari cronici ostruttivi gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con cautela in quanto la costrizione delle vie respiratorie può essere aggravata.

Altri

In pazienti con anamnesi di psoriasi gli antagonisti beta adrenergici devono essere somministrati solo dopo attenta valutazione.

Gli antagonisti beta adrenergici possono aumentare la sensibilità verso gli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

L’inizio del trattamento dello scompenso cardiaco cronico con il nebivololo richiede un regolare monitoraggio. Per la posologia ed il modo di somministrazione, vedere paragrafo 4.2. Il trattamento non deve essere interrotto bruscamente a meno che ciò non sia esplicitamente indicato. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 4.2.

Il Nebivololo può determinare positività ai test antidoping. L’uso delle compresse rivestite di nebivololo come farmaco dopante può essere dannoso per la salute.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al gattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galactosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacodinamiche

Le seguenti interazioni riflettono quelle che generalmente vengono descritte per gli antagonisti beta adrenergici.

Associazioni non raccomandate

Antiaritmici di Classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): può essere potenziato l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare e può essere incrementato l’effetto inotropo negativo.

Calcioantagonisti tipo verapamil/diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta bloccanti può portare a profonda ipotensione e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

Antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di antiipertensivi ad azione centrale può aggravare lo scompenso cardiaco mediante diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della portata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4).

L’improvvisa sospensione, in particolare se prima dell’interruzione del beta bloccante, può aumentare il rischio di ipertensione arteriosa da rebound.

Combinazioni da utilizzare con cautela

Antiaritmici di Classe III (amiodarone): può potenziare l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare.

Anestetici-volatili alogenati: l’uso concomitante di antagonisti beta adrenergici ed anestetici può attenuare la tachicardia riflessa ed aumentare il rischio d’ipotensione (vedere paragrafo 4.4). In linea generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta bloccanti. L’anestesista deve essere informato sull’assunzione di nebivololo da parte del paziente.

Insulina e farmaci antidiabetici orali: nonostante il nebivololo non abbia influenza sulla glicemia, l’uso concomitante può mascherare certi sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia).

Associazioni da tenere in considerazione

Glicosidi della digitale: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno fornito alcuna evidenza clinica di interazione. Il nebivololo non ha effetto sulla cinetica della digossina.

Calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e, nei pazienti con scompenso cardiaco, non può essere escluso un aumento del rischio di ulteriore deterioramento della funzione di pompa ventricolare.

Antipsicotici, antidepressivi e sedativi (es. fenotiazine, triciclici e barbiturici), nitrati organici e altri farmaci antiipertensivi: l’uso concomitante può potenziare l’effetto ipotensivo dei beta bloccanti (effetto additivo).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna interferenza sull’effetto ipotensivo del nebivololo.

Farmaci simpaticomimetici: l’uso concomitante può contrastare l’effetto degli antagonisti beta adrenergici. I farmaci beta adrenergici possono portare ad una non contrastata attività alfa adrenergica dei farmaci simpaticomimetici con effetti sia alfa che beta adrenergici (rischio di ipertensione, grave bradicardia e arresto cardiaco).

Interazioni farmacocinetiche

Poiché nel metabolismo del nebivololo è implicato l’isoenzima CYP2D6, la somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo, associato all’aumento del rischio di eccessiva bradicardia ed eventi avversi.

La concomitante somministrazione di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo senza modificare l’effetto clinico. La concomitante somministrazione di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo.

Se nebivololo viene assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti fra un pasto e l’altro, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente.

L’associazione di nebivololo con nicardipina ha aumentato debolmente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci senza modificare l’effetto clinico. L’assunzione concomitante di alcool, furosemide o idroclorotiazide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di nebivololo.

Il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarin.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Il nebivololo ha effetti farmacologici che possono risultare dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato.

In generale i beta bloccanti riducono la perfusione placentare e ciò è stato associato a ritardo nella crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto e nel neonato si possono manifestare effetti avversi (per esempio ipoglicemia e bradicardia). Se si ritiene necessario il trattamento con i beta bloccanti, è preferibile utilizzare bloccanti betal selettivi.

Il nebivololo non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Se si ritiene necessario il trattamento con nebivololo, si devono monitorare il flusso sanguigno uteroplacentale e la crescita fetale. Nel caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. I neonati devono essere attentamente monitorati. I sintomi di ipoglicemia e di bradicardia sono generalmente attesi nei primi 3 giorni.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo è escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco venga escreto nel latte materno umano.

La maggior parte dei beta bloccanti, in particolare i composti lipofili come il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno anche se in maniera variabile. Pertanto l’allattamento al seno non è raccomandato durante la somministrazione di nebivololo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Nebivololo ratiopharm 5 mg compresse sulla capacità di guidare ed usare macchinari. In base alle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che nebivololo influenzi tali capacità. In caso di guida di veicoli o uso di macchinari, durante il trattamento, possono presentarsi vertigini o affaticamento.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati sono elencati separatamente per l’ipertensione e per lo scompenso cardiaco cronico a causa delle differenze tra le patologie.

Ipertensione

Nella tabella sottostante, raggruppate per classificazione sistemica organica ed elencate in ordine di frequenza, sono riportate le reazioni avverse che sono, nella maggior parte dei casi, di intensità lieve o moderata:

CLASSIFICAZIONE SISTEMICA ORGANICA Comune(da ≥1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1000 a <1/100) Molto raro (<1/10.000) Non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario Edema angioneurotico, ipersensibilità
Disturbi psichiatrici Incubi, depressione
Patologie del sistema nervoso Cefalea, vertigini, parestesi Sincope
Patologie dell’occhio Compromissione della capacità visiva
Patologie cardiache Bradicardia, scompenso cardiaco, rallentata conduzione AV/blocco AV
Patologie vascolari Ipotensione (aumento della claudicatio intermittents)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo
Patologie gastrointestinali Stipsi, nausea, diarrea Dispepsia, flatulenza, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, rash eritematoso Aggravamento della psoriasi
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza, edema

Inoltre, con alcuni antagonisti beta adrenergici, sono state riportate le seguenti reazioni avverse: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, secchezza agli occhi e tossicità oculo-mucocutanea practololo simile.

Scompenso cardiaco cronico

I dati sulle reazioni avverse in pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico derivano da uno studio clinico controllato contro placebo condotto su 1067 pazienti trattati con nebivololo e 1061 pazienti trattati con placebo. In questo studio un totale di 449 pazienti trattati con nebivololo (42,1%) rispetto a 334 pazienti del gruppo placebo (31,5%), ha riportato reazioni avverse almeno possibilmente correlate al farmaco. Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti trattati con nebivololo sono state bradicardia e vertigini, manifestatesi entrambe in circa l’11% dei pazienti. La frequenza corrispondente nei pazienti trattati con placebo è stata rispettivamente di circa il 2% e 7%.

Le reazioni avverse (almeno possibilmente correlate al farmaco) considerate specificamente rilevanti nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico sono state riportate con le seguenti incidenze:

– aggravamento dell’insufficienza cardiaca nel 5,8% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo.

– ipotensione posturale è stata riportata nel 2,1% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto all’1,0% dei pazienti trattati con placebo.

– intolleranza al farmaco si è manifestata nell’1,6% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo.

– blocco atrio-ventricolare di primo grado si è manifestato nell’1,4% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo.

– edema agli arti inferiori è stato riportato dall’1,0% dei pazienti trattati con nebivololo rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con placebo.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con nebivololo.

Sintomi

I sintomi causati dal sovradosaggio di betabloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o di ipersensibilità il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza e deve essere trattato in un reparto di terapia intensiva. Occorre controllare i livelli ematici del glucosio. L’assorbimento di ogni residuo di farmaco ancora presente nel tratto gastrointestinale può essere impedito con lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo e di un lassativo. Può essere necessario praticare la respirazione artificiale. Bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate con somministrazione di atropina o metilatropina. L’ipotensione e lo shock devono essere trattati con plasma/succedanei del plasma e se necessario con catecolamine. L’effetto beta bloccante può essere contrastato da una lenta somministrazione endovenosa di cloridrato di isoprenalina, iniziando con una dose di circa 5 mcg /minuto o di dobutamina con dose iniziale di 2,5 mcg /minuto fino a quando si ottiene l’effetto richiesto. Nei casi refrattari l’isoprenalina può essere associata alla dopamina. Se ciò non produce l’effetto desiderato, deve essere presa in considerazione la somministrazione endovenosa di 50-100 mcg/kg e.v. di glucagone. Se necessario, l’iniezione va ripetuta entro un’ora per essere seguita – eventualmente – da un’infusione e.v. di glucagone 70 mcg/kg/h. Nei casi estremi di bradicardia resistente al trattamento si può procedere all’applicazione di un pacemaker.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti betabloccanti, selettivi,

Codice ATC: C07 AB 12.

Il Nebivololo è un racemo di due enantiomeri, SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e RSSS-nebivololo (o l-nebivololo). È un farmaco a duplice attività farmacologica:

• è un antagonista competitivo e selettivo dei beta-recettori; questo effetto viene attribuito all’enantiomero SRRR (d-enantiomero).

• è dotato di lievi proprietà vasodilatatorie probabilmente dovute ad un’interazione con la via L-arginina/ossido nitrico

Il nebivololo somministrato a dose singola e ripetuta riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, a riposo e durante esercizio, sia in soggetti normotesi che in pazienti ipertesi. L’attività antiipertensiva si mantiene durante il trattamento cronico.

A dosaggi terapeutici il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico.

Durante il trattamento acuto o cronico con nebivololo nei pazienti ipertesi, la resistenza vascolare sistemica diminuisce. La riduzione della gittata cardiaca a riposo o sotto sforzo può essere contenuta, nonostante la riduzione della frequenza, per un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche rispetto agli altri beta-1 antagonisti non è stata completamente stabilita.

Nei pazienti ipertesi nebivololo aumenta la risposta vascolare nitrossido-mediata all’acetilcolina (Ach), risposta che risulta ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale.

Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che Nebivololo non ha attività simpaticomimetica intrinseca.

In uno studio controllato contro placebo di mortalità-morbilità, condotto su 2128 pazienti ≥ 70 anni (mediana dell’età 75,2 anni) affetti da scompenso cardiaco cronico stabile con o senza compromissione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF media: 36 ± 12,3%, con la seguente distribuzione: nel 56% dei pazienti LVEF inferiore al 35%, nel 25% dei pazienti LVEF tra 35% e 45% e nel 19% dei pazienti LVEF superiore al 45%), seguiti per un periodo medio di 20 mesi, nebivololo, in aggiunta alla terapia standard, ha dimostrato di prolungare significativamente l’intervallo di tempo fino al verificarsi di morte o ospedalizzazione per cause cardiovascolari (endpoint primario di efficacia) con una riduzione del rischio relativo del 14% (riduzione assoluta: 4,2%). Tale riduzione del rischio si è evidenziata dopo 6 mesi di trattamento e si è mantenuta tale per tutta la durata dello stesso (mediana della durata: 18 mesi). L’effetto di nebivololo è stato indipendente da età, sesso o frazione di eiezione ventricolare sinistra dei soggetti in studio.

Il beneficio sulla mortalità per tutte le cause non ha raggiunto significatività statistica rispetto al placebo (riduzione assoluta: 2,3%).

Nei pazienti trattati con nebivololo è stata osservata una diminuzione dei casi di morte improvvisa (4,1 % vs 6,6%, riduzione relativa del 38%).

Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che a dosaggi farmacologici il nebivololo non possiede attività stabilizzante sulla membrana.

In volontari sani, il nebivololo non ha effetti significativi sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento del nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo; il nebivololo può essere assunto vicino o lontano dai pasti.

Il nebivololo viene ampiamente metabolizzato, in parte in idrossi-metaboliti attivi. Il nebivololo è metabolizzato via idrossilazione aromatica e aliciclica, N-dealchilazione e glucuronidazione con ulteriore formazione di glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo per idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6 dipendente. La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti. Allo steady-state e allo stesso dosaggio, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo immodificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi. Quando vengono considerate la somma delle concentrazioni del farmaco immodificato e dei metaboliti attivi, la differenza delle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3-1,4 volte. A causa della variabilità nella velocità del metabolismo, il dosaggio di Lobivon deve sempre essere adattato individualmente alle esigenze del singolo paziente: i metabolizzatori lenti, perciò, possono richiedere dosaggi più bassi.

Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo hanno una media di 10 ore. Nei metabolizzatori lenti sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi i livelli plasmatici dell’enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell’enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti questa differenza è maggiore. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hanno una media di 24 ore e sono circa due volte più lunghe nei metabolizzatori lenti.

Nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) lo steady-state viene raggiunto entro 24 ore per il nebivololo ed entro alcuni giorni per gli idrossi-metaboliti.

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose nell’intervallo fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non viene influenzata dall’età.

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all’albumina.

Il legame proteico plasmatico è del 98,1% per SRRR-nebivololo e del 97,9% per RSSS-nebivololo.

Dopo una settimana di somministrazione, il 38% della dose viene escreta nelle urine ed il 48% nelle feci. L’escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi specifici per l’uomo in base a studi convenzionali di genotossicità e potenziale cancerogeno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato

Amido di mais

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (PVC/Al)

Confezione da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 e 500 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, 89079 Ulm Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC 039429016/M – 5 Mg Compresse 7 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429028/M – 5 Mg Compresse 10 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429030/M – 5 Mg Compresse 14 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429042/M – 5 Mg Compresse 20 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429055/M – 5 Mg Compresse 28 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429067/M – 5 Mg Compresse 30 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429079/M – 5 Mg Compresse 50 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429081/M – 5 Mg Compresse 56 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429093/M – 5 Mg Compresse 60 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429105/M – 5 Mg Compresse 84 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429117/M – 5 Mg Compresse 90 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429129/M – 5 Mg Compresse 98 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429131/M – 5 Mg Compresse 100 Compresse in Blister Pvc/Al

AIC 039429143/M – 5 Mg Compresse 500 Compresse in Blister Pvc/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Determinazione n 1760/2010 del 23 giugno 2010 - GU 154 05/07/2010 SO 146

10.0 Data di revisione del testo

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Dicembre 2009

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983