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Nuvelle: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Nuvelle

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nuvelle: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Nuvelle: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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NUVELLE

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Principi attivi:

Ogni compressa bianca contiene: estradiolo valerato 2,0 mg.

Ogni compressa rosa contiene: estradiolo valerato 2,0 mg, levonorgestrel 0,075 mg.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite per uso orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Terapia sostitutiva ormonale per il trattamento della sindrome climaterica.

Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per prevenzione dell’osteoporosi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa deve essere impiegata la dose minima efficace; la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio.

Le pazienti che hanno ancora le mestruazioni devono iniziare il trattamento il 5° giomo di mestruazione. Le pazienti con cicli irregolari o in postmenopausa possono iniziare in qualsiasi momento, a condizione che sia esclusa la gravidanza (vedere Speciali avvertenze e precauzioni d’uso).

La posologia è di una compressa bianca al giomo per i primi 16 giorni, e poi una compressa rosa al giomo per 12 giorni. Ogni confezione costituisce appunto un ciclo di trattamento di 28 giorni. Il trattamento è continuo, ossia si passa alla confezione successiva immediatamente, senza pause. L’emorragia si verifica di norma nel periodo compreso tra gli ultimi giorni di una confezione e la prima settimana della successiva.

Se si è dimenticato di assumere la compressa all’ora consueta, questa va assunta al più presto, possibilmente entro le successive 12-24 ore, ciò allo scopo di evitare la comparsa di sanguinamenti intermestruali.

La mancata assunzione di una o più dosi può aumentare la probabilità che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.

04.3 Controindicazioni

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carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato

tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati

sanguinamento genitale non diagnosticato;

iperplasia endometriale non trattata;

tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);

epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma

ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti;

porfiria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari. La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica.

I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.

Esame medico e controlli successivi.

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno.

Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente.

Condizioni che richiedono un particolare controllo.

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Nuvelle:

leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi;

anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);

fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);

ipertensione;

epatopatie (es. adenoma epatico);

diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;

colelitiasi;

emicrania o cefalea grave;

lupus eritematoso sistemico;

anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);

epilessia;

asma bronchiale;

otosclerosi.

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento.

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:

ittero o deterioramento della funzione epatica;

aumento significativo della pressione arteriosa;

insorgenza di cefalea di tipo emicranico;

gravidanza.

Iperplasia endometriale.

Il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Per ridurre, non eliminare, questo rischio è pertanto essenziale aggiungere al trattamento estrogenico un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

Tumore al seno.

Studi epidemiologici, studi clinici randomizzati controllati ed altri studi evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS, con estrogeni o combinazioni estroprogestiniche, per molti anni (vedere 4.8). Il rischio aumenta con la durata dell’assunzione di TOS e sembra ritornare alla situazione di base nel corso di circa 5 anni dopo l’interruzione del trattamento. Le donne che hanno ricevuto TOS a base di combinazioni estroprogestiniche mostrano un rischio simile o possibilmente maggiore rispetto alle donne che hanno utilizzato estrogeni da soli.

Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS. L’aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore del seno, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio.

Tromboembolismo venoso.

La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI >30) ed il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica.

Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS non ci sono ancora studi randomizzati controllati riguardanti l’eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.

Ictus.

Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionai sia di 0-3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50-59 anni, e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.

Carcinoma ovarico.

In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) di TOS con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.

Altre condizioni.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate.

Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici. Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Nuvelle non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Nuvelle, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Dati clinici su un numero limitato di gravidanze esposte non indicano effetti avversi di Nuvelle sul feto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indica che l’esposizione accidentale del feto a estrogeni e progestinici non determina effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

Nuvelle non è indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nessuno noto.

04.8 Effetti indesiderati

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I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle utilizzatrici di differenti preparazioni di TOS.

Disordini del sistema nervoso

Mal di testa, emicrania, vertigini, sintomi di ansietà/depressione, fatica.

Apparato gastrointestinale

Dispepsia, gonfiore, nausea, vomito, dolore addominale.

Cute ed annessi

Rash, diverse patologie della pelle (prurito, eczema, orticaria, acne, irsutismo, perdita dei capelli).

Disordini del sistema riproduttivo e della mammella

Variazioni nel sanguinamento vaginale e anormali sanguinamenti o flussi, sanguinamento da rottura, spotting (sanguinamenti irregolari che di solito diminuiscono durante il trattamento continuo), dismenorrea, variazioni nella secrezione vaginale, sindrome simil-premestruale, dolore al seno, tensione o ingrossamento del seno, carcinoma mammario*.

* Il rischio di carcinoma mammario aumenta con il numero di anni d’uso di TOS. Per quanto riguarda i dati di studi epidemiologici – 51 studi epidemiologici realizzati negli anni tra il 1970 e gli inizi degli anni ’90, riportati in una rianalisi, e studi più recenti – l’incidenza cumulativa stimata di carcinoma mammario per le donne che non usano la TOS è 45 casi ogni 1.000 donne tra 50 e 70 anni. Si stima che, tra coloro che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi addizionali nel periodo corrispondente, sarebbe tra 1 e 3 (migliore stima = 2) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 5 anni, fra 3 e 9 (migliore stima = 6) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 10 anni, e tra 5 e 20 (migliore stima = 12) casi per 1.000 donne che usano la TOS per 15 anni (vedi sezione 4.4). Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario è largamente simile per coloro che iniziano TOS indipendentemente dall’età al momento dell’inizio del trattamento (solo tra 45 e 65 anni).

Altri

Palpitazioni, edema, crampi muscolari, variazioni nel peso corporeo, aumento dell’appetito, variazioni nella libido, disturbi visivi, intolleranza alle lenti a contatto, reazioni di ipersensibilità.

Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estroprogestinici:

neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale;

tromboembolismo venoso – es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare – è più frequente tra donne che assumono una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni vedere sezione 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso;

infarto miocardico ed ictus;

colecistopatie;

disturbi di cute e sottocute: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

04.9 Sovradosaggio

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Non si hanno segnalazioni di effetti negativi da sovradosaggio, che quindi in genere non richiede trattamento. Non esistono antidoti specifici e il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Estradiolo valerato

Il principio attivo è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.

Levonorgestrel

Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i loro effetti se non contrastati con un progestinico aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro. Pertanto l’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate.

Sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.

Prevenzione dell’osteoporosi

La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumento di ricambio osseo ed un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell’osteoporosi dovrebbe iniziare al più presto dopo l’insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche.

L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo somministrazione orale nell’uomo, l’estradiolo valerato è scisso nell’estradiolo biologicamente attivo e nel valerato che viene rapidamente degradato. L’estradiolo è metabolizzato nel fegato con formazione di esteri di solfati e dell’acido glucuronico (estrogeni coniugati) che sono escreti nelle urine. Il levonorgestrel è anch’esso assorbito nel tratto gastrointestinale, metabolizzato dal fegato ed escreto nelle urine e nelle feci come glucuronidi e solfato-coniugati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Carcinogenicità

I risultati da studi di tossicità con somministrazioni ripetute inclusi studi tumorigenici con i due principi attivi non sono suggestivi di particolari rischi correlati all’uso nell’uomo. Tuttavia, è da tenere in mente che gli ormoni sessuali possono promuovere la crescita di certi tessuti e tumori ormone-dipendenti.

Embriotossicità/teratogenicità

Studi tossicologici sulla riproduzione con levonorgestrel (LNG) non hanno dato indicazioni di un potenziale teratogeno né di un rischio di virilizzazione dei feti femminili correlati al parziale effetto androgenico di LNG alla dose terapeutica. Tuttavia, l’impiego di Nuvelle in gravidanza non è indicato.

Poiché non sono prodotti concentrazioni plasmatiche di estradiolo non fisiologiche dalla somministrazione di estradiolo valerato, non ci sono evidenze di un rischio per i feti dovuti a questo componente della preparazione.

Mutagenicità

Studi in vitro e in vivo con il LNG non hanno dato indicazioni di un potenziale mutageno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Compresse bianche

nucleo: lattosio, amido di mais, polivinilpirrolidone 25.000, talco, magnesio stearato

rivestimento: saccarosio, polivinilpirrolidone 700.000, polietilenglicole 6000, calcio carbonato, talco, cera E.

Compresse rosa

nucleo: lattosio, amido di mais, polivinilpirrolidone 25.000, talco, magnesio stearato

rivestimento: saccarosio, polivinilpirrolidone 700.000, polietilenglicole 6000, calcio carbonato, talco, glicerolo 85%, titanio diossido, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso, cera E.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare al di sopra di 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio e PVC contenente 28 compresse (16 bianche e 12 rosa)

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Non pertinente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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SCHERING S.p.A., Via L. Mancinelli 11, 20131 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 032780013/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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20.06.1996/20.06.2001

10.0 Data di revisione del testo

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2003

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983